مصرف رژیم‌های غذایی کتوژنیک (ketogenic diets; KDs)، با محتوای چربی زیاد و کربوهیدرات پائین، برای کاهش فراوانی تشنج در افراد مبتلا به صرع توصیه شده‌اند. این نوع رژیم غذایی ممکن است برای کودکان مبتلا به صرع مقاوم به دارو مفید باشد.

این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که اولین بار در سال ۲۰۰۳ منتشر، و آخرین‌بار در سال ۲۰۱۸ به‌روز شد.

ارزیابی اثرات رژیم‌های غذایی کتوژنیک برای افراد مبتلا به صرع مقاوم به دارو.

برای این به‌روزرسانی، پایگاه ثبت مطالعات کاکرین (CRS Web) و MEDLINE (Ovid؛ ۱۹۴۶ تا ۲۶ اپریل ۲۰۱۹) را در ۲۹ اپریل ۲۰۱۹ جست‌وجو کردیم. پایگاه ثبت مطالعات کاکرین شامل پایگاه ثبت تخصصی گروه صرع در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL)، و کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) از Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO) بود. هیچ‌گونه محدودیت زبانی را در جست‌وجو اعمال نکردیم. فهرست منابع مطالعات بازیابی شده را برای یافتن مطالعات مرتبط بیشتر بررسی کردیم.

RCTها یا شبه‐RCTها از KD برای افراد در هر سنی و مبتلا به صرع مقاوم به دارو.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم از معیارهای از پیش تعریف شده برای استخراج داده‌ها استفاده کرده و کیفیت مطالعه را ارزیابی کردند. پیامدهای زیر را ارزیابی کردیم: عدم وقوع تشنج (seizure freedom)، کاهش تشنج (کاهش ۵۰% یا بیشتر در فراوانی تشنج)، عوارض جانبی، شناخت و رفتار، کیفیت زندگی، و نرخ خروج بیماران از مطالعه. یک متاآنالیز را انجام دادیم. برای همه آنالیزهای اولیه از جمعیت قصد درمان (intention‐to‐treat) استفاده کردیم. نتایج را به صورت خطرات نسبی (RRs) با ۹۵% فواصل اطمینان (CIs) ارائه کردیم.

ما ۱۳ مطالعه را با ۹۳۲ شرکت‌کننده شناسایی کردیم؛ ۷۱۱ کودک (۴ ماه تا ۱۸ سال) و ۲۲۱ بزرگسال (۱۶ سال و بالاتر).

همه ۱۳ مطالعه، به دلیل عدم کورسازی در معرض خطر بالای سوگیری (bias) عملکرد و سوگیری تشخیص قرار داشتند. ارزیابی‌ها از خطر سوگیری (bias) برای همه دامنه‌های دیگر از سطح پائین تا بالا متفاوت بودند. کیفیت شواهد را برای تمام پیامدها در سطح پائین تا بسیار پائین ارزیابی کردیم.

⁧⁧⁩⁩⁧⁧⁩⁩رژیم‌های غذایی کتوژنیک در مقابل مراقبت معمول برای کودکان⁧⁧⁩⁩⁩⁧⁧⁩⁩

عدم وقوع تشنج (RR: ۳,۱۶؛ ۹۵% CI؛ ۱.۲۰ تا ۸.۳۵؛ P = ۰.۰۲؛ ۴ مطالعه، ۳۸۵ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و کاهش تشنج (RR: ۵.۸۰؛ ۹۵% CI؛ ۳.۴۸ تا ۹.۶۵؛ P <۰.۰۰۱؛ ۴ مطالعه، ۳۸۵ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) به نفع KD (از جمله: KD کلاسیک، ترکیبی از تری‌گلیسیرید با زنجیره متوسط (medium‐chain triglyceride; MCT) و KD، فقط MCT KD، رژیم اتکینز اصلاح شده (modified Atkins diet; MAD) و ساده شده)، در مقایسه با مراقبت‌های معمول برای کودکان، بودند. ما مطمئن نیستیم که این اثرات تخمینی دقیق باشند. شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش شده شامل استفراغ، یبوست و اسهال برای هر دو گروه مداخله و مراقبت معمول بودند، اما تاثیر واقعی آن می‌تواند کاملا متفاوت باشد (شواهد با قطعیت پائین).

⁧⁦⁦⁧⁩⁩⁩⁦⁦⁧⁩⁩⁩رژیم غذایی کتوژنیک در مقابل مراقبت معمول برای بزرگسالان⁧⁩⁩⁩⁧⁧⁩⁩

در بزرگسالان، هیچ شرکت‌کننده‌ای عاری از اپیزودهای تشنج نشد. کاهش تشنج به نفع KD (فقط MAD) در مقایسه با مراقبت معمول بود، اما، مطمئن نیستیم که اثر تخمین زده شده دقیق باشد (RR: ۵,۰۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۶ تا ۹۷.۶۸؛ P = ۰.۲۹؛ ۲ مطالعه، ۱۴۱ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). بزرگسالان دریافت کننده MAD عموما استفراغ، یبوست و اسهال را گزارش کردند (شواهد با قطعیت بسیار پائین). یک مطالعه کاهش شاخص توده بدنی (body mass index; BMI) را همراه با افزایش سطح کلسترول خون در گروه MAD گزارش کرد. مطالعات دیگر به کاهش وزن اشاره کردند. تاثیر واقعی می‌تواند تفاوت قابل توجهی با آنچه گزارش شده، داشته باشد.

⁧⁧⁩⁩⁧⁧⁩⁩رژیم غذایی کتوژنیک در مقابل ⁩رژیم غذایی کتوژنیک برای کودکان⁧⁧⁩⁩⁩⁧⁧⁩⁩

حداکثر ۵۵% از کودکان پس از سه ماه با یک رژیم کتوژنیک کلاسیک ۴:۱ به وضعیت بدون تشنج دست یافتند در حالی که تا ۸۵% از کودکان به شرایط کاهش تشنج رسیدند (شواهد با قطعیت بسیار پائین). یک کارآزمایی بروز بیشتر کاهش تشنج را با شروع تدریجی KD، بر خلاف شروع سریع آن، گزارش کرد. تا ۲۵% از کودکان با MAD دیگر تشنج نکردند و تا ۶۰% به وضعیت کاهش تشنج دست یافتند.

حداکثر ۲۵% از کودکان با MAD به وضعیت بدون تشنج و تا ۶۰% به شرایط کاهش تشنج رسیدند. در یک مطالعه از MAD ساده شده (simplified MAD; sMAD) استفاده شد و گزارش کرد که ۱۵% از کودکان به نرخ وضعیت بدون تشنج و ۵۶% به کاهش تشنج دست پیدا کردند. تمام شواهد توصیف شده را با قطعیت بسیار پائین قضاوت کردیم، بنابراین به صحت نتایج اطمینان زیادی نداریم.

شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش شده عبارت بودند از استفراغ، یبوست و اسهال (۵ مطالعه، شواهد با قطعیت بسیار پائین). دو مطالعه به بررسی کاهش وزن در بیماران پرداختند. یک مورد اظهار داشت که کاهش وزن و اختلالات دستگاه گوارش بیشتر بود، با ۴:۱ در مقابل ۳:۱ در KD، در حالی که یکی از آنها به وجود هیچ تفاوتی در کاهش وزن با ۲۰ میلی‌گرم کربوهیدرات در روز در مقابل ۱۰ میلی‌گرم از آن در روز اشاره کرد. در یک مطالعه، هیپرکلسمی میان کودکان دریافت کننده KD کلاسیک در مقایسه با MAD بروز بالاتری داشت. بعید است تمام اثرات توصیف شده دقیق باشند.

⁧⁦⁦⁧⁩⁩⁩⁦⁦⁧⁩⁩⁩رژیم غذایی کتوژنیک در مقابل ⁩رژیم غذایی کتوژنیک برای بزرگسالان⁧⁩⁩⁩⁧⁧⁩⁩

یک مطالعه ۸۰ بزرگسال (۱۸ سال به بالا) را به صورت تصادفی برای دریافت MAD به علاوه KetoCal در طول ماه اول با MAD به‌تنهایی برای ماه دوم، یا MAD به‌تنهایی برای ماه اول و به دنبال آن MAD به علاوه KetoCal برای ماه دوم اختصاص داد. هیچ بزرگسالی به وضعیت بدون تشنج دست پیدا نکرد. بزرگسالان بیشتری در یک ماه با رژیم غذایی MAD تنها (۴۲,۵%) در مقایسه با MAD به همراه KetoCal؛ (۳۲.۵%) به کاهش تشنج دست یافتند، با این حال، فقط ۱۰% از آنها تا سه ماه در هر دو گروه وضعیت کاهش تشنج را حفظ کردند. شواهد برای هر دو پیامد قطعیت بسیار پائینی داشت؛ ما مطمئن نیستیم که اثرات دقیق هستند یا خیر.

