مفلوکوئین (mefloquine) یکی از چهار داروی ضد‐مالاریا است که مصرف آن اغلب برای پیشگیری از ابتلا به مالاریا به مسافران مناطق اندمیک (بومی) مالاریا توصیه می‌شود. علی‌رغم اثربخشی زیاد آن، در مورد عوارض جانبی روان‌شناختی آن اختلاف نظر وجود دارد.

خلاصه کردن اثربخشی و بی‌خطری (safety) تجویز مفلوکوئین مورد استفاده برای پروفیلاکسی از ابتلا به مالاریا در مسافران.

پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین؛ پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ منتشر شده در کتابخانه کاکرین (the Cochrane Library)؛ MEDLINE؛ Embase (OVID)؛ TOXLINE (https://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/toxline.htm)؛ و LILACS را جست‌وجو کردیم. هم‌چنین پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO)؛ http://www.who.int/ictrp/en/)؛ و ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/ct۲/home) را برای یافتن کارآزمایی‌های در حال پیشرفت، با استفاده از کلمات جست‌وجوی «مفلوکوئین»، «لاریام» (Lariam)، و «مالاریا» بررسی کردیم. تاریخ جست‌وجو ۲۲ جون ۲۰۱۷ بود.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (برای اثربخشی و بی‌خطری) و مطالعات کوهورت غیر‐تصادفی‌سازی‌شده (برای بی‌خطری) را وارد کردیم. تجویز پروفیلاکتیک مفلوکوئین را با دارونما (placebo)، عدم‐درمان یا یک عامل ضد‐مالاریای توصیه شده جایگزین مقایسه کردیم. جمعیت مطالعه، تمام بزرگسالان و کودکان، از جمله زنان باردار بود.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن و خطر سوگیری (bias) کارآزمایی‌ها را ارزیابی کردند، داده‌ها را استخراج کرده و داده‌ها را آنالیز کردند. پیامدهای دو‐حالتی را با استفاده از خطر نسبی (RR) با ۹۵% فاصله اطمینان (CI) مقایسه کردیم. پیامدهای نامطلوب پیش‌بینی شده در جداول «خلاصه‌ای از یافته‌ها»، با بهترین برآورد موجود از فراوانی مطلق هر پیامد در مسافران بین‌المللی کوتاه‌‐مدت، وارد شدند. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

تعداد ۲۰ RCT (۱۱,۴۷۰ شرکت‌کننده) را وارد کردیم؛ ۳۵ مطالعه کوهورت (۱۹۸,۴۹۳ شرکت‌کننده)؛ و چهار آنالیز بزرگ گذشته‌نگر از پرونده‌های سلامت (۸۰۰,۶۵۲ شرکت‌کننده). نه RCT به صراحت شرکت‌کنندگانی را با تاریخچه روان‌پزشکی کنار گذاشتند، و ۲۵ مطالعه کوهورت، عوامل ضد‐مالاریا را بر اساس تاریخچه پزشکی و اولویت شخصی انتخاب کردند. اکثرRCTها و مطالعات کوهورت، به جای تشخیص‌های رسمی پزشکی، داده‌های مربوط به نشانه‌های ارزیابی شده را توسط پزشک یا آنچه را که توسط خود بیمار گزارش شد، گردآوری کردند.

اثربخشی مفلوکوئین

از ۱۲ کارآزمایی مربوط به مقایسه مفلوکوئین و دارونما، هیچ‌کدام در مسافران بین‌المللی کوتاه‌‐مدت انجام نشدند، و اکثریت جمعیت درجاتی را از ایمنی نسبت به مالاریا داشتند. درصد افراد مبتلا به یک اپیزود از مالاریا در بازوی کنترل از ۱% تا ۸۲% (میانه (median): ۲۲%) و در گروه مفلوکوئین از ۰% تا ۱۳% (میانه: ۱%) متغیر بودند.

در چهار RCT که مستقیما مفلوکوئین، آتوواکوئون‐پروگوانیل (atovaquone‐proguanil) و داکسی‌سیکلین را در مسافران بین‌المللی غیر‐ایمن و کوتاه‌‐مدت مقایسه کردند، فقط یک مورد بالینی مالاریا رخ داد (۴ کارآزمایی، ۱۸۲۲ شرکت‌کننده).

بی‌خطری (safety) مصرف مفلوکوئین در برابر آتوواکوئون‐پروگوانیل

شرکت‌کنندگان تحت درمان با مفلوکوئین نسبت به آتوواکوئون‐پروگوانیل، احتمال بیشتری داشت که مصرف داروهای خود را به علت بروز عوارض جانبی قطع کنند (RR: ۲,۸۶؛ ۹۵% CI؛ ۱.۵۳ تا ۵.۳۱؛ ۳ RCT؛ ۱۴۳۸ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). عوارض جانبی جدی اندکی با مفلوکوئین گزارش شد (۱۵/۲۶۵۱ مسافر) که با آتوواکوئون‐پروگوانیل هیچ موردی دیده نشد (۹۴۰ مسافر).

یک RCT و شش مطالعه کوهورت، عوارض جانبی پیش‌بینی شده ما را گزارش کردند. در یک RCT با مشارکت مسافران کوتاه‌‐مدت، مصرف‌کنندگان مفلوکوئین بیشتر احتمال داشت که داشتن رویاهای غیر‐طبیعی (RR: ۲,۰۴؛ ۹۵% CI؛ ۱.۳۷ تا ۰۴.۳؛ شواهد با قطعیت متوسط)، بی‌خوابی (RR: ۴,۴۲؛ ۹۵% CI؛ ۲.۵۶ تا ۷.۶۴؛ شواهد با قطعیت متوسط)، اضطراب (RR: ۶,۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۱.۸۲ تا ۲۰.۶۶؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و خلق‌وخوی افسرده را در طول مسافرت (RR: ۵,۷۸؛ ۹۵% CI؛ ۱.۷۱ تا ۱۹.۶۱؛ شواهد با قطعیت متوسط) گزارش کنند. یافته‌های مطالعات کوهورت با حضور مسافران طولانی‌‐مدت‌تر با این نتایج سازگار بودند، اما اکثر آن‌ها اندازه تاثیرگذاری بزرگ‌تری داشتند. مصرف‌کنندگان مفلوکوئین بیشتر احتمال داشت دچار تهوع (شواهد با قطعیت بالا) و سرگیجه (شواهد با قطعیت بالا) شوند.

براساس شواهد موجود، بهترین برآوردهای ما برای اندازه تاثیرگذاری مطلق مفلوکوئین در مقایسه با آتوواکوئون‐پروگوانیل، ۶% در مقابل ۲% برای قطع مصرف دارو، ۱۳% در مقابل ۳% برای بی‌خوابی، ۱۴% در مقابل ۷% برای رویاهای غیر‐طبیعی، ۶% در مقابل ۱% برای اضطراب، و ۶% در مقابل ۱% برای افسردگی بود.

