اسکلروز لترال آمیوتروفیک (ALS)، که با عنوان بیماری نورون حرکتی (MND) نیز شناخته می‌شود، یک بیماری کشنده همراه با معلولیت و ناتوانی به‌سرعت پیشرونده است، که هیچ درمان قطعی برای آن وجود ندارد. رویکردهای درمانی فعلی، برای بهبود کیفیت زندگی افراد مبتلا، عمدتا بر تسکین علائم متمرکز هستند. با توجه به کمبود کارآزمایی‌های بالینی با کیفیت بالا، پتانسیل درمانی درمان‌های سلول‌محور در ALS/MND به‌طور کامل ارزیابی نشده‌اند. بر‌اساس داده‌های به دست‌ آمده از مطالعات پیش‌بالینی، درمان سلول‌محور یک درمان امیدوار‌کننده برای مبتلایان به ALS/MND است. این مرور برای اولین بار در سال ۲۰۱۵ منتشر شد؛ هنگامی که اولین کارآزمایی‌های بالینی با محوریت درمان‌های سلول‌محور، هنوز در‌حال انجام بودند. ما این به‌روزرسانی را برای گنجاندن شواهد به دست‌آمده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) انجام دادیم.

ارزیابی تاثیرات درمان سلول‌محور در افراد مبتلا به ALS/MND، در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم درمان.

در ۳۱‌ جولای ۲۰۱۹، ما پایگاه ثبت تخصصی گروه عصبی‌عضلانی در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE و Embase را جست‌وجو کردیم. ما همچنین ۲ پایگاه‌ ثبت کارآزمایی‌های بالینی را برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام یا منتشر‌نشده جست‌وجو کردیم.

ما RCTهایی را وارد کردیم که افراد مبتلا به ALS/MND را برای دریافت درمان سلول‌محور در برابر دارونما یا عدم‌ درمان بیشتر اختصاص دادند. مداخلات همزمان مجاز بودند؛ به‌شرطی که به‌طور مساوی به گروه‌ها داده می‌شدند.

ما روش‌‌شناسی استاندارد کاکرین را دنبال کردیم.

دو RCT با ۱۱۲ شرکت‌کننده، واجد شرایط برای گنجاندن در این مرور بودند. یک مطالعه به مقایسه سلول‌های بنیادی مزانشیمال اتولوگ مغز استخوان (BM‐MSC) به همراه ریلوزول (riluzole) در برابر گروه کنترل (ریلوزول تنها) پرداخت؛ در حالی که مطالعه دیگر، ترکیب تجویز داخل‌عضلانی و اینتراتکال سلول‌های بنیادی مزانشیمال اتولوگ را که ترشح‌کننده فاکتورهای نوروتروفیک (MSC‐NTF) بودند، با دارونما مقایسه کرد. مطالعه دوم به‌ صورت چکیده گزارش شد و هیچ داده عددی ارائه نداد. هر ۲‌ مطالعه توسط شرکت‌های فعال در زمینه بیوتکنولوژی حمایت مالی شدند.

تنها مطالعه‌ای که داده‌های پیامد را در این مرور فراهم کرد، شامل ۶۴‌ شرکت‌کننده بود و به مقایسه BM‐MSC به علاوه ریلوزول، در برابر کنترل (ریلوزول تنها) پرداخت. این مطالعه پیامدها را پس از ۴ تا ۶ ماه گزارش کرد. مطالعه مذکور خطر سوگیری (bias) انتخاب، سوگیری تشخیص و سوگیری گزارش‌دهی پائین داشت؛ اما خطر بالای سوگیری عملکرد و سوگیری ریزش نمونه گزارش شد. قطعیت شواهد برای تمام پیامدهای اصلی اثربخشی پایین بود، همراه با عدم دقت به‌عنوان عامل اصلی کاهش رتبه، زیرا طیف تخمین‌های قابل‌قبول، همانطور که با ۹۵% فاصله اطمینان (CI) نشان داده شده، طیفی را فرا می‌گیرد که به‌احتمال زیاد منجر به تصمیم گیری‌های بالینی متفاوت می‌شود.