یبوست در گروه MAD به همراه KetoCal (۱۷,۵%) در مقایسه با گروه MAD تنها (۵%) فراوانی بیشتری را نشان داد (۱ مطالعه، شواهد با قطعیت بسیار پائین). اسهال و افزایش/تغییر در الگو/سمیولوژی (semiology) تشنج نیز به کرات گزارش شدند (۱۷.۵% تا ۲۰% از شرکت‌کنندگان). تاثیرات واقعی رژیم‌های غذایی می‌توانند به طور قابل توجهی متفاوت با آنچه گزارش شده باشند.

شواهد نشان می‌دهد که KD می‌تواند در کودکان مبتلا به صرع مقاوم به دارو اثربخشی داشته باشد، با این حال، شواهد برای استفاده از KD در بزرگسالان هم‌چنان نامشخص است. تعداد محدودی را از مطالعات شناسایی کردیم که همگی حجم نمونه کوچکی داشتند. با توجه به خطر مرتبط با سوگیری و عدم دقت ناشی از حجم نمونه‌های کوچک مطالعه، شواهد مربوط به استفاده از KD از قطعیت پائین تا بسیار پائینی برخوردار بود.

رژیم‌های غذایی خوش‌طعم‌تر اما مرتبط، مانند MAD، ممکن است تاثیر مشابهی با KD کلاسیک در کنترل تشنج داشته باشند، اما می‌توانند با عوارض جانبی کمتری همراه باشد. این فرضیه نیاز به بررسی بیشتر دارد. برای افراد مبتلا به صرع مقاوم به دارو یا بیمارانی که برای مداخله جراحی مناسب نیستند، KD همچنان یک گزینه معتبر است. انجام تحقیقات بیشتر، به ویژه برای بزرگسالان مبتلا به صرع مقاوم به دارو، مورد نیاز است.

صرع یکی از شایع‌ترین اختلالات نورولوژیکی است. تخمین زده می‌شود که بیش از ۳۰% از بیماران مبتلا به صرع، علیرغم درمان با یک داروی ضد‐صرع، هم‌چنان دچار تشنج‌های صرعی می‌شوند. این بیماران تحت عنوان مقاوم به دارو طبقه‌بندی می‌شوند و نیاز به درمان با ترکیبی از داروهای چند‐گانه ضد‐صرع دارند. بریواراستام (brivaracetam) یکی از داروهای ضد‐صرع نسل سوم است که یک لیگاند با قدرت اتصال بالا برای پروتئین وزیکولی ۲A سیناپسی است. این مرور، استفاده از بریواراستام را به‌عنوان درمان کمکی برای صرع بررسی می‌کند.

ارزیابی اثربخشی و تحمل‌پذیری بریواراستام هنگامی که به‌صورت درمان کمکی برای افراد مبتلا به صرع مقاوم به دارو استفاده می‌شود.

بانک‌های اطلاعاتی زیر را در ۹ اکتبر ۲۰۱۸ جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت مطالعات کاکرین (CRS Web)، که شامل ثبت تخصصی گروه صرع در کاکرین و پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL)؛ Medline (Ovid) از ۱۹۴۶ تا ۸ اکتبر ۲۰۱۸؛ClinicalTrials.gov;و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت بود. در اصل ما SCOPUS را نیز به‌عنوان جایگزینی برای Embase جست‌وجو کردیم اما این جست‌وجو چندان ضروری نبود، زیرا کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه‌‐تصادفی‌سازی و کنترل شده در Embase در حال حاضر در CENTRAL وارد شده‌اند.

