ممانتین (memantine) یک آنتاگونیست غیر‐رقابتی با تمایل متوسط به گیرنده‌های گلوتامات NMDA است. ممانتین مجوز استفاده را در بیماری آلزایمر (Alzheimer's disease; AD) متوسط و شدید دارد؛ در ایالات متحده آمریکا، از آن به صورت برچسب‌‐باز (بدون تائید) برای AD خفیف نیز استفاده می‌شود.

تعیین اثربخشی و ایمنی ممانتین در افراد مبتلا به دمانس. ارزیابی این‌که ممانتین برای افرادی که از قبل مهارکننده‌های کولین‌استراز (cholinesterase inhibitors; ChEIs) مصرف می‌کنند، منفعتی دارد یا خیر.

ما ALOIS، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه دمانس و بهبود شناختی در کاکرین (http://www.medicine.ox.ac.uk/alois/) را در ۲۵ مارچ ۲۰۱۸ جست‌وجو کردیم. همچنین پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی، اطلاعیه‌های مطبوعاتی و پوسترهای تولید کنندگان ممانتین؛ و وب‌سایت‌های FDA؛ EMEA و NICE را مورد بررسی قرار دادیم. برای به دست آوردن اطلاعات گم‌شده با نویسندگان و شرکت‌ها تماس گرفتیم.

کارآزمایی‌های دوسو‐کور، گروه موازی، کنترل ‌شده با دارونما (placebo)، و تصادفی‌سازی شده از ممانتین در افراد مبتلا به دمانس.

ما داده‌های به‌دست آمده را از چهار حوزه بالینی با اتیولوژی‌ها و شدت‌های مختلف دمانس و برای AD همراه با بی‌قراری، ترکیب و تجزیه‌وتحلیل کردیم. تاثیر مدت زمان مطالعه، شدت و مصرف هم‌زمان ChEIs را ارزیابی کردیم. در نتیجه، ما تجزیه‌وتحلیل را به دوز مجاز (۲۰ میلی‌گرم در روز یا ۲۸ میلی‌گرم آهسته‌رهش) و داده‌ها را به شش تا هفت ماه از دوره پیگیری محدود کردیم، و نتایج مربوط به AD خفیف و متوسط تا شدید را به‌صورت جداگانه تجزیه‌وتحلیل کردیم.

نتایج مربوط به پیامدهای اثربخشی را به تفاوت در نقاط روی مقیاس‌های خاص پیامد تبدیل کردیم.

در تمام انواع دمانس، داده‌ها از تقریبا ۱۰,۰۰۰ شرکت‌کننده در ۴۴ کارآزمایی وارد شده به‌دست آمدند، که اکثر آن‌ها در معرض خطر پائین یا نامشخص سوگیری (bias) قرار داشتند. برای تقریبا نیمی ‌از مطالعات، داده‌های مربوطه از منابع منتشرنشده به‌دست آمد. اکثر کارآزمایی‌ها (۲۹ در ۷۸۸۵ شرکت‌کننده) در میان افراد مبتلا به AD انجام شدند.