اختلال عملکرد، که به صورت میانگین تغییر در نمره مقیاس رتبه‌بندی عملکردی اسکلروز لترال آمیوتروفیک ‐ بازنگری شده (ALSFRS‐R) نسبت به پایه تا ۶‌ ماه پس از تزریق سلول تعریف شد، در گروه BM‐MSC در مقایسه با گروه کنترل، به‌میزان اندکی کاهش (بهتر) یافت (تفاوت میانگین (MD): ۳,۳۸؛ ۹۵% CI؛ ۱.۲۲ تا ۵.۵۴؛ ۱ RCT؛ ۵۶ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). ALSFRS‐R طیف وسیعی را از ۴۸ (طبیعی) تا ۰ (حداکثر اختلال) دارد؛ تغییر ۴ نمره‌ای یا بیشتر، از لحاظ بالینی مهم در نظر گرفته می‌شود. کارآزمایی، پیامدها را ۱۲‌ماه گزارش نکرد. تفاوت روشنی میان BM‐MSC و گروه عدم درمان در تغییر در عملکرد تنفسی (درصد پیش‌بینی شده برای ظرفیت حیاتی اجباری؛ FVC%؛ MD: ‐۰.۵۳؛ ۹۵% CI؛ ۵.۳۷‐ تا ۴.۳۱؛ ۱ RCT؛ ۵۶‌ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ بقای کلی در ۶ ‌ماه (خطر نسبی (RR): ۱.۰۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۴ تا ۱.۲۲؛ ۱ RCT؛ ۶۴‌ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ خطر حوادث جانبی کل (RR: ۰.۸۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۲ تا ۱.۱۹؛ ۱ RCT؛ ۶۴‌ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) یا حوادث جانبی جدی (RR: ۰.۴۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۳ تا ۱.۷۲؛ ۱ RCT؛ ۶۴‌ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) وجود نداشت. این مطالعه قدرت عضلانی را اندازه‌گیری نکرد.

در حال حاضر، فقدان شواهد با قطعیت بالا برای هدایت تصمیم‌گیری بالینی در استفاده از درمان سلول‌محور برای درمان ALS/MND وجود دارد. عدم اطمینان در مورد این شیوه درمانی باقی می‌ماند که قادر به بازگرداندن عملکرد عضلات، کند کردن پیشرفت بیماری و بهبود بقا در افراد مبتلا به ALS/MND هست یا خیر. اگر چه یک RCT، شواهدی را با قطعیت پائین ارائه داد که BM‐MSC ممکن است اختلال عملکرد اندازه‌گیری شده را در ALSFRS‐R پس از گذشت ۴ تا ۶ ماه به میزان اندکی کاهش دهد؛ البته این یک کارآزمایی فاز‌ II کوچک است که نمی‌توان از آن برای اثبات اثربخشی استفاده کرد.

برای تعیین اثربخشی و ایمنی درمان سلولی و تعیین فاکتورهای مرتبط با بیمار، بیماری و درمان سلولی که ممکن است پیامدهای درمان سلول‌محور را تحت تاثیر قرار دهند، ما نیاز به RCTهای بزرگ و آینده نگر با مدت‌زمان پیگیری طولانی‌مدت داریم. اهداف عمده پژوهش آتی، تعیین منبع سلولی مناسب، فنوتایپ (phenotype)، دوز و روش انتقال است، زیرا اینها عناصر کلیدی در طراحی یک برنامه بهینه درمان سلول‌محور برای افراد با ALS/MND خواهند بود. همچنین، پژوهش آتی باید استراتژی‌های جدید درمانی را شامل ترکیب‌های درمان سلولی و استاندارد یا عوامل حفاظت عصبی جدید (novel neuroprotective agents)، جهت یافتن بهترین روش ممکن برای پیشگیری یا بازگرداندن نقصان عصبی در ALS/MND و طولانی کردن شانس بقا در این بیماری ناتوان کننده و کشنده در نظر گیرند.

برقراری مجدد جریان خون یا رواسکولاریزاسیون (revascularisation) درمان استاندارد طلایی برای بیماران مبتلا به ایسکمی بحرانی اندام (critical limb ischaemia; CLI) است. در بیش از ۳۰% از بیمارانی که درمان از طریق رواسکولاریزاسیون برای آنها با شکست مواجه شده یا برای این درمان مناسب نیستند (بیماران CLI بدون گزینه درمانی (no‐option))، آمپوتاسیون عضو اندام تحتانی اجتناب‌ناپذیر است. مطالعات اولیه پیامدهای امیدوار کننده‌ای را با درمان مبتنی بر سلول‌های اتولوگ برای درمان CLI در این بیماران بدون گزینه درمانی گزارش کرده‌اند. با این وجود، مطالعاتی که توانایی آنژیوژنیک (angiogenic) و تاثیرات بالینی سلولهای اتولوگ را که از منابع مختلف استخراج شده‌اند مقایسه کرده‌اند، داده‌های محدودی به دست آورده‌اند. داده‌ها در مورد دوزهای سلولی و مسیرهای تجویز نیز محدود است.

