پیشینه
عفونتهای تهاجمی قارچی از علل مهم مرگومیر و موربیدیتی در میان بیماران بدحال هستند. شروع زودرس درمان ضدقارچ نقشی محوری برای کاهش نرخ مرگومیر دارد. آغاز درمان ضدقارچ هدفدار پس از مثبت شدن کشت و شناسایی قارچ، نیازمند مدتزمان طولانی است. بنابراین، درباره راهبردهای جایگزین (که در سطح جهانی تحت عنوان «درمانهای ضدقارچ بیهدف» تعریف میشوند) برای درمان ضدقارچ در بیماران بدون شواهد میکروبیولوژیکی اثباتشده از عفونتهای قارچی در گایدلاینهای بینالمللی بحث شده است. این بررسی در اصل در سال ۲۰۰۶ منتشر شده و در سال ۲۰۱۶ بهروزرسانی شد. این مرور بهروزشده، با استفاده از آخرین یافتهها در این زمینه، شواهد بیشتری را برای پزشکانی که درگیر تشخیص احتمال وجود عفونت قارچی در بیماران بدحال غیر نوتروپنی هستند، فراهم میکند.
اهداف
بررسی تأثیرات درمان بیهدف با هر نوع داروی ضدقارچ (سیستمیک یا جذبناشدنی) در مقایسه با دارونما یا بدون استفاده از داروی ضدقارچ یا هرگونه داروی ضدقارچ دیگر (سیستمیک یا جذبناشدنی) در بزرگسالان و کودکان بدحال غیر نوتروپنی. ما میزان اثربخشی را در خصوص مجموع موارد مرگومیر (به هر علت) و بروز عفونتهای تهاجمی قارچی ثابتشده بهمثابه پیامدهای اولیه ارزیابی کردیم.
روش های جستجو
ما پایگاه دادههای زیر را تا فوریه سال ۲۰۱۵ جستوجو کردیم: پایگاه کارآزماییهای بالینی ثبتشده کاکرین (CENTRAL؛ Cochrane Central Register of Controlled Trials)؛ (EMBASE (OVID و (MEDLINE (OVID. ما همچنین فهرست منابع پژوهشهای شناساییشده و مطالعات مروری اصلی، مجموعه مقالات کنفرانسها، جلسات علمی و مراکز ثبت کارآزماییهای بالینی را جستوجو کردیم. در چارچوب بخشی از راهبرد جستوجو، با کارشناسان این زمینه، نویسندگان این مطالعه و شرکتهای داروسازی تماس گرفتیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT ؛Randomised Controlled Trials) (بدون در نظر گرفتن زبان یا وضعیت انتشار) را بررسی کردیم که در آنها به مقایسه استفاده از درمان بیهدف به کمک هر داروی ضدقارچ (سیستمیک یا جذبناشدنی) با دارونما، عدم استفاده از داروی ضدقارچ، یا دیگر داروهای ضدقارچ در شرکتکنندگان بدحال غیر نوتروپنی پرداخته شده بود.
گردآوری و تحلیل دادهها
سه نویسنده به طور مستقل به اعمال معیارهای گزینش، استخراج دادهها و ارزیابی خطر سوگیری (Bias) پرداختند. ما هر گونه اختلافنظر را با بحث، حل و فصل کردیم. ما دادهها را با استفاده از مدل اثرات تصادفی (random-effects model) ترکیب و نتایج به دست آمده را بهصورت خطر نسبی (RR) با ۹۵% فاصله اطمینان (CI) تبیین کردیم. با استفاده از روش GRADE به ارزیابی کیفیت کلی شواهد پرداختیم.
نتایج اصلی
ما ۲۲ مطالعه (مجموعا ۲۷۶۱ شرکتکننده) را بررسی کردیم. از میان این ۲۲ مطالعه، ۱۲ مورد در بررسی اصلی منتشرشده جای گرفتند و ۱۰ مورد نیز بهتازگی شناسایی شدند. در ۱۱ کارآزمایی به مقایسه استفاده از داروی فلوکونازول با دارونما یا بدون درمان ضدقارچ پرداخته شده بود. سه کارآزمایی به مقایسه داروی کتوکونازول در برابر دارونما اختصاص داشت. در یک کارآزمایی، داروی آنیدولافانگین (anidulafungin) با دارونما مقایسه شده بود. یک کارآزمایی داروی کاسپوفانگین (caspofungin) را با دارونما مقایسه کرده بود. در دو کارآزمایی داروی میکافانگین (micafungin) با دارونما مقایسه شده بود. در یک کارآزمایی به مقایسه داروی آمفوتریسین B؛ (amphotericinB) با دارونما پرداخته شده بود. دو کارآزمایی به مقایسه داروی نیستاتین (nystatin) با دارونما و در یک کارآزمایی نیز به مقایسه تأثیر کلوتریمازول، کتوکونازول، نیستاتین و حالت بدون درمان پرداخته شدهبود. ما دو مطالعه جدید در حال انجام و چهار مطالعه جدید را منتظر طبقهبندی شدن یافتیم. کارآزماییها شامل شرکتکنندگانی از هر دو جنس با دامنه سنی گسترده، شدت بیماری در حد بحرانی و ویژگیهای بالینی بودند. طبق گزارش، تأمین مالی ۱۱ کارآزمایی بر عهده شرکتهای داروسازی و یک کارآزمایی نیز بر عهده یک سازمان دولتی بود. به طور کلی خطر سوگیری در حوزههای کلیدی مربوط به بیشتر مطالعات در این بررسی نامشخص بود (تولید عدد تصادفی random sequence generation، تخصیص پنهانی allocation concealment، دادههای ناقص درباره پیامدها). در دو مطالعه خطر سوگیری در خصوص حوزههای کلیدی بالا بود. با توجه به سایر حوزهها (کور بودن شرکتکنندگان و کارکنان، ارزیابی پیامدها، گزارش گزینشی، دیگر سوگیریها)، خطر سوگیری در بیشتر مطالعات در حد پائین یا نامشخص بود، اما چهار مطالعه خطر سوگیری بