هفده کارآزمایی شامل ۲۲۶۰ نوزاد پره‌ترم وارد مرور شدند. خطر سوگیری (bias) بین کارآزمایی‌های وارد شده متغیر بود، به طوری که ۱۰ مطالعه دارای خطر پائین سوگیری در قسمت عمده‌ای از حوزه‌ها بودند. میانه سن بارداری (gestational age; GA) در کارآزمایی‌های وارد شده ۳۰ هفته و میانه وزن هنگام تولد (birth weight; BW) معادل ۱۳۰۰ گرم بود. میانه غلظت دوکوزاهگزانوئیک اسید (docosahexaenoic acid; DHA) معادل ۰,۳۳% (دامنه تغییر: %۰.۱۵ تا ۱%) و غلظت آراشیدونیک اسید (arachidonic acid; AA)؛ ۰.۳۷% (دامنه تغییر: %۰.۰۲ تا ۰.۸۴%) بود.
حدت بینایی
حدت بینایی در طول اولین سال در هشت مطالعه با استفاده از کارت‌های حدت بینایی تلر یا لی (Teller or Lea acuity cards)، در شش مطالعه با استفاده از پتانسیل برانگیخته بینایی (visual evoked potential; VEP) و در دو مطالعه با استفاده از الکترورتینوگرام (electroretinogram; ERG) اندازه‌گیری شد. بیشتر مطالعات هیچ تفاوت معناداری به لحاظ حدت بینایی میان گروه نوزادان تحت مکمل و گروه نوزادان کنترل به دست نیاوردند. شیوه ارائه داده‌ها و روش‌های متنوع ارزیابی، مانع انجام متاآنالیز شد. استفاده از تجزیه‌و‌تحلیل این پیامد به روش درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) نشان داد که کیفیت کلی شواهد پائین بود.

تکامل سیستم عصبی سه مطالعه از میان هفت مطالعه، مزیت اندکی از LCPUFA را بر تکامل سیستم عصبی در سنین مختلف پس از زایمان گزارش کرده بودند. متاآنالیز چهار مطالعه که مقیاس‌های تکامل نوزاد بیلی (Bayley Scales of Infant Development) را در ۱۲ ماهگی ارزیابی کرده بودند (N = ۳۶۴)، هیچ تاثیر معناداری از مصرف مکمل نشان نداد (نمایه تکامل روانی (Mental Development Index; MDI): MD: ۰,۹۶؛ ۹۵% CI؛ ۱.۴۲‐ تا ۳.۳۴؛ P = ۰.۴۳؛ I² = ۷۱%؛ نمایه تکامل روان‐حرکتی (Psychomotor Development Index; PDI): MD: ۰.۲۳؛ ۹۵% CI؛ ۲.۷۷‐ تا ۳.۲۲؛ P = ۰.۸۸؛ I² = ۸۱%). به علاوه سه مطالعه انجام شده در ۱۸ ماهگی (۴۹۴ = N) نیز هیچ تاثیر معناداری از LCPUFA بر تکامل سیستم عصبی نشان نداد (MDI؛ MD: ۲.۴۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۳‐ تا ۵.۱۲؛ P = ۰.۰۸؛ I² = ۰%؛ PDI؛ MD: ۰.۷۴؛ ۹۵% CI؛ ۱.۹۰‐ تا ۳.۳۷؛ P = ۰.۵۸؛ I² = ۵۴%). استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای این پیامدها نشان داد که کیفیت کلی شواهد پائین بود.

رشد جسمانی
چهار مورد از ۱۵ مطالعه، مزایای LCPUFA را بر رشد نوزادان دریافت کننده مکمل در سنین مختلف بعد از قاعدگی (postmenstrual ages; PMAs) گزارش کرده بودند، در حالی که دو کارآزمایی پیشنهاد داده بودند که نوزادان دریافت کننده مکمل LCPUFA کمتر به خوبی رشد کرده بودند. یک کارآزمایی کاهش خفیف در نمرات Z قد و وزن نوزادان را در ۱۸ ماهگی گزارش کرده بود. متاآنالیز پنج مطالعه (۲۹۷ = N) افزایش قد و وزن نوزادان را از دو ماهگی به بعد (بارداری طول کشیده) در نوزادان دریافت کننده مکمل نشان داد (وزن: MD: ۰,۲۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۸ تا ۰.۳۳؛ P = ۰.۰۰۱۰؛ I² = ۶۹%؛ قد: MD: ۰.۴۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۰ تا ۰.۹۴؛ P = ۰.۰۵؛ I² = ۰%). متاآنالیز چهار مطالعه در سن اصلاح شده ۱۲ ماهگی (۲۷۱ = N) هیچ تاثیر معناداری از مکمل بر پیامدهای مربوط به رشد نشان نداد (وزن: MD: ‐۰.۱۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۱‐ تا ۰.۱۲؛ P = ۰.۳۴؛ I² = ۶۵%؛ قد: MD: ۰.۲۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۳‐ تا ۰.۸۴؛ P = ۰.۴۰؛ I² = ۷۱%؛ دور سر: MD: ‐۰.۱۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۳‐ تا ۰.۲۳؛ P = ۰.۴۵؛ I² = ۰%). در متاآنالیز دو مطالعه انجام شده در ۱۸ ماهگی، هیچ تاثیر معناداری از LCPUFA بر وزن، قد یا دور سر مشاهده نشد (n = ۳۹۶ نوزاد) (وزن: MD: ‐۰.۱۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۹‐ تا ۰.۱۰؛ P = ۰.۲۶؛I² = ۶۶%؛ قد: MD: ‐۰.۲۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۱‐ تا ۰.۳۵؛ P = ۰.۳۸؛ I² = ۹۰%؛ دور سر: MD: ‐۰.۱۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۳‐ تا ۰.۱۸؛ P = ۰.۳۲؛ I² = ۰%). استفاده از تجزیه‌و‌تحلیل این پیامد به روش درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) نشان داد که کیفیت کلی شواهد پائین بود.

ارزیابی اثر‌بخشی و بی‌خطری ETRA در درمان PPHN در نوزادان کامل، بارداری طول کشیده و نوزادان پره‌ترم دیرهنگام.

ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری ETRAهای انتخابی (که فقط گیرنده‌های ET_A را مسدود می‌کنند) و ETRAهای غیر‐انتخابی (که هر دو گیرنده ET_A و ET_B را مسدود می‌کند).