مقایسه اثربحشی و ایمنی سلول‌های اتولوگ استخراج شده از منابع مختلف، آماده‌سازی با استفاده از پروتوکل‌های مختلف، تجویز در دوزهای مختلف و استخراج شده از طریق مسیرهای مختلف برای درمان بیماران CLI بدون گزینه درمانی.

متخصص اطلاعات گروه عروق در کاکرین (CIS)، پایگاه ثبت تخصصی عروق کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE Ovid؛ Embase Ovid؛ Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL)؛ پایگاه اطلاعات طب مکمل و وابسته (AMED) و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها (در ۱۶ می ۲۰۱۸) را جست‌وجو کردند. نویسندگان مرور PubMed را تا فوریه ۲۰۱۷ جست‌وجو کردند.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را که در بیماران مبتلا به CLI «بدون گزینه درمانی»، یک منبع اختصاصی یا رژیم درمانی مبتنی بر سلول‌های اتولوگ را با منابع یا رژیم درمانی دیگر مبتنی بر سلول‌های اتولوگ مقایسه کرده بودند، وارد کردیم.

سه نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن و کیفیت روش‌شناسی کارآزمایی‌ها را بررسی کردند. ما داده‌های پیامدها را از هر کارآزمایی استخراج و برای یک متاآنالیز تجمیع کردیم. تخمین اثرگذاری را با استفاده از خطر نسبی (RR) با %۹۵ فاصله اطمینان (CI)، یا تفاوت میانگین (MD) با %۹۵ CI برآورد کردیم.

هفت RCT را با مجموع ۳۵۹ شرکت‌کننده وارد مطالعه کردیم. این مطالعات سلول‌های تک‌هسته‌ای مغز استخوان (bone marrow‐mononuclear cells; BM‐MNCs) را با سلول بنیادی خون محیطی بسیج شده (mobilised peripheral blood stem cells; mPBSCs)، BM‐MNCها را با سلول بنیادی مزانشیمال مغز استخوان (bone marrow‐mesenchymal stem cells; BM‐MSCs)، دوز بالای سلولی را با دوز پائین سلولی و مسیرهای پیوند سلولی عضلانی (IM) را با داخل شریانی (IA) مقایسه کرده بودند. هیچ مقایسه دیگری در این مطالعات شناسایی نشد. اغلب مطالعاتی را مورد توجه قرار دادیم که خطر پائین سوگیری (bias) در تولید تصادفی توالی، داده‌های ناقص پیامد و گزارش پیامدهای منتخب، خطر بالای سوگیری در کورسازی بیماران و کارکنان؛ و خطر سوگیری نامشخصی در پنهان‌سازی تخصیص و کورسازی ارزیابان پیامدها داشتند. کیفیت شواهد اغلب پائین تا بسیار پائین، با خطر سوگیری عدم دقت و عوامل اصلی کاهش پیامدهای غیر‐مستقیم بود.

سه کارآزمایی (۱۰۰ شرکت‌کننده) مجموعا نه مورد مرگ‌ومیر را طی دوره پیگیری مطالعه گزارش کردند. این مطالعات مرگ‌ومیر منتسب به گروه درمان را گزارش نکردند.

نتایج هیچ تفاوت واضحی را در نرخ آمپوتاسیون عضو بین مسیرهای IM و IA نشان نداد (RR: ۰,۸۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۴ تا ۱.۱۸؛ سه کارآزمایی؛ ۹۵ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). داده‌های یک مطالعه هیچ تفاوت واضحی را در نرخ آمپوتاسیون عضو بین گروه‌های درمان شده با BM‐MNC و mPBSC (RR: ۱.۵۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۵ تا ۵.۲۴؛ ۱۵۰ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) و بین دوز پائین و بالا (RR: ۳.۲۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۷ تا ۱۱.۹۰؛ ۱۶ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) نشان نداد. مطالعه‌ای که به مقایسه BM‐MNCها در برابر BM‐MSCها پرداخته بود، آمپوتاسیون عضو را گزارش نکرد.

داده‌های تک مطالعه با شواهد با کیفیت پائین، تعداد مشابهی از شرکت‏‌کنندگان را با زخم‌های بهبود یافته بین BM‐MNCها و mPBSCها (RR: ۰,۸۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۴ تا ۱.۸۳؛ ۴۹ شرکت‌کننده) و بین مسیرهای IM و IA (RR: ۱.۱۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۳ تا ۱.۷۶؛ ۴۱ شرکت‌کننده) نشان می‌دهد. در مقایسه، به نظر می‌رسید شرکت‏‌کنندگان بیش‌تری در گروه BM‐MSC نسبت به گروه BM‐MNC زخم بهبود یافته داشتند (RR: ۲.۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۲ تا ۳.۹۲؛ یک کارآزمایی؛ ۲۲ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). مقایسه محققان برای دوزهای سلولی بالا در برابر دوزهای سلولی پائین، بهبود زخم را گزارش نکرد.