ما به دنبال کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده با طراحی گروه‐موازی بودیم، که افراد مبتلا به صرع مقاوم به دارو را در هر سنی به کار گرفتند. مطالعات را با هر سطحی از کورسازی (دوسو‐کور، یک‌سو‐کور یا بدون کورسازی) پذیرفتیم.

مطابق با روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار مرکز همکاری‌های کاکرین، دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، پیش از ارزیابی کیفیت کارآزمایی و استخراج داده‌های مرتبط، به بررسی کارآزمایی‌ها برای ورود پرداختند. پیامد اولیه که باید ارزیابی شده باشد، کاهش ۵۰% یا بیشتر در فراوانی تشنج بود. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: رهایی از تشنج، خروج (انصراف) از درمان به هر علتی، خروج از درمان به علت حوادث جانبی، نسبت شرکت‌کنندگانی که دچار هرگونه حادثه جانبی شدند، و تداخلات دارویی. از جمعیت قصد درمان (intention‐to‐treat; ITT) برای همه تجزیه‌وتحلیل‌های اولیه استفاده کردیم، و نتایج را به صورت خطرات نسبی (RRs) با %۹۵ فواصل اطمینان (CIs) ارائه کردیم.

این مرور، شش کارآزمایی را شامل ۲۴۱۱ شرکت‌کننده وارد کرد. فقط یک مطالعه شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به هر دو نوع تشنج کانونی و جنرالیزه ‌بود؛ پنج کارآزمایی دیگر فقط شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به تشنج با شروع کانونی بودند. هر شش مطالعه شامل شرکت‌کنندگان بزرگسال بین ۱۶ تا ۸۰ سال، و دوره‌های درمان بین ۷ تا ۱۶ هفته بودند. ما دو مطالعه را در معرض خطر پائین سوگیری (bias) و چهار مطالعه را در معرض خطر نامشخص سوگیری قضاوت کردیم. یک مطالعه موفق به ارائه جزئیات در مورد روش مورد استفاده برای پنهان‌سازی تخصیص نشد و یک مطالعه تمام پیامدهای از پیش تعیین شده را در پروتکل کارآزمایی گزارش نکرد. یک مطالعه مشخص نکرد که کورسازی چگونه حفظ شد، و مطالعه دیگر اختلافاتی را در گزارش‌دهی ذکر کرد.

شرکت‌کنندگان دریافت کننده بریواراستام کمکی نسبت به شرکت‌کنندگان دریافت کننده دارونما، به‌طور معنی‌داری بیشتر احتمال داشت که با کاهش ۵۰% یا بیشتر در فراوانی تشنج روبه‌رو شوند (RR: ۱,۸۱؛ ۹۵% CI؛ ۱.۵۳ تا ۲.۱۴؛ ۶ مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). شرکت‌کنندگان دریافت کننده بریواراستام هم‌چنین به‌طور معنی‌داری بیش‌تر احتمال داشت که دچار تشنج نشوند (RR: ۵.۸۹؛ ۹۵% CI؛ ۲.۳۰ تا ۱۵.۱۳؛ ۶ مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). بروز خروج از درمان به هر علتی (RR: ۱.۲۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۴ تا ۱.۷۴؛ ۶ مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین)، هم‌چنین خطر تجریه یک یا چند حادثه جانبی در شرکت‌کنندگان (RR: ۱.۰۸؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۰ تا ۱.۱۷؛ ۵ مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط)، پس از درمان با بریواراستام در مقایسه با دارونما تفاوت معنی‌داری نداشت. با این حال، به‌نظر می‌رسد که شرکت‌کنندگان دریافت کننده بریواراستام نسبت به شرکت‌کنندگان دریافت کننده دارونما، به‌ویژه به علت حوادث جانبی، بیش‌تر احتمال داشت که از درمان خارج شوند (RR: ۱.۵۴؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۲ تا ۲.۳۳؛ ۶ مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین).