دو کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده درباره ETRA، معیارهای ورود به مطالعه را داشتند. هر دو مطالعه، از بوسنتان (Bosentan) خوراکی استفاده کردند. مطالعه اول، در محیطی انجام شد که در آن درمان با نیتریک اکسید (inhaled nitric oxide; iNO) استنشاقی مقدور نبود. چهل‌وهفت نوزاد (بارداری بیشتر یا برابر ۳۴ هفته) برای دریافت بوسنتان یا دارونما (placebo) تصادفی‌سازی شدند. مطالعه دوم یک مطالعه چند‐مرکزی بود که در آن درمان با iNO، مراقبت استاندارد برای PPHN تعریف شده بود. بیست‌ویک نوزاد برای دریافت درمان با «iNO به همراه بوسنتان» یا «iNO به همراه دارونما»، تصادفی‌سازی شدند. در مطالعه اول، تفاوت قابل توجهی در بروز مرگ‌ومیر پیش از ترخیص از بیمارستان بین گروه بوسنتان و دارونما وجود نداشت (۱/۲۳ در برابر ۳/۱۴؛ RR: ۰,۲۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۲ تا ۱.۷۷؛ RD: ‐۰.۱۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۰‐ تا ۰.۰۶). نسبت بالاتری از نوزادان در گروه بوسنتان، در شاخص اکسیژن (oxygenation index; OI) در پایان درمان، بهبود نشان دادند (۲۱/۲۴ در برابر ۳/۱۵؛ RR: ۴.۳۸؛ ۹۵% CI؛ ۱.۵۷ تا ۱۲.۱۷؛ RD: ۰.۶۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۳ تا ۰.۹۲؛ تعداد افراد مورد نیاز برای درمان (NNTB): ۱.۵). طول مدت ونتیلاسیون مکانیکی در گروه بوسنتان پائین بود (۰.۹ ± ۴.۳ در برابر ۰.۶ ± ۱۱.۵ روز؛ MD: ‐۷.۲۰؛ ۹۵% CI؛ ۷.۶۴‐ تا ۶.۷۶‐). تفاوت معنی‌داری در پیامدهای عصبی جانبی در شش ماه وجود نداشت (۰/۲۳ در برابر ۴/۱۴؛ RR: ۰.۰۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۰ تا ۱.۲۰؛ RD: ‐۰.۲۹ ؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۲‐ تا ۰.۰۵‐). این مطالعه دارای خطر بالای سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) بود زیرا ۸ نوزاد از ۲۳ نوزاد در گروه دارونما، از تجزیه‌وتحلیل‌های مختلف مطالعه حذف شدند. از آنجا که پروتکل برای مطالعه نمی‌توانست ارزیابی شود، مطالعه دارای خطر نامشخص سوگیری گزارش‌دهی بود. در مطالعه دوم، تفاوت معنی‌داری در بروز شکست درمان نیازمند اکسیژناسیون غشایی برون‌پیکری (extracorporeal membrane oxygenation; ECMO) بین گروه «iNO به همراه بوسنتان» در برابر گروه «iNO به همراه دارونما» وجود نداشت (۱/۱۳ در برابر ۰/۸، RR: ۱.۹۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۹ تا ۴۲.۳۵؛ RD: ۰.۰۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۴‐ تا ۰.۳۰). تفاوت معنی‌داری در میانه (median) زمان جداسازی از iNO وجود نداشت («iNO به همراه بوسنتان»: ۳.۷ روز (۹۵% CI؛ ۱.۱۷ تا ۶.۹۵)؛ «iNO به همراه دارونما»: ۲.۹ روز (۹۵% CI؛ ۱.۲۶ تا ۴.۲۳)؛ ۰.۳۴ = P). تفاوت معنی‌داری در OI در ۰، ۳، ۵، ۱۲، ۲۴، ۴۸ و ۷۲ ساعت پس از درمان بین گروه‌ها وجود نداشت. تفاوت معنی‌داری در زمان تکمیل جداسازی از دستگاه ونتیلاسیون مکانیکی وجود نداشت (میانه (median) معادل ۱۰.۸ روز (CI؛ ۳.۲۱ تا ۱۲.۲۱) در برابر ۸.۶ روز (CI؛ ۳.۷۱ تا ۹.۶۶)؛ ۰.۲۴ = P). این مطالعه، توزیع نابرابری در گروه بوسنتان (۱۳ = N) و گروه دارونما (۸ = N) نداشت. روش‌های مورد استفاده برای تولید اعداد متوالی تصادفی و پنهان‌سازی تخصیص، به دلیل خطر نامشخص سوگیری انتخاب، نامشخص بود. هر دو مطالعه گزارش کرد که بوسنتان به خوبی تحمل شد و هیچ گونه عوارض جانبی عمده ثبت نشد. داده‌های به دست آمده از دو مطالعه، به دلیل طبیعت ناهمگون وضعیت‌های بالینی و روش‌های مورد استفاده برای درمان PPHN تجمیع نشده بود. به طور کلی، کیفیت شواهد با توجه به حجم کوچک نمونه مطالعات وارد شده، عدم تعادل عددی بین گروه‌ها با توجه به تصادفی‌سازی و ریزش نمونه (attrition) و خطر نامشخص سوگیری در برخی از حوزه‌های مهم، پائین در نظر گرفته شد.