۱. AD متوسط تا شدید (با یا بدون مصرف هم‌زمان ChEIها). شواهدی با قطعیت بالا که از حدود ۱۴ مطالعه با حدود ۳۷۰۰ شرکت‌کننده به‌دست آمد، به‌طور مداوم منفعت بالینی اندکی را ‌برای ممانتین در مقابل دارونما نشان می‌دهند: رتبه‌بندی بالینی کلی (clinical global rating; CGR): ۰,۲۱ نقطه در CIBIC+ (%۹۵ فاصله اطمینان (CI): ۰.۱۴ تا ۰.۳۰)؛ عملکرد شناختی (cognitive function; CF): ۳.۱۱ نقطه در SIB (Severe Impairment Battery)؛ (%۹۵ CI؛ ۲.۴۲ تا ۳.۹۲)؛ عملکرد بیمار در فعالیت‌های روزمره زندگی (activities of daily living; ADL): ۱.۰۹ نقطه در ADL۱۹؛ (%۹۵ CI؛ ۰.۶۲ تا ۱.۶۴)؛ و رفتار و خلق‌وخو (behaviour and mood; BM): ۱.۸۴ نقطه در پرسشنامه عصبی‌روانی (Neuropsychiatric Inventory; NPI)؛ (%۹۵ CI؛ ۱.۰۵ تا ۲.۷۶). ممکن است هیچ تفاوتی در تعداد افرادی که ممانتین را ادامه ندادند، در مقایسه با دارونما، وجود نداشته باشد: خطر نسبی (RR): ۰.۹۳؛ (۹۵% CI؛ ۰.۸۳ تا ۱.۰۴) متناظر با ۱۳ بیمار کم‌تر به ازای هر ۱۰۰۰ مورد (%۹۵ CI؛ ۳۱ مورد کم‌تر تا ۷ مورد بیش‌تر). اگرچه شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارد که نشان می‌دهد تعداد کم‌تری از افراد دریافت‌کننده ممانتین، دچار بی‌قراری به‌عنوان یک عارضه جانبی می‌شوند: RR: ۰.۸۱؛ (۹۵% CI؛ ۰.۶۶ تا ۰.۹۹) (۲۵ بیمار کم‌تر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر؛ ۹۵% CI؛ ۱ تا ۴۴ نفر کم‌تر)، شواهدی با قطعیت متوسط نیز، از سه مطالعه اضافی، وجود دارد که نشان می‌دهند ممانتین به‌عنوان یک درمان برای بی‌قراری سودمند نیست (به‌عنوان مثال پرسشنامه بی‌قراری کوهن منسفیلد (Cohen Mansfield Agitation Inventory; CMAI): منفعت بالینی: ۰,۵۰ نقطه در CMAI؛ ۹۵% CI؛ ۳.۷۱‐ تا ۴.۷۱).

وجود ChEI هم‌زمان، با در نظر گرفتن استثنائات احتمالی پیامد BM (اثر بزرگ‌تر در افراد دریافت‌کننده ChEIها) و پیامد CF (اثر کوچک‌تر)، تاثیری بر تفاوت بین ممانتین و دارونما ندارد.

۲. AD خفیف (آزمون کوتاه وضعیت ذهنی (Mini Mental State Examination; MMSE): ۲۰ تا ۲۳): عمدتا شواهدی با قطعیت متوسط مبتنی بر زیرگروه‌های post‐hoc از حداکثر چهار مطالعه با حدود ۶۰۰ شرکت‌کننده نشان می‌دهند که احتمالا هیچ تفاوتی بین ممانتین و دارونما برای CF وجود ندارد: ۰,۲۱ نقطه در ADAS‐Cog؛ (۹۵% CI؛ ۰.۹۵‐ تا ۱.۳۸)؛ عملکرد در ADL؛ ۰.۰۷‐ نقطه در ADL ۲۳؛ (۹۵% CI؛ ۱.۸۰‐ تا ۱.۶۶)؛ و BM؛ ۰.۲۹‐ نقطه در NPI (۹۵% CI؛ ۲.۱۶‐ تا ۱.۵۸). در شواهد مربوط به CGR قطعیت کم‌تری وجود دارد، و هم‌چنین نشان می‌دهد که ممکن است هیچ تفاوتی وجود نداشته باشد: ۰.۰۹ نقطه در CIBIC+ (۹۵% CI؛ ۰.۱۲‐ تا ۰.۳۰). ممانتین (در مقایسه با دارونما) ممکن است تعداد افرادی را که درمان را به دلیل عوارض جانبی رها می‌کنند، افزایش دهد (RR: ۲.۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۳ تا ۴.۳۹).