بی‌خطری مصرف مفلوکوئین در مقابل داکسی‌سیکلین

تفاوتی در تعداد عوارض جانبی جدی با مفلوکوئین و داکسی‌سیکلین (شواهد با قطعیت پائین) یا در تعداد موارد قطع مصرف داروها به دلیل عوارض جانبی یافت نشد (RR: ۱,۰۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۱ تا ۲.۸۷؛ ۴ RCT؛ ۷۶۳ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).

شش مطالعه کوهورت با حضور مسافران شغلی طولانی‌‐مدت‌تر، عوارض جانبی پیش‌بینی شده ما را گزارش کردند؛ یک RCT در پرسنل نظامی و یک مطالعه کوهورت در مسافران کوتاه‌‐مدت، ابتلا به عوارض جانبی را گزارش کردند. مصرف‌کنندگان مفلوکوئین احتمال بیشتری داشت که داشتن رویاهای غیر‐طبیعی (RR: ۱۰,۴۹؛ ۹۵% CI؛ ۳.۷۹ تا ۲۹.۱۰؛ ۴ مطالعه کوهورت، ۲۵۸۸ شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، بی‌خوابی (RR: ۱۴,۴؛ ۹۵% CI؛ ۱۹.۱ تا ۱۴.۴۴؛ ۴ مطالعه کوهورت، ۳۲۱۲ شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، اضطراب (RR: ۱۸,۰۴؛ ۹۵% CI؛ ۹.۳۲ تا ۳۴.۹۳؛ ۳ مطالعه کوهورت، ۲۵۵۹ شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین) و افسردگی (RR: ۱۱,۴۳؛ ۹۵% CI؛ ۲۱.۵ تا ۲۵.۰۷؛ ۲ مطالعه کوهورت، ۲۴۴۵ شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین) را گزارش کنند. یافته‌های یک مطالعه کوهورت تکی که عوارض جانبی را در مسافران بین‌المللی کوتاه‌‐مدت گزارش کرد، با این یافته سازگار بود، اما یک RCT تکی مربوط به پرسنل نظامی، تفاوتی را بین گروه‌ها در فراوانی رویاهای غیر‐طبیعی یا بی‌خوابی نشان نداد.

مصرف‌کنندگان مفلوکوئین کمتر احتمال داشت که ابتلا به دیس‌پپسی (dyspepsia) (RR: ۰,۲۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۹ تا ۰.۷۴؛ ۵ مطالعه کوهورت، ۵۱۰۴ شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، حساسیت به نور (RR: ۰,۰۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۵ تا ۱۱.۰؛ ۲ مطالعه کوهورت؛ ۱۸۷۵ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، استفراغ (RR: ۱۸,۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۲ تا ۰.۲۷؛ ۴ مطالعه کوهورت، ۵۰۷۱ شرکت‌کننده، شواهدبا قطعیت بسیار پائین)، و عفونت واژینال (RR: ۰,۱۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۶ تا ۰.۱۶؛ ۱ مطالعه کوهورت؛ ۱۷۶۱ شرکت‌کننده؛ شواهدبا قطعیت بسیار پائین) را گزارش کنند.

بر اساس شواهد موجود، بهترین پیش‌بینی ما در مورد تاثیر مطلق مفلوکوئین در مقایسه با داکسی‌سیکلین: ۲% در مقابل ۲% برای قطع مصرف دارو، ۱۲% در مقابل ۳% برای بی‌خوابی، ۳۱% در مقابل ۳% برای رویاهای غیر‐طبیعی، ۱۸% در مقابل ۱% برای اضطراب، ۱۱% در مقابل ۱% برای افسردگی، ۴% در مقابل ۱۴% برای دیس‌پپسی، ۲% در مقابل ۱۹% برای حساسیت به نور، ۱% در مقابل ۵% برای استفراغ، و ۲% در مقابل ۱۶% برای عفونت واژینال بود.

آنالیزهای بیشتر، از جمله مقایسه مفلوکوئین با کلروکین، هیچ اطلاعات جدیدی را اضافه نکرد. تجزیه‌وتحلیل زیر‐گروه بر اساس طراحی مطالعه، مدت زمان سفر، و شرکت‌کنندگان نظامی در مقابل غیر‐نظامی، هیچ یافته قطعی را ارائه نداد.

خطر مطلق ابتلا به مالاریا در طول سفر کوتاه‌‐مدت با توجه به هر سه عامل موثر ضد‐مالاریا (مفلوکوئین، داکسی‌سیکلین و آتوواکوئون‐پروگوانیل)، پائین به نظر می‌رسد.

انتخاب عامل ضد‐مالاریا بستگی به این دارد که مسافران به صورت مجزا، اهمیت عوارض جانبی خاص، بار (burden) مصرف قرص، و هزینه‌ها را چگونه ارزیابی کنند. برخی از مسافران، مصرف مفلوکوئین را به صورت رژیم یک‌بار در هفته ترجیح می‌دهند، اما با توجه به افزایش فراوانی رویاهای غیر‐طبیعی، اضطراب، بی‌خوابی، و خلق‌وخوی افسرده، باید در مصرف آن تعادل ایجاد شود.

بسیاری از مبتلایان به اسکیزوفرنی در درمان با داروهای آنتی‌سایکوتیک اولیه خود به نتیجه رضایت‌بخش و مطلوب نمی‌رسند. گاهی در این شرایط یک آنتی‌سایکوتیک دوم در ترکیب با داروی اول تجویز می‌شود.

بررسی اینکه:

۱. درمان با ترکیبی از چند آنتی‌سایکوتیک برای مدیریت اسکیزوفرنی موثر است یا خیر؛ و
۲. درمان با ترکیبی از چند آنتی‌سایکوتیک برای همان بیماری بی‌خطر است یا خیر.

به جست‌وجو در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه اسکیزوفرنی کاکرین پرداختیم که بر اساس جست‌وجو‌های منظم در CINAHL؛ BIOSIS؛ AMED؛ Embase؛ PubMed؛ MEDLINE؛ PsychINFO؛ و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی است. هیچ محدودیتی از نظر زبان، تاریخ، نوع مقاله، یا وضعیت انتشار، برای ورود رکوردها به مرور وجود نداشت. در سپتامبر ۲۰۱۰، آگوست ۲۰۱۲ و ژانویه ۲۰۱۶ جست‌وجو را انجام دادیم. در فهرست منابع کارآزمایی‌های وارد شده به دنبال یافتن کارآزمایی‌های بیشتر بودیم.

همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه‌‐تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد کردیم که ترکیب‌هایی را از چند آنتی‌سایکوتیک با تک‐درمانی با آنتی‌سایکوتیک در مدیریت اسکیزوفرنی و/یا اختلالات سایکوتیک شبیه آن مقایسه کردند.

داده‌ها را به‌طور جداگانه از مطالعات وارد شده استخراج کردیم. داده‌های دو‐حالتی را با استفاده از خطر نسبی (RR) و ۹۵% فاصله اطمینان (CI) آن آنالیز کردیم. برای آنالیز داده‌های پیوسته، تفاوت میانگین (MD) را با ۹۵% CI به کار بردیم. برای متاآنالیز از مدل اثرات‐تصادفی استفاده کردیم. با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) جدول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» را تکمیل کرده و خطر سوگیری (bias) را برای مطالعات وارد شده ارزیابی کردیم.

شصت‌و‌دو مطالعه به این مرور وارد‌ شدند، که در ۳۱ مطالعه، تک‐درمانی با کلوزاپین (clozapine) با ترکیب کلوزاپین مقایسه شد. خطر سوگیری را در مطالعات وارد شده در سطح متوسط تا بالا در نظر‌گرفتیم. اکثر کارآزمایی‌ها، پنهان‏‌سازی تخصیص، روش تصادفی‌سازی و کورسازی (blinding) مبهمی داشتند، و از سوگیری گزارش‌دهی انتخابی نیز مبرا نبودند.

شواهد محدودی وجود دارد که درمان ترکیبی ممکن است در کاهش خطر عدم پاسخ بالینی به درمان بهتر از تک‐درمانی باشد (RR: ۰,۷۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۴ تا ۰.۸۳؛ ۲۳۹۸ شرکت‌کننده؛ ۲۹ مطالعه؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین )، آنالیزهای زیر‐گروه نشان می‌دهند که نتایج مثبت به‌ خاطر مطالعات کلوزاپین در هر دو گروه تک‐درمانی و درمان ترکیبی (RR: ۰,۶۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۳ تا ۰.۸۳؛ ۱۱۲۷ شرکت‌کننده؛ ۱۷ مطالعه) و داروهای تیپیکال در دو گروه (RR: ۰.۶۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۹ تا ۰.۸۴؛ ۵۹۷ شرکت‌کننده؛ ۵ مطالعه) است. زیر‐گروه تحت درمان با آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیکال در هر دو گروه تفاوت معنی‌داری را بین دو مداخله نشان ‌نداد (RR: ۰.۹۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۳ تا ۱.۰۹؛ ۶۷۴ شرکت‌کننده؛ ۷ مطالعه). سه مطالعه داده‌های مربوط به عود را ارائه‌ دادند، اطلاعات تجمعی نشان‌دهنده ناهمگونی شدید (I² = ۸۲%) بود و بنابراین نتایج قابل تجمیع نبودند. دو مطالعه تفاوتی را بین مداخلات نشان ندادند و یک مطالعه نشان داد که ترکیب آنتی‌سایکوتیک‌ها ممکن است خطر عود را کاهش دهد. ترکیبی از آنتی‌سایکوتیک‌ها در مقایسه با تک‐درمانی در کاهش تعدادی از شرکت‌کنندگان که در اوایل مطالعه درمان را قطع می‌کنند بهتر یا بدتر عمل نمی‌کنند (RR: ۰.۹۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۶ تا ۱.۰۷؛ ۳۱۳۷ شرکت‌کننده؛ ۴۳ مطالعه، شواهد با کیفیت پائین ). تفاوتی در میزان بستری در بیمارستان میان‌ گروه‌های درمانی دیده ‌نشد (RR: ۰,۹۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۶ تا ۲.۵۵؛ ۲۰۲ شرکت‌کننده؛ ۳ مطالعه شواهد با کیفیت بسیار پائین ). شواهدی را برای تفاوت بین گروه‌های درمانی در عوارض جانبی جدی و کسانی که نیاز به قطع دارو دارند، پیدا‌ نکردیم (RR: ۱,۰۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۵ تا ۱.۶۹؛ ۲۳۹۸ شرکت‌کننده؛ ۳۰ مطالعه، کیفیت شواهد بسیار پائین). در مورد تغییرات مهم بالینی در کیفیت زندگی شواهدی وجود ندارد، فقط چهار مطالعه میانگین نمره پایانی یا تغییر داده‌های مربوط به این پیامد را در سه مقیاس مختلف نشان‌ دادند، که هیچ‌کدام از آن‌ها تفاوتی را بین گروه‌های درمان نشان ندادند.

در حال حاضر، اکثر شواهد در مورد استفاده از ترکیبی از آنتی‌سایکوتیک از کارآزمایی‌های کوتاه‌‐مدت، با محدودیت در ارزیابی اثربخشی دراز‐مدت و بی‌خطر بودن، حاصل می‌شود. شواهدی را با کیفیت بسیار پائین پیدا کردیم که ترکیب آنتی‌سایکوتیک‌ها ممکن است پاسخ بالینی را بهبود بخشند. همچنین شواهدی را با کیفیت بسیار پائین به دست آوردیم که ترکیب آنتی‌سایکوتیک‌ها نسبت به تک‐درمانی ممکن است تفاوتی را در پیشگیری از خروج زودهنگام شرکت‏‌کنندگان از مطالعه، پیشگیری از عود و/یا ایجاد عوارض جانبی جدی بیشتر ایجاد نکنند.

داروهای آنتی‌سایکوتیک (نورولپتیک) به‌طور گسترده‌ای در درمان افراد مبتلا به بیماری‌های روانی مزمن استفاده می‌شوند. با این حال، مصرف آنها با عوارض جانبی همراه است، از جمله اختلالات حرکتی مانند تاردیو دیسکینزی (tardive dyskinesia; TD)، مشکلی که اغلب به صورت حرکات غیر‐ارادی تکراری در اطراف دهان و صورت مشاهده می‌شود. ویتامین E به عنوان یک درمان برای پیشگیری یا کاهش TD پیشنهاد شده است.

هدف اولیه، تعیین اثرات بالینی ویتامین E در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی یا دیگر بیماری‌های روانی مزمن بود که مبتلا به TD ناشی از مصرف داروهای آنتی‌سایکوتیک شده بودند.

اهداف ثانویه عبارت بودند از:
۱. بررسی اینکه تاثیر ویتامین E با افزایش طول دوره پیگیری حفظ شد یا خیر؛ ۲. آزمایش این فرضیه که استفاده از ویتامین E برای بیماران مبتلا به TD زودرس (کمتر از پنج سال) موثر است یا خیر

پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه اسکیزوفرنی در کاکرین را جست‌وجو کرده (جولای ۲۰۱۵ و اپریل ۲۰۱۷)، هم‌چنین منابع مطالعات شناسایی شده را برای یافتن کارآزمایی‌های بیش‌تر بررسی کرده و با نویسندگان کارآزمایی‌ها برای یافتن اطلاعات بیشتر تماس گرفتیم.