۳۱ RCT را شناسایی کرده و ۱۵ مورد از آنها را در این مرور گنجاندیم (N = ۱۸۸۹).

نه مطالعه حدت بینایی را ارزیابی کرده بودند که شش مطالعه از پتانسیل برانگیخته بینایی (visual evoked potentials; VEP)، دو مطالعه از کارت‌های تلر (Teller cards) و یک مطالعه از هر دو روش استفاده کرده بودند. چهار مطالعه، تاثیرات سودمندی را گزارش کرده و پنج مورد باقی‌مانده، گزارشی از سودمندی ارائه نکرده بودند. متاآنالیز سه RCT، نشان دهنده مزیت قابل‌ توجه برای حدت sweep VEP طی ۱۲ ماه بود (لگاریتم حداقل زاویه وضوح بینایی (log of the minimum angle of resolution; LogMAR) (تفاوت میانگین (MD): ۰,۱۵‐؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۱۷‐ تا ۰.۱۳‐؛ I^۲ = ۰؛ سه کارآزمایی؛ N = ۲۴۴)؛ اما متاآنالیز سه RCT دیگر، بیانگر عدم مزیت برای حدت بینایی اندازه‌گیری شده توسط کارت‌های تلر طی ۱۲ ماه بود (دایره/درجه) (MD: ‐۰,۰۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۲‐ تا ۰.۱۱؛ I^۲ = ۰؛ سه کارآزمایی؛ N = ۲۵۶). تجزیه‌وتحلیل GRADE برای پیامد حدت بینایی، نشان دهنده کیفیت کلی پائین شواهد بود.

یازده مطالعه، پیامدهای تکامل سیستم عصبی را در دو سالگی یا پیش از آن اندازه‌گیری کردند. نه مطالعه، از نسخه دوم مقیاس‌های تکامل نوزاد بیلی (Bayley Scales of Infant Development, version II; BSID‐II) استفاده کرده و فقط دو مورد از این مطالعات، تاثیرات سودمندی را گزارش کرده بودند. متاآنالیز نشان دهنده عدم تفاوت چشمگیر بین گروه‌های LCPUFA و دارونما (placebo) در نمرات نمایه تکامل روانی (Mental Developmental Index; MDI) BSID در ۱۸ ماهگی (MD: ۰,۰۶؛ ۹۵% CI؛ ۲.۰۱‐ تا ۲.۱۴؛ I^۲ = ۷۵%؛ چهار کارآزمایی؛ N = ۶۶۱) و عدم تفاوت معنادار در نمرات نمایه تکامل روانی‌حرکتی (Psychomotor Development Index; PDI) BSID در ۱۸ ماهگی بود (MD: ۰,۶۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۸‐ تا ۲.۱۶؛ I^۲ = ۶۱%؛ چهار کارآزمایی؛ N = ۶۶۱). نتایج حاکی از هیچ تفاوت قابل‌ توجهی میان این دو گروه در نمرات BSID‐II در یک سالگی و دو سالگی نبود. یک مطالعه، ترجیح جدیدتر اندازه‌گیری شده از طریق تست نوزاد فاگان (Fagan Infant Test) بهتری را در نه ماهگی گزارش کرده بود. مطالعه دیگر، حل مسئله بهتری را در ۱۰ ماهگی شرح داده بود. یک مطالعه، از تست برانت و لزین (Brunet and Lezine) برای ارزیابی بهره تکاملی (developmental quotient) استفاده کرده و هیچ تاثیر مفیدی نیافته بود. پیگیری بعضی نوزادان در سن سه، شش و نه ماهگی، حاکی از عدم تاثیر سودمند استفاده از مکمل بود. تجزیه‌وتحلیل GRADE از این پیامدها، نشان دهنده کیفیت کلی پائین شواهد بود.

سیزده مطالعه، رشد جسمانی را اندازه‌گیری کردند؛ هیچ کدام تاثیرات مفید یا مضری از مکمل مشاهده نکردند. متاآنالیز پنج RCT، بیانگر وزن کمتر (نمرات z) گروه مکمل در سن یک سالگی بود (MD: ‐۰,۲۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۰‐ تا ۰.۰۶‐؛ I^۲ = ۸۳%؛ N = ۵۲۱) و اینکه این دو گروه، هیچ تفاوت معناداری در رابطه با قد و دور سر (نمرات z) نشان ندادند. متاآنالیز در ۱۸ ماهگی و دو سالگی، نشان دهنده تفاوت قابل‌ توجهی میان این دو گروه از نظر وزن (کیلوگرم)، قد (سانتی‌متر) و دور سر (سانتی‌متر) نبود. تجزیه‌وتحلیل GRADE از این پیامدها، نشان دهنده کیفیت کلی پائین شواهد بود.