بریواراستام، هنگامی که به صورت درمان کمکی برای بیماران مبتلا به صرع مقاوم به دارو استفاده شود، در کاهش فراوانی تشنج موثر است و می‌تواند در دستیابی به رهایی از تشنج، به بیماران کمک کند. با این حال، درمان کمکی بریواراستام در مقایسه با دارونما، به علت حوادث جانبی، با نسبت بالایی از خروج از درمان همراه است. ذکر این نکته مهم است که فقط یکی از مطالعات واجد شرایط، شرکت‌کنندگان مبتلا به صرع جنرالیزه را وارد کرد. هیچ کدام از این مطالعات شرکت‌کنندگان زیر ۱۶ سال را وارد نکرد، و تمام مطالعات کوتاه‌مدت بودند. در نتیجه، این یافته‌ها عمدتا برای بیماران بزرگسال مبتلا به صرع کانونی مقاوم به دارو کاربرد دارند. بنابراین پژوهش آینده باید بر بررسی تحمل‌پذیری و اثربخشی بریواراستام در طول دوره پیگیری طولانی‌مدت تمرکز کنند و هم‌چنین باید اثربخشی و تحمل‌پذیری افزودنی بریواراستام را در مدیریت انواع دیگر تشنج‌ها و استفاده از آن را در سایر گروه‌های سنی ارزیابی کنند.

این یک نسخه به‌روزشده از مرور کاکرین است که قبلا در سال ۲۰۱۷ منتشر شد.

صرع یک اختلال نورولوژیکی مزمن و ناتوان‌کننده است که تقریبا ۱% از جمعیت را تحت تاثیر قرار می‌دهد. تا ۳۰% از افراد مبتلا به صرع دارای تشنج‌هایی هستند که به دارو‌های ضد‐صرع موجود مقاوم هستند و نیاز به درمان با دارو‌های ضد‐صرع متعددی به صورت ترکیبی دارند. فلبامات (felbamate) یک داروی ضد‐صرع نسل دوم است که می‌تواند به‌عنوان درمان افزودنی همراه با دارو‌های استاندارد ضد‐صرع استفاده شود.

ارزیابی اثربخشی و تحمل‌پذیری فلبامات در مقابل دارونما (placebo)، هنگامی که به‌عنوان یک درمان افزودنی برای افراد مبتلا به صرع با شروع کانونی مقاوم به دارو استفاده می‌شود.

برای آخرین به‌روزرسانی، پایگاه ثبت مطالعات کاکرین (CRS Web)؛ MEDLINE؛ ClinicalTrials.gov و پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (ICTRP)، را در ۱۸ دسامبر ۲۰۱۸ جست‌وجو کردیم. هیچ محدودیتی از نظر زبان یا زمان انتشار مقاله وجود نداشت. برای جست‌وجوی گزارش‌های اضافی از مطالعات مربوطه، فهرست منابع مطالعات بازیابی‌شده را مرور کردیم. هم‌چنین برای به‌دست آوردن اطلاعات در مورد مطالعات منتشرنشده یا در حال انجام، با تولید کنندگان فلبامات و کارشناسان این زمینه تماس گرفتیم.

ما به جست‌وجوی مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل‌ شده با دارونمای افزودنی درباره افراد مبتلا به تشنج کانونی مقاوم به دارو در هر سنی پرداختیم. این مطالعات می‌توانند دوسو‐کور، یک‌سو‐کور یا کورسازی نشده باشند و می‌توانند با طراحی گروه موازی یا متقاطع انجام شوند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود انتخاب و اطلاعات را استخراج کردند. در مورد اختلاف نظرات، نویسنده سوم مرور داوری کرد. نویسندگان مرور پیامدهای زیر را ارزیابی کردند: کاهش ۵۰% یا بیش‌تر در فراوانی تشنج؛ کاهش مطلق یا درصدی در فراوانی تشنج؛ خروج از گروه درمانی؛ عوارض جانبی؛ کیفیت زندگی.

در این مرور، چهار کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌ شده را با مجموع ۲۳۶ شرکت‌کننده وارد کردیم. دو کارآزمایی دارای طراحی گروه موازی بودند، سومین کارآزمایی دارای طراحی متقاطع دو‐دوره‌ای (two‐period cross‐over) و چهارمین کارآزمایی، دارای طراحی متقاطع سه‐دوره‌ای (three‐period) بودند. هر چهار مطالعه را به‌طور کلی در معرض خطر نامشخص سوگیری (bias) قضاوت کردیم. سوگیری ناشی از گزارش‌دهی ناقص از جزئیات روش‌شناسی، گزارش‌دهی ناقص و انتخابی داده‌های پیامد، و ناشی از شرکت‌کنندگان با رژیم‌های دارویی ناپایدار حین درمان آزمایشی در یک کارآزمایی است. با توجه به ناهمگونی روش‌شناسی قابل‌توجه، ناهمگونی بالینی و تفاوت‌های موجود در مقادیر پیامدی، انجام متاآنالیز داده‌های استخراج‌ شده امکان‌پذیر نبود.

فقط یک مطالعه پیامد، کاهش ۵۰% یا بیش‌تر در فراوانی تشنج، را گزارش کرد، در حالی که سه مطالعه درصد کاهش را در فراوانی تشنج در مقایسه با دارونما گزارش کردند. یک مطالعه ادعا کرد که میانگین کاهش تشنج با فلبامات افزودنی ۳۵,۸% بود در حالی که مطالعه دیگر کاهش متوسطی را معادل ۴.۲% ادعا کرد. هر دو مطالعه گزارش دادند که فراوانی تشنج با دارونمای افزودنی افزایش یافته و تفاوت معنی‌داری در کاهش تشنج بین فلبامات و دارونما وجود داشت (به ترتیب، ۰.۰۰۰۵ = P و ۰.۰۱۸ = P). مطالعه سوم، کاهش ۱۴% را در فراوانی تشنج با فلبامات افزودنی گزارش کرد اما اظهار داشت که تفاوتی بین درمان‌ها معنی‌دار نبود. نتایج متضادی در رابطه با خروج از درمان وجود داشت. یک مطالعه، میزان بالاتری را برای خروج از درمان برای شرکت‌کنندگان تصادفی‌‌سازی شده با دارونما گزارش کرد، در حالی که سه مطالعه دیگر، میزان خروج بالاتری را از گروه درمانی برای شرکت‌کنندگان تصادفی‌‌سازی شده با فلبامات گزارش کردند. نکته قابل‌توجه اینکه، میزان خروج از درمان برای گروه‌های درمان با فلبامات در سراسر هر چهار مطالعه به طور منطقی پائین باقی ماند (کم‌تر از ۱۰%)، و این نشان می‌دهد که فلبامات ممکن است به خوبی تحمل شود. شرکت‌کنندگان تصادفی‌‌سازی شده با فلبامات اغلب به دلیل عوارض جانبی از درمان خارج ‌شدند. عوارض جانبی که به‌طور پایداری توسط هر چهار مطالعه گزارش شدند، عبارت بودند از: سردرد، سرگیجه و حالت تهوع. هر سه عارضه جانبی توسط ۲۳% تا ۴۰% از شرکت‌کنندگان درمان‌شده با فلبامات در مقابل ۳% تا ۱۵% از شرکت‌کنندگان درمان‌شده با دارونما گزارش شدند.

ما شواهد مربوط به تمام پیامدها را با استفاده از درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم و قطعیت آن‌ها را بسیار پائین یافتیم، به این معنی که ما اطمینان اندکی به یافته‌های گزارش‌ شده داریم. کیفیت شواهد را به علت عدم دقت ناشی از انجام سنتز روایت‌گونه (narrative) و تعداد اندک عوارض کاهش دادیم. ما تاکید می‌کنیم که اثر واقعی فلبامات به احتمال زیاد می‌تواند تفاوت معنی‌داری با آنچه در این مرور فعلی به‌روزرسانی شده گزارش شد، داشته باشد.

با توجه به نقایص روش‌شناسی، تعداد محدود مطالعات واردشده و تفاوت‌های موجود در مقیاس‌های پیامد، هیچ شواهد موثری را برای حمایت از استفاده از فلبامات به‌عنوان یک درمان افزودنی در افراد مبتلا به صرع با شروع کانونی مقاوم به دارو نیافتیم. انجام یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌ شده در مقیاس بزرگ و طول دوره زمانی طولانی‌تر برای آگاهی از اقدام بالینی مورد نیاز است.

صرع یک بیماری عصبی شایع است که تقریبا ۱% از جمعیت انگلستان را تحت تاثیر قرار می‌دهد. تقریبا یک سوم این افراد با وجود درمان دارویی هم‌چنان دچار تشنج می‌شوند. پرگابالین (pregabalin) یکی از داروهای ضد‐صرع جدید است که برای بهبود پیامدها توسعه یافته است.