گزارش‌های به دست آمده را از کارآزمایی‌های کنترل ‌شده با حضور افراد مبتلا به TD ناشی از مصرف داروهای آنتی‌سایکوتیک و اسکیزوفرنی که مصرف داروهای خود را ادامه داده و به‌طور تصادفی به گروه‌های دریافت ‌کننده ویتامین E یا دارونما (placebo)، عدم مداخله، یا هر مداخله دیگری اختصاص داده شدند، وارد کردیم.

به‌طور مستقل از هم داده‌ها را از این کارآزمایی‌ها استخراج کرده و خطرات نسبی (RR) یا تفاوت‌های میانگین (MD) را با ۹۵% فواصل اطمینان (CI) برآورد کردیم. بنا را بر این گذاشتیم که افرادی که مطالعه را زودهنگام ترک کردند، هیچ بهبودی نداشتند. خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده و جدول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» را با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ایجاد کردیم.

این مرور در حال حاضر شامل ۱۳ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده با گزارش‌دهی ضعیف است (در کل ۴۷۸ نفر)، همه شرکت‌کنندگان بزرگ‌سالان مبتلا به اختلالات روانی مزمن، اغلب اسکیزوفرنی، و TD ناشی از مصرف داروهای آنتی‌سایکوتیک بودند. هیچ تفاوت روشنی بین ویتامین E و دارونما برای پیامد TD وجود نداشت: بهبودی که از نظر بالینی مهم باشد حاصل نشد (۶ RCT؛ ۲۶۴ = N؛ RR: ۰,۹۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۹ تا ۱.۰۱؛ شواهد با کیفیت پائین). با این حال، افراد اختصاص داده شده به گروه دارونما ممکن است وخامت بیشتری را در نشانه‌های خود در مقایسه با افراد دریافت کننده ویتامین E نشان دهند (۵ RCT؛ ۸۵ = N؛ RR: ۰.۲۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۷ تا ۰.۷۶؛ شواهد با کیفیت پائین). شواهدی از تفاوت در بروز هرگونه عوارض جانبی (۹ RCT؛ ۲۰۵ = N؛ RR: ۱.۲۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۵ تا ۴.۱۵؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، عوارض جانبی اکستراپیرامیدال (۱ RCT؛ ۱۰۴ = N؛ MD: ۱,۱۰؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۲‐ تا ۳.۲۲؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، یا پذیرش درمان (بر اساس تعداد شرکت‌کنندگانی که مطالعه را زودهنگام ترک کردند) (میان‌‐مدت، ۸ RCT؛ ۲۳۲ = N؛ RR: ۱.۰۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۴ تا ۱.۸۰؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) وجود نداشت. در هیچ یک از کارآزمایی‌ها مواردی مانند اعتماد اجتماعی، پذیرش اجتماعی، شبکه‌های اجتماعی، یا کیفیت زندگی شخصی، پیامدهایی که برای بیماران مهم تشخیص داده شده بودند، گزارش نشدند. هیچ اطلاعات مبتنی بر کارآزمایی در مورد اثر ویتامین E برای افراد مبتلا به TD با شروع زودهنگام وجود ندارد.

کارآزمایی‌های کوچک با کیفیت محدود نشان می‌دهند که مصرف ویتامین E ممکن است از افراد در برابر بدتر شدن TD محافظت کند. با این حال، هیچ شواهدی وجود ندارد که نشان دهد ویتامین E نشانه‌های این شرایط مشکل‌ساز و ناامید کننده را پس از بروز بهبود می‌بخشد. انجام کارآزمایی‌های جدید و بهتر در این زمینه اندیکاسیون دارد، و، مانند بسیاری از درمان‌های کمکی که برای مدیریت TD مورد استفاده قرار گرفته‌اند، ویتامین E می‌تواند گزینه خوبی برای ارزیابی بیشتر باشد.

تب خونریزی دهنده کریمه کنگو (Crimean Congo haemorrhagic fever; CCHF) یک بیماری منتقله از راه گزش کنه است که در مناطقی از آسیا، اروپا و آفریقا رخ می‌دهد. از سال ۲۰۰۰ این عفونت سبب اپیدمی ‌در ترکیه، ایران، روسیه، اوگاندا و پاکستان شده است. مراقبت‌های پزشکی حمایتی با کیفیت کلی خوب به کاهش مرگ‌ومیر کمک می‌کنند. در مورد درمان CCHF با داروی ضدویروسی ریباویرین (ribavirin) عدم قطعیت و جدال وجود دارد.

ارزیابی اثرات ریباویرین برای درمان افراد مبتلا به تب خونریزی دهنده کریمه کنگو.

ما پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین(CENTRAL)؛ MEDLINE (PubMed)؛ Embase (OVID)؛ Science Citation Index‐Expanded؛ Social Sciences Citation index؛ مجموعه مقالات کنفرانس‌ها (Web of Science) و CINAHL (EBSCOHost) را جست‌وجو کردیم. برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام، پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (ICTRP WHO) و ClinicalTrials.gov را نیز جست‌وجو کردیم. تمام جست‌وجوها را تا ۱۶ اکتبر ۲۰۱۷ انجام دادیم. همچنین با متخصصین در این زمینه تماس گرفتیم و مطالعات بیشتری را از این منابع به دست آوردیم.

ما مطالعاتی را بررسی کردیم که به ارزیابی استفاده از ریباویرین در افراد مشکوک یا مبتلا به تب خونریزی دهنده کریمه کنگو پرداختند. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌ شده (randomised control trials; RCTs)؛ مطالعات غیر‐تصادفی‌سازی شده‌ای (non‐randomised studies; NRSs) که بیش از ۱۰ شرکت‌کننده را انتخاب کردند و به عنوان مطالعات کوهورت با مقایسه کننده‌ها طراحی شدند؛ و مطالعات مورد‐شاهدی را وارد کردیم.

دو نویسنده مرور به ارزیابی مناسب بودن مطالعات و خطر سوگیری (bias) پرداختند و داده‌ها را استخراج کردند. برای مطالعات غیر‐تصادفی‌سازی شده، از ابزار ROBINS‐I برای ارزیابی خطر سوگیری استفاده کردیم. تجزیه‌وتحلیل اثرات اصلی شامل تمام مطالعاتی بود که آنها را در معرض خطر پائین، متوسط یا بالای سوگیری قضاوت کردیم. پیامدهای دو حالتی را با استفاده از خطرات نسبی (RR) و پیامدهای پیوسته را با استفاده از تفاوت میانگین (MD) خلاصه کرده و در صورت لزوم از متاآنالیز استفاده کردیم. ارزیابی ثانویه و تجزیه‌وتحلیل مطالعات را با خطر قطعی سوگیری برای پیامد اولیه انجام دادیم، زیرا اغلب آنها در حمایت از استفاده از ریباویرین ذکر شده‌اند.

برای تجزیه‌وتحلیل اثرات اصلی، پنج مطالعه معیارهای ورود به مطالعه را داشتند: یک RCT با ۱۳۶ شرکت‌کننده و چهار مطالعه غیر‐تصادفی‌سازی شده با ۶۱۲ شرکت‌کننده. ما ۱۸ مطالعه غیر‐تصادفی‌سازی شده را که در معرض خطر قطعی سوگیری قرار داشتند، حذف کردیم، زیرا هیچ کدام از آنها به دنبال کنترل مخدوش کننده نبودند.

ما نمی‌دانیم که ریباویرین مرگ‌ومیر را کاهش می‌دهد یا خیر (RR: ۱,۱۳؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۲۹ تا ۴.۳۲؛ ۱ کارآزمایی؛ ۱۳۶ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین ؛ ۳ مطالعه غیر‐تصادفی‌سازی شده؛ RR: ۰,۷۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۱ تا ۱.۲۸؛ ۵۴۹ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). ما نمی‌دانیم که ریباویرین طول مدت بستری را در بیمارستان کاهش می‌دهد یا خیر (تفاوت میانگین (MD): ۰.۷۰ روز؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۹‐ تا ۱.۷۹؛ ۱ کارآزمایی؛ ۱۳۶ شرکت‌کننده؛ و ۱ مطالعه غیر‐تصادفی‌سازی شده؛ (MD: ۰.۸۰‐؛ ۹۵% CI؛ ۲.۷۰‐ تا ۱.۱۰؛ ۵۰ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). ما نمی‌دانیم که ریباویرین خطر نیاز بیماران را به دریافت ترانسفیوژن پلاکت‌ها کاهش می‌دهد یا خیر (۱ RCT: RR: ۱.۲۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۷ تا ۱.۹۶؛ ۱۳۶ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). از آنجایی که داده‌های مربوط به عوارض جانبی ناکافی هستند (از جمله آنمی همولیتیک و نیاز به قطع درمان)، نمی‌دانیم که ریباویرین این خطر را در افراد مبتلا به CCHF افزایش می‌دهد یا خیر.

ما نمی‌دانیم که افزودن ریباویرین به مراقبت‌های حمایتی اولیه، پیامدها را بهبود می‌بخشد یا خیر. یک مطالعه غیر‐تصادفی‌سازی شده، مرگ‌ومیر را در افراد دریافت کننده ریباویرین و مراقبت‌های حمایتی را طی چهار روز یا کمتر بعد از شروع نشانه‌ها در مقایسه با چهار روز پس از شروع نشانه ارزیابی کرد: میزان مرگ‌ومیر در گروه دریافت کننده مراقبت‌های حمایتی اولیه و ریباویرین پائین‌تر بود، اما تمایز اثرات ریباویرین و مراقبت‌های پزشکی حمایتی اولیه به تنهایی از هم ممکن نبود.

در تجزیه‌وتحلیل فرعی، ۱۸ مطالعه افراد دریافت کننده ریباویرین را با افرادی که ریباویرین دریافت نکردند، مقایسه کردند. همه مطالعات در معرض خطر قطعی سوگیری ناشی از مخدوش شدن قرار داشتند، که در برآوردهای نقطه‌ای مرگ‌ومیر به نفع ریباویرین منعکس شد.

ما نمی‌دانیم که ریباویرین برای درمان تب خونریزی دهنده کریمه کنگو موثر است یا خیر. مطالعات غیر‐تصادفی‌سازی شده اغلب شواهدی را از وجود تأثیر مداخله ذکر کردند اما خطر سوگیری در این مطالعات بالا است.

تغذیه تکمیلی ممکن است از طریق بهینه‌سازی ارزش تغذیه‌ای و کفایت رژیم غذایی، به افراد آسیب‌پذیر و ناامن غذایی کمک کرده، کیفیت زندگی و پارامترهای مختلف سلامت خانواده‌های محروم (disadvantaged families) را بهبود دهد. در کشورهای با سطح درآمد پائین و متوسط (LMIC) که مشکلات تغذیه تکمیلی که باید در نظر گرفته شوند، با فقر و محرومیت عجین است، برنامه‌ها پرهزینه بوده و ارائه آنها پیچیده است.

۱. خلاصه کردن شواهد به دست آمده از مرورهای سیستماتیک درباره تغذیه تکمیلی برای جمعیت‌های دچار ناامنی غذایی، آسیب‌پذیری و سوء‌تغذیه، شامل کودکان زیر پنج سال، کودکان سنین مدرسه، زنان باردار و شیرده، افراد مبتلا به ایدز یا توبرکلوز (یا هر دو) و جمعیت‌های سالخورده.

۲. توصیف و بررسی تاثیرات تغذیه تکمیلی ارائه شده به افراد در این گروه‌ها و توصیف طیف گستره‌ای از پیامدها بین مرورها و طیف گستره‌ای از تاثیرات در گروه‌های مختلف.

ما، در ژانویه ۲۰۱۷، بانک اطلاعاتی مرورهای نظام‌مند کاکرین؛ MEDLINE؛ Embase و نه بانک اطلاعاتی دیگر را جست‌وجو کردیم. مرورهای سیستماتیکی را وارد مرور کردیم که به ارزیابی تغذیه تکمیلی اجتماع‌محور در جمعیت‌های دچار ناامنی غذایی، آسیب‌پذیری و سوء‌تغذیه پرداخته بودند. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مرورهای سیستماتیک را انتخاب کرده، داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. کیفیت مرور را با استفاده از ابزار AMSTAR ارزیابی کردیم و از جداول «خلاصه‌ یافته‌های» GRADEEpro از هر یک از مرورها، برای تعیین قطعیت شواهد برای مقایسه‌های اصلی استفاده کردیم. یافته‌های مرور را در متن خلاصه کردیم و داده‌های مربوط به هر یک از پیامدها را در جداول اضافی گزارش کردیم. هم‌چنین از نمودارهای انباشت (forest plots) برای نمایش نتایج به صورت گرافیکی استفاده کردیم.

این بررسی اجمالی هشت مرور سیستماتیک را در برمی‌گرفت (آخرین تاریخ‌های جست‌وجو بین می ۲۰۰۶ و فوریه ۲۰۱۶ بود). هفت مورد از نوع مرورهای کاکرین بودند که به ارزیابی مداخلات در زنان باردار؛ کودکان (از بدو تولد تا پنج سال) از LMIC؛ نوزادان و خردسالان (سه ماهه تا پنج ساله) محروم؛ کودکان مبتلا به سوء‌تغذیه حاد متوسط (MAM)؛ کودکان مدرسه‌ای محروم؛ بزرگسالان و کودکان HIV مثبت یا مبتلا به توبرکلوز فعال (با یا بدون HIV) پرداخته بودند. یک مرور از نوع مرور سیستماتیک غیر‐کاکرین بود که روی سالخوردگان مبتلا به بیماری آلزایمر انجام شده بود. این مرورها شامل ۹۵ کارآزمایی مرتبط با این بررسی اجمالی بودند به طوری که اکثر شرکت‌کنندگان (۷۴%) از LMIC بودند.

تعداد شرکت‌کنندگان وارد شده به مرور بین ۹۱ و ۷۹۴۰ بزرگسال و ۲۷۱ و بیش از ۱۲,۵۹۵ کودک متغیر بود. کارآزمایی‌ها طیف گسترده‌ای از مداخلات تغذیه‌ای را وارد کردند که از نظر طول دوره مداخله، فراوانی و الگو متنوع بودند، ریزمغذی‌ها اغلب به عنوان مداخلات همراه گزارش شده بودند. دوره پیگیری از شش هفته تا دو سال متغیر بود؛ سه کارآزمایی به بررسی پیامدها در گروه سنی چهار تا ۱۷ سال پرداخته بودند. تمامی مرورها دارای کیفیت بالا بودند (نمره AMSTAR: بین هشت و ۱۱). نرخ‌های قطعیت درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای مقایسه‌های مجرد از بسیار پائین تا متوسط متغیر بودند، از آنجایی که شواهد اغلب مربوط به مقایسه فقط یک یا دو کارآزمایی کوچک بود، بسیاری از تجزیه‌وتحلیل‌ها ضعیف بودند (از نظر تشخیص تفاوت‌های کوچک اما مهم، بسیار کوچک بودند). طبقات مهم پیامدی گزارش شده در میان مرورها عبارت بودند از مرگ‌ومیر، انتروپومتری (anthropometry) (بزرگسالان و کودکان) و سایر مارکرهای وضعیت تغذیه‌ای، پیامدهای مرتبط با بیماری، پیامدهای مربوط به تکامل عصبی‌شناختی و روانی‌اجتماعی و حوادث جانبی.

داده‌های مربوط به مورتالیتی در متاآنالیزها در تمامی جمعیت‌ها (کودکان مبتلا به MAM، در کودکان مبتلا به HIV و در بزرگسالان مبتلا به توبرکلوز)، به استثنای انرژی متعادل شده و مکمل‌یاری با پروتئین در دوران بارداری که ممکن بود خطر مرده‌زایی را کاهش داده باشند، محدود و ضعیف بودند (خطر نسبی (RR): ۰,۶۰؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۳۹ تا ۰.۹۴؛ ۵ کارآزمایی؛ ۳۴۰۸ زن). هم‌چنین مکمل‌یاری در دوران بارداری، وزن نوزاد را در زمان تولد بهبود داده (تفاوت میانگین (MD): ۴۰.۹۶ گرم؛ ۹۵% CI؛ ۴.۶۶ تا ۷۷.۲۶؛ ۱۱ کارآزمایی؛ ۵۳۸۵ شرکت‌کننده) و خطر تولد نوزادان کوچک برای سن بارداری را کاهش داده بود (RR: ۰.۷۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۹ تا ۰.۹۰؛ ۷ کارآزمایی؛ ۴۴۰۸ شرکت‌کننده). این تاثیرات در یک تا دو کارآزمایی که پیامدهای طولانی‌مدت‌تری را گزارش کرده بودند، در قالب مزایای طولانی‌مدت قابل نمایش برای کودکان از نظر رشد و تکامل عصبی‌شناختی ارائه نشده بود. در یک مطالعه (۵۰۵ شرکت‌کننده)، مکمل‌یاری با پروتئین بالا با افزایش خطر تولد نوزادان کوچک برای سن بارداری رابطه داشت.

تاثیرات مداخله روی رشد در کودکان در هم آمیخته بودند. در کودکان زیر پنج سال از LMIC، یک مرور دریافته بود که تغذیه تکمیلی دارای تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر رشد کودکان بوده؛ با وجود این، یک مرور جدیدتر در جمعیت مشابه دریافته بود که آنهایی که مکمل‌یاری غذایی دریافت کرده بودند نسبت به افرادی که دریافت نکرده بودند، به طور میانگین به اندازه ۰,۱۲ کیلوگرم بیشتر وزن گرفته بودند (MD: ۰.۱۲ کیلوگرم؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۵ تا ۰.۱۸؛ ۹ کارآزمایی؛ ۱۰۵۷ شرکت‌کننده) و به اندازه ۰.۲۷ سانتی‌متر بیشتر به قد آنها اضافه شده بود (MD: ۰.۲۷ سانتی‌متر؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۷ تا ۰.۴۸؛ ۹ کارآزمایی؛ ۱۴۶۳ شرکت‌کننده). غذای مکمل به طور کلی برای خردسالان (کم‌تر از دو سال) و افرادی که فقیرتر بودند یا کم‌تر از تغذیه مکفی بهره‌مند بودند، تاثیربخش‌تر بود. در کودکان مبتلا به MAM، تدارک غذای فرموله شده مختص وزن، نمره Z وزن برای قد و سایر پیامدهای کلیدی دیگر از جمله نرخ ریکاوری (تا ۲۹%) و هم‌چنین تعداد شرکت‌کنندگان خارج شده از مطالعه را کاهش داده بود (تا ۷۰%)، در LMIC، به نظر می‌رسد که وعده‌های غذایی در مدرسه مزایای کوچکی برای کودکان به همراه داشته باشد. این مزایا عبارتند از نمرات Z وزن، به ویژه در کودکان کشورهایی با سطح درآمد پائین‌تر، نمرات Z قد، تست‌های هوش عقلی یا شناختی (cognition or intelligence quotient)، و علوم ریاضی و عملکرد تلفظ.

تغذیه تکمیلی در مقایسه با مشاوره تغذیه‌ای به تنهایی در بزرگسالان مبتلا به HIV مثبت، انرژی و دریافت پروتئین روزانه را افزایش می‌دهد. مکمل‌یاری منجر به بهبود اولیه در وزن‌گیری یا شاخص توده بدنی شده اما به نظر نمی‌رسید که با مزیت طولانی‌مدتی همراه باشد.