داده‌های تک مطالعه تعداد مشابهی را از شرکت‏‌کنندگان با کاهش درد در زمان استراحت بین BM‐MNCها و mPBSCها (RR: ۰,۹۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۳ تا ۱.۰۶؛ ۱۰۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) و بین مسیرهای IM و IA (RR: ۱.۲۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۱ تا ۱.۶۴؛ ۳۲ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) نشان داد. یک مطالعه هیچ تفاوت واضحی را در نمرات درد در زمان استراحت بین BM‐MNC و BM‐MSC نشان نداد (MD: ۰.۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۱‐ تا ۰.۶۱؛ ۳۷ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). کارآزمایی‌هایی که دوزهای بالای سلولی را در برابر دوزهای پائین مقایسه کردند، دردی را در زمان استراحت گزارش نکردند.

داده‌های تک مطالعه هیچ تفاوت واضحی را در تعداد شرکت‏‌کنندگان با افزایش شاخص ankle –brachial (ABI؛ افزایش بیش از ۰,۱ قبل از درمان)، بین BM‐MNCها و mPBSCها (RR: ۱.۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۱ تا ۱.۴۰؛ ۱۰۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، و بین مسیرهای IM و IA (RR: ۰.۹۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۳ تا ۲.۰۰؛ ۳۵ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) نشان نداد. در مقابل، نمره ABI در گروه BM‐MSC در برابر گروه BM‐MNC بالاتر به نظر می‌رسید (MD: ۰.۰۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۱ تا ۰.۰۹؛ یک کارآزمایی؛ ۳۷ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). ABI در مقایسه دوز سلولی بالا در برابر دوز سلولی پائین گزارش نشد.

تعداد مشابهی از شرکت‏‌کنندگان در فشار اکسیژن از راه پوست (transcutaneous oxygen tension; TcO₂) با مسیر IM در برابر مسیر IA بهبود داشتند (RR: ۱,۲۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۶ تا ۱.۷۲؛ دو کارآزمایی؛ ۶۲ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). داده‌های تک مطالعه با شواهد با کیفیت پائین، تفسیر TcO₂ بالاتری را در گروه‌ BM‐MSC در برابر گروه (MD: ۸.۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۳.۴۶ تا ۱۲.۵۴؛ ۳۷ شرکت‌کننده) و در گروه‌های درمانی mPBSC در برابر BM‐MNC (MD: ۱.۷۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۱ تا ۲.۹۹؛ ۱۵۰ شرکت‌کننده) نشان داد. در مقایسه دوز سلولی بالا در برابر دوز سلولی پائین، TcO₂ گزارش نشد.

نویسندگان مطالعه هیچ موردی را از عوارض جانبی کوتاه‌‐مدت قابل توجه مرتبط با پبوند سلول‌های اتولوگ، گزارش نکردند.

اغلب شواهد با کیفیت پائین و بسیار پائین، هیچ تفاوت واضحی را بین منابع سلول بنیادی مختلف و رژیم‌های درمانی مختلف پیوند سلول‌های اتولوگ برای پیامدهایی مثل مورتالیتی به هر علتی، نرخ آمپوتاسیون عضو، بهبود زخم، و درد در هنگام استراحت در بیماران مبتلا به CLI «بدون گزینه درمانی»، نشان نمی‌دهند. تجزیه‌وتحلیل‌های تجمعی در پیامدهای بالینی، تفاوت قابل توجهی را در تجویز سلول‌ها از طریق مسیرهای IM یا IA نشان نمی‌دهد. شواهد با کیفیت بالا اندک است؛ بنابراین اثربخشی و ایمنی طولانی‌مدت سلول‌های اتولوگ استخراج شده از منابع مختلف، با استفاده از پروتوکل‌های مختلف آماده‌سازی، در دوزهای مختلف اجرا و استخراج از طریق مسیرهای مختلف برای درمان بیماران مبتلا به CLI «بدون گزینه درمانی» تایید نشده باقی می‌ماند.

کارآزمایی‌های آتی با تعداد شرکت‌کننده بیشتر برای تعیین اثربخشی درمان مبتنی بر سلول برای بیماران مبتلا به CLI، همراه با منبع سلولی بهینه، فنوتیپ (phenotype)، دوز و مسیر پیوند مورد نیاز است. پیگیری طولانی‌تری برای تایید دوام پتانسیل آنژیوژنیک (angiogenic) و ایمنی طولانی‌مدت درمان مبتنی بر سلول ضروری است.