این یک نسخه به‌روز‌شده از مطالعه مروری کاکرین است که در شماره ۳، سال ۲۰۱۴ منتشر شد و شامل سه مطالعه جدید اس

تعیین اثربخشی و تحمل‌پذیری پرگابالین هنگام استفاده به عنوان یک درمان کمکی (add‐on treatment) برای صرع کانونی مقاوم به دارو

برای آخرین به‌روزرسانی، ما مرکز ثبت مطالعات کاکرین (CRS Web) را جست‌جو کردیم، که شامل مرکز ثبت تخصصی گروه صرع کاکرین و پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)، در ۵ جولای ۲۰۱۸؛ MEDLINE (Ovid؛ ۱۹۴۶ تا ۵ جولای ۲۰۱۸)؛ ClinicalTrials.gov (۵ جولای ۲۰۱۸) و پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (ICTRP؛ ۵ جولای ۲۰۱۸) بود و با Pfizer Ltd، تولید‌کننده پرگابالین تماس گرفتیم تا کارآزمایی‌های منتشرشده، منتشرنشده و در حال انجام را شناسایی کنیم.

ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ایی را انتخاب کردیم که به مقایسه پرگابالین با دارونما (placebo) یا یک داروی ضد‐‌صرع جایگزین به عنوان یک درمان افزودنی برای افراد با هر سنی و مبتلا به صرع کانونی مقاوم به دارو پرداختند. کارآزمایی‌های دوسو‐کور و یک‌سو‐‌کور برای ورود به مطالعه واجد شرایط بودند. پیامد اصلی، کاهش ۵۰% یا بیش‌تر در فراوانی تشنج بود؛ پیامدهای ثانویه عبارت بودند از رهایی از تشنج، ترک درمان به هر دلیلی، ترک درمان به دلیل عوارض جانبی و نسبت افرادی که دچار عوارض جانبی شدند.

دو نویسنده مروری به‌طور مستقل از هم، کارآزمایی‌ها را برای واجد شرایط بودن انتخاب و ارزیابی کرده و داده‌ها را استخراج کردند. تجزیه‌وتحلیل‌ها براساس قصد درمان (intention‐to‐treat) انجام شدند. نتایج را به صورت خطرهای نسبی (RR) و نسبت‌های شانس (OR) با ۹۵% فاصله اطمینان (CI) ارائه کردیم. دو نویسنده مرور مطالعات انتخاب شده را برای خطر سوگیری (bias) با استفاده از ابزار «خطر سوگیری» کاکرین ارزیابی کردند.

ما در این مطالعه مروری ۹ کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل ‌شده (۳۳۲۷ شرکت‌کننده) را وارد کردیم که تحت حمایت مالی از جانب صنعت بودند. هفت کارآزمایی، پرگابالین را با دارونما مقایسه کردند. برای پیامد اولیه، شرکت‌کنندگانی که به‌طور تصادفی برای پرگابالین انتخاب شدند، در مقایسه با دارونما، به‌طور معنی‌داری بیشتر احتمال داشت که کاهش ۵۰% یا بیش‌تر در فراوانی تشنج نشان دادند (RR: ۲,۲۸؛ ۹۵% CI؛ ۱.۵۲ تا ۳.۴۲؛ ۷ کارآزمایی؛ ۲۱۹۳ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). با افزایش دوز دارو از ۳۰۰ میلی‌گرم در روز به ۶۰۰ میلی‌گرم در روز، شانس پاسخ به درمان دو برابر شد (OR: ۱.۹۹؛ ۹۵% CI؛ ۱.۷۴ تا ۲.۲۸)، که نشان دهنده ارتباط دوز‐پاسخ است. پرگابالین به‌طور معنی‌داری با رهایی از تشنج مرتبط بود (RR: ۳.۹۴؛ ۹۵% CI؛ ۱.۵۰ تا ۱۰.۳۷؛ ۴ کارآزمایی؛ ۱۱۲۵ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). شرکت‌کنندگان دریافت کننده پرگابالین در مقایسه با دارونما، به‌طور قابل‌توجهی بیشتر احتمال داشت که به هر دلیلی (RR: ۱.۳۵؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱۱ تا ۱.۶۵؛ ۷ کارآزمایی؛ ۲۱۹۳ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و به دلیل عوارض جانبی (RR: ۲.۶۵؛ ۹۵% CI؛ ۱.۸۸ تا ۳.۷۴؛ ۷ کارآزمایی؛ ۲۱۹۳ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) از درمان کناره‌گیری کنند.

سه کارآزمایی، پرگابالین را با سه داروی کنترل فعال مقایسه کرد: لاموتریژین (lamotrigine)، لوتیراستام (levetiracetam)، و گاباپنتین (gabapentin). شرکت‌کنندگانی که به پرگابالین اختصاص داده شدند، نسبت به کسانی که به لاموتریژین اختصاص داده شده بودند، به‌طور معنی‌داری بیش‌تر احتمال داشت کاهش ۵۰% یا بیش‌تر را در فراوانی تشنج داشته باشند (RR: ۱,۴۷؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۳ تا ۲.۱۲؛ ۱ کارآزمایی؛ ۲۹۳ شرکت‌کننده) اما در مورد کسانی که به لوتیراستام (RR: ۰.۹۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۰ تا ۱.۱۱؛ ۱ کارآزمایی؛ ۵۰۹ شرکت‌کننده) یا به گاباپنتین (RR: ۰.۹۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۲ تا ۱.۱۲؛ ۱ کارآزمایی؛ ۴۸۴ شرکت‌کننده) اختصاص داده شده بودند، این‌طور نبود. ما تفاوت‌های معنی‌داری را بین پرگابالین و لاموتریژین برای رهایی از تشنج پیدا نکردیم (RR: ۱.۳۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۰ تا ۴.۸۳)، بااین‌حال، به‌طور معنی‌داری شرکت‌کنندگان کم‌تری با پرگابالین افزوده شده در مقایسه با لوتیراستام، از تشنج خلاص شده بودند (RR: ۰.۵۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۰ تا ۰.۸۵). هیچ داده‌ای برای این پیامد برای پرگابالین در مقابل گاباپنتین گزارش نشده بود. ما تفاوت‌های معنی‌داری را بین پرگابالین و لاموتریژین (RR: ۱.۰۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۷ تا ۱.۵۲)، لوتیراستام (RR: ۱.۰۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۱ تا ۱.۴۹)، یا گاباپنتین (RR: ۰.۷۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۷ تا ۱.۰۷) برای ترک درمان به هر دلیلی یا به دلیل عوارض جانبی (پرگابالین در مقابل لاموتریژین: RR: ۰.۸۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۳ تا ۱.۴۸؛ در مقابل لوتیراستام: RR: ۱.۲۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۶ تا ۲.۵۴؛ در مقابل گاباپنتین: RR: ۱.۰۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۴ تا ۲.۱۱) پیدا نکردیم. آتاکسی، سرگیجه، خواب‌آلودگی، افزایش وزن و خستگی به‌طور معنی‌داری با پرگابالین ارتباط داشتند.

خطر کلی سوگیری را در مطالعات وارد شده به دلیل احتمال سوگیری انتشار و نبود جزئیات روش‌شناختی ارائه شده، در سطح پائین یا نامشخص رتبه‌بندی کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) در سطح بسیار پائین تا متوسط رتبه‌بندی کردیم.

پرگابالین، هنگامی که به عنوان یک داروی افزودنی برای درمان صرع مقاوم به درمان استفاده می‌شود، به‌طور معنی‌داری در کاهش ۵۰% یا بیشتر در کاهش تشنج و رهایی از تشنج نسبت به دارونما موثرتر عمل می‌کند. نتایج، اثربخشی را برای دوزها از ۱۵۰ میلی‌گرم در روز به ۶۰۰ میلی‌گرم در روز، با افزایش اثربخشی در دوزهای ۶۰۰ میلی‌گرم نشان داد، با این حال مشکلاتی در رابطه با تحمل‌پذیری در دوزهای بالاتر مشاهده شد. کارآزمایی‌های وارد شده در این مطالعه مروری کوتاه‌مدت بودند و برای آگاهی از تصمیم‌گیری بالینی، انجام کارآزمایی‌های بلند‌مدت‌ لازم است.