در بزرگسالان مبتلا به توبرکلوز، یک کارآزمایی کوچک مزیت قابل توجهی را به نفع تکمیل درمان و نرخ تبدیل خلط (sputum conversion rate) به دست آورده بود. هم‌چنین مزایای قابل توجه اما نسبتا کمی از نظر وزن‌گیری (تا ۲,۶۰ کیلوگرم) در طول توبرکلوز فعال وجود داشت.

مطالعه‌ای که در مرور بیماری آلزایمر وارد شده، دریافته بود که سه ماه مصرف روزانه مکمل‌های تغذیه‌ای خوراکی، پیامدهای تغذیه‌ای را در گروه مداخله بهبود داده بود.

شواهد کمی درباره کیفیت زندگی افراد، پایبندی به درمان، مراجعه به کلینیک یا هزینه برنامه‌های تغذیه تکمیلی وجود داشت یا اصلا شواهدی در این باره وجود نداشت.

با توجه به مبنای شواهد موجود وارد شده به مرور، تاثیرات تغذیه تکمیلی در بهترین حالت ممکن نسبتا کم و شواهد مربوط به مورتالیتی ناهمگون و محدود هستند. کارآزمایی‌های وارد شده در مرورها عمدتا پیامدهای کوتاه‌‐مدت را گزارش کرده بودند و به نظر می‌رسد بین تمامی منابع مربوط به کارآزمایی‌های مکمل‌یاری، پیامدهای مهم، از جمله کیفیت زندگی و هزینه برنامه‌ها، به طور سیستماتیک گزارش یا خلاصه‌سازی نشده‌اند.

ممانتین (memantine) یک آنتاگونیست غیر‐رقابتی با تمایل متوسط به گیرنده‌های گلوتامات NMDA است. ممانتین مجوز استفاده را در بیماری آلزایمر (Alzheimer's disease; AD) متوسط و شدید دارد؛ در ایالات متحده آمریکا، از آن به صورت برچسب‌‐باز (بدون تائید) برای AD خفیف نیز استفاده می‌شود.

تعیین اثربخشی و ایمنی ممانتین در افراد مبتلا به دمانس. ارزیابی این‌که ممانتین برای افرادی که از قبل مهارکننده‌های کولین‌استراز (cholinesterase inhibitors; ChEIs) مصرف می‌کنند، منفعتی دارد یا خیر.

ما ALOIS، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه دمانس و بهبود شناختی در کاکرین (http://www.medicine.ox.ac.uk/alois/) را در ۲۵ مارچ ۲۰۱۸ جست‌وجو کردیم. همچنین پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی، اطلاعیه‌های مطبوعاتی و پوسترهای تولید کنندگان ممانتین؛ و وب‌سایت‌های FDA؛ EMEA و NICE را مورد بررسی قرار دادیم. برای به دست آوردن اطلاعات گم‌شده با نویسندگان و شرکت‌ها تماس گرفتیم.

کارآزمایی‌های دوسو‐کور، گروه موازی، کنترل ‌شده با دارونما (placebo)، و تصادفی‌سازی شده از ممانتین در افراد مبتلا به دمانس.

ما داده‌های به‌دست آمده را از چهار حوزه بالینی با اتیولوژی‌ها و شدت‌های مختلف دمانس و برای AD همراه با بی‌قراری، ترکیب و تجزیه‌وتحلیل کردیم. تاثیر مدت زمان مطالعه، شدت و مصرف هم‌زمان ChEIs را ارزیابی کردیم. در نتیجه، ما تجزیه‌وتحلیل را به دوز مجاز (۲۰ میلی‌گرم در روز یا ۲۸ میلی‌گرم آهسته‌رهش) و داده‌ها را به شش تا هفت ماه از دوره پیگیری محدود کردیم، و نتایج مربوط به AD خفیف و متوسط تا شدید را به‌صورت جداگانه تجزیه‌وتحلیل کردیم.

نتایج مربوط به پیامدهای اثربخشی را به تفاوت در نقاط روی مقیاس‌های خاص پیامد تبدیل کردیم.

در تمام انواع دمانس، داده‌ها از تقریبا ۱۰,۰۰۰ شرکت‌کننده در ۴۴ کارآزمایی وارد شده به‌دست آمدند، که اکثر آن‌ها در معرض خطر پائین یا نامشخص سوگیری (bias) قرار داشتند. برای تقریبا نیمی ‌از مطالعات، داده‌های مربوطه از منابع منتشرنشده به‌دست آمد. اکثر کارآزمایی‌ها (۲۹ در ۷۸۸۵ شرکت‌کننده) در میان افراد مبتلا به AD انجام شدند.

۱. AD متوسط تا شدید (با یا بدون مصرف هم‌زمان ChEIها). شواهدی با قطعیت بالا که از حدود ۱۴ مطالعه با حدود ۳۷۰۰ شرکت‌کننده به‌دست آمد، به‌طور مداوم منفعت بالینی اندکی را ‌برای ممانتین در مقابل دارونما نشان می‌دهند: رتبه‌بندی بالینی کلی (clinical global rating; CGR): ۰,۲۱ نقطه در CIBIC+ (%۹۵ فاصله اطمینان (CI): ۰.۱۴ تا ۰.۳۰)؛ عملکرد شناختی (cognitive function; CF): ۳.۱۱ نقطه در SIB (Severe Impairment Battery)؛ (%۹۵ CI؛ ۲.۴۲ تا ۳.۹۲)؛ عملکرد بیمار در فعالیت‌های روزمره زندگی (activities of daily living; ADL): ۱.۰۹ نقطه در ADL۱۹؛ (%۹۵ CI؛ ۰.۶۲ تا ۱.۶۴)؛ و رفتار و خلق‌وخو (behaviour and mood; BM): ۱.۸۴ نقطه در پرسشنامه عصبی‌روانی (Neuropsychiatric Inventory; NPI)؛ (%۹۵ CI؛ ۱.۰۵ تا ۲.۷۶). ممکن است هیچ تفاوتی در تعداد افرادی که ممانتین را ادامه ندادند، در مقایسه با دارونما، وجود نداشته باشد: خطر نسبی (RR): ۰.۹۳؛ (۹۵% CI؛ ۰.۸۳ تا ۱.۰۴) متناظر با ۱۳ بیمار کم‌تر به ازای هر ۱۰۰۰ مورد (%۹۵ CI؛ ۳۱ مورد کم‌تر تا ۷ مورد بیش‌تر). اگرچه شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارد که نشان می‌دهد تعداد کم‌تری از افراد دریافت‌کننده ممانتین، دچار بی‌قراری به‌عنوان یک عارضه جانبی می‌شوند: RR: ۰.۸۱؛ (۹۵% CI؛ ۰.۶۶ تا ۰.۹۹) (۲۵ بیمار کم‌تر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر؛ ۹۵% CI؛ ۱ تا ۴۴ نفر کم‌تر)، شواهدی با قطعیت متوسط نیز، از سه مطالعه اضافی، وجود دارد که نشان می‌دهند ممانتین به‌عنوان یک درمان برای بی‌قراری سودمند نیست (به‌عنوان مثال پرسشنامه بی‌قراری کوهن منسفیلد (Cohen Mansfield Agitation Inventory; CMAI): منفعت بالینی: ۰,۵۰ نقطه در CMAI؛ ۹۵% CI؛ ۳.۷۱‐ تا ۴.۷۱).