۳. دمانس عروقی خفیف تا متوسط. شواهدی با قطعیت متوسط و پائین از دو مطالعه با حدود ۷۵۰ شرکت‌کننده نشان می‌دهند که احتمالا منفعت بالینی اندکی ‌برای CF وجود دارد: ۲,۱۵ نقطه در ADAS‐Cog (۹۵% CI؛ ۱.۰۵ تا ۳.۲۵)؛ ممکن است منفعت بالینی اندکی برای BM وجود داشته باشد: ۰.۴۷ نقطه در رفتار آزاردهنده NOSGER (۹۵% CI؛ ۰.۰۷ تا ۰.۸۷)؛ احتمالا هیچ تفاوتی در CGR وجود ندارد: ۰.۰۳ نقطه در CIBIC+ (۹۵% CI؛ ۰.۲۸‐ تا ۰.۳۴)؛ و ممکن است هیچ تفاوتی در ADL: ۰.۱۱ نقطه در خرده‌مقیاس مراقبت از خود NOSGER II؛ (۹۵% CI؛ ۰.۳۵‐ تا ۰.۵۴) یا در تعداد افرادی که درمان را متوقف کردند: RR: ۱.۰۵؛ (۹۵% CI؛ ۰.۸۳ تا ۱.۳۴) وجود نداشته باشد.

در مورد انواع دیگر دمانس (بیماری پارکینسون و دمانس اجسام لویی (Lewy bodies) (که برای CGR ممکن است منفعت بالینی اندکی را نشان دهد؛ چهار مطالعه در ۳۱۹ نفر)؛ دمانس پیشانی‌گیجگاهی (frontotemporal) (دو مطالعه در ۱۳۳ نفر)؛ و دمانس کمپلکس مرتبط با AIDS (یک مطالعه در ۱۴۰ نفر))، شواهد اثربخشی محدود و عمدتا با قطعیت پائین یا بسیار پائین وجود دارد.

شواهدی با قطعیت بالا وجود دارد که هیچ تفاوتی را بین ممانتین و دارونما از نظر نسبت ابتلا به حداقل یک عارضه جانبی نشان نمی‌دهد: RR: ۱,۰۳؛ (۹۵% CI؛ ۱.۰۰ تا ۱.۰۶)؛ تفاوتی در RR بین اتیولوژی‌ها یا شدت‌های دمانس وجود ندارد. با ترکیب داده‌های موجود از کلیه کارآزمایی‌ها، شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارد که نشان می‌دهد ممانتین ۱.۶ بار بیش‌تر از دارونما احتمال دارد که منجر به سرگیجه شود (۶.۱% در مقابل ۳.۹%)، شواهدی با قطعیت پائین حاکی از افزایش ۱.۳ برابر خطر سردرد بود (۵.۵% در مقابل ۴.۳%)، اما شواهدی با قطعیت بالا حاکی از عدم تفاوت در تعداد زمین خوردن‌ها بود.

ما تفاوت‌های مهمی را از اثربخشی ممانتین در AD خفیف در مقایسه با اثربخشی آن در AD متوسط تا شدید یافتیم. منفعت بالینی اندکی از ممانتین در افراد مبتلا به AD متوسط تا شدید وجود دارد، که بدون در نظر گرفتن این‌که بیماران ChEI نیز مصرف می‌کنند یا خیر، رخ می‌دهد، اما هیچ منفعتی در افراد مبتلا به AD خفیف ندارد.

ناهمگونی بالینی در AD، این موضوع را که هر داروی واحد، اندازه اثر زیادی خواهد داشت، بعید نشان می‌دهد و این بدان معناست که درمان دارویی بهینه ممکن است داروهای متعددی را دربرگیرد، هرکدام دارای یک اندازه اثر هستند که ممکن است کم‌تر از حداقل تفاوت بالینی مهم باشد.

انجام یک کارآزمایی طولانی‌مدت مشخص درباره AD خفیف مورد نیاز است تا مشخص شود که شروع زودهنگام ممانتین در طولانی‌مدت، مفید و ایمن خواهد بود: در حال حاضر، علی‌رغم این‌که این یک اقدام بالینی معمول است، شواهد مخالف این گفته را نشان می‌دهند. انجام یک کارآزمایی طولانی‌مدت درباره AD متوسط تا شدید مورد نیاز است تا مشخص شود که این منفعت بیش از شش ماه ادامه خواهد داشت یا خیر.