وجود ChEI هم‌زمان، با در نظر گرفتن استثنائات احتمالی پیامد BM (اثر بزرگ‌تر در افراد دریافت‌کننده ChEIها) و پیامد CF (اثر کوچک‌تر)، تاثیری بر تفاوت بین ممانتین و دارونما ندارد.

۲. AD خفیف (آزمون کوتاه وضعیت ذهنی (Mini Mental State Examination; MMSE): ۲۰ تا ۲۳): عمدتا شواهدی با قطعیت متوسط مبتنی بر زیرگروه‌های post‐hoc از حداکثر چهار مطالعه با حدود ۶۰۰ شرکت‌کننده نشان می‌دهند که احتمالا هیچ تفاوتی بین ممانتین و دارونما برای CF وجود ندارد: ۰,۲۱ نقطه در ADAS‐Cog؛ (۹۵% CI؛ ۰.۹۵‐ تا ۱.۳۸)؛ عملکرد در ADL؛ ۰.۰۷‐ نقطه در ADL ۲۳؛ (۹۵% CI؛ ۱.۸۰‐ تا ۱.۶۶)؛ و BM؛ ۰.۲۹‐ نقطه در NPI (۹۵% CI؛ ۲.۱۶‐ تا ۱.۵۸). در شواهد مربوط به CGR قطعیت کم‌تری وجود دارد، و هم‌چنین نشان می‌دهد که ممکن است هیچ تفاوتی وجود نداشته باشد: ۰.۰۹ نقطه در CIBIC+ (۹۵% CI؛ ۰.۱۲‐ تا ۰.۳۰). ممانتین (در مقایسه با دارونما) ممکن است تعداد افرادی را که درمان را به دلیل عوارض جانبی رها می‌کنند، افزایش دهد (RR: ۲.۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۳ تا ۴.۳۹).

۳. دمانس عروقی خفیف تا متوسط. شواهدی با قطعیت متوسط و پائین از دو مطالعه با حدود ۷۵۰ شرکت‌کننده نشان می‌دهند که احتمالا منفعت بالینی اندکی ‌برای CF وجود دارد: ۲,۱۵ نقطه در ADAS‐Cog (۹۵% CI؛ ۱.۰۵ تا ۳.۲۵)؛ ممکن است منفعت بالینی اندکی برای BM وجود داشته باشد: ۰.۴۷ نقطه در رفتار آزاردهنده NOSGER (۹۵% CI؛ ۰.۰۷ تا ۰.۸۷)؛ احتمالا هیچ تفاوتی در CGR وجود ندارد: ۰.۰۳ نقطه در CIBIC+ (۹۵% CI؛ ۰.۲۸‐ تا ۰.۳۴)؛ و ممکن است هیچ تفاوتی در ADL: ۰.۱۱ نقطه در خرده‌مقیاس مراقبت از خود NOSGER II؛ (۹۵% CI؛ ۰.۳۵‐ تا ۰.۵۴) یا در تعداد افرادی که درمان را متوقف کردند: RR: ۱.۰۵؛ (۹۵% CI؛ ۰.۸۳ تا ۱.۳۴) وجود نداشته باشد.

در مورد انواع دیگر دمانس (بیماری پارکینسون و دمانس اجسام لویی (Lewy bodies) (که برای CGR ممکن است منفعت بالینی اندکی را نشان دهد؛ چهار مطالعه در ۳۱۹ نفر)؛ دمانس پیشانی‌گیجگاهی (frontotemporal) (دو مطالعه در ۱۳۳ نفر)؛ و دمانس کمپلکس مرتبط با AIDS (یک مطالعه در ۱۴۰ نفر))، شواهد اثربخشی محدود و عمدتا با قطعیت پائین یا بسیار پائین وجود دارد.

شواهدی با قطعیت بالا وجود دارد که هیچ تفاوتی را بین ممانتین و دارونما از نظر نسبت ابتلا به حداقل یک عارضه جانبی نشان نمی‌دهد: RR: ۱,۰۳؛ (۹۵% CI؛ ۱.۰۰ تا ۱.۰۶)؛ تفاوتی در RR بین اتیولوژی‌ها یا شدت‌های دمانس وجود ندارد. با ترکیب داده‌های موجود از کلیه کارآزمایی‌ها، شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارد که نشان می‌دهد ممانتین ۱.۶ بار بیش‌تر از دارونما احتمال دارد که منجر به سرگیجه شود (۶.۱% در مقابل ۳.۹%)، شواهدی با قطعیت پائین حاکی از افزایش ۱.۳ برابر خطر سردرد بود (۵.۵% در مقابل ۴.۳%)، اما شواهدی با قطعیت بالا حاکی از عدم تفاوت در تعداد زمین خوردن‌ها بود.

ما تفاوت‌های مهمی را از اثربخشی ممانتین در AD خفیف در مقایسه با اثربخشی آن در AD متوسط تا شدید یافتیم. منفعت بالینی اندکی از ممانتین در افراد مبتلا به AD متوسط تا شدید وجود دارد، که بدون در نظر گرفتن این‌که بیماران ChEI نیز مصرف می‌کنند یا خیر، رخ می‌دهد، اما هیچ منفعتی در افراد مبتلا به AD خفیف ندارد.

ناهمگونی بالینی در AD، این موضوع را که هر داروی واحد، اندازه اثر زیادی خواهد داشت، بعید نشان می‌دهد و این بدان معناست که درمان دارویی بهینه ممکن است داروهای متعددی را دربرگیرد، هرکدام دارای یک اندازه اثر هستند که ممکن است کم‌تر از حداقل تفاوت بالینی مهم باشد.

انجام یک کارآزمایی طولانی‌مدت مشخص درباره AD خفیف مورد نیاز است تا مشخص شود که شروع زودهنگام ممانتین در طولانی‌مدت، مفید و ایمن خواهد بود: در حال حاضر، علی‌رغم این‌که این یک اقدام بالینی معمول است، شواهد مخالف این گفته را نشان می‌دهند. انجام یک کارآزمایی طولانی‌مدت درباره AD متوسط تا شدید مورد نیاز است تا مشخص شود که این منفعت بیش از شش ماه ادامه خواهد داشت یا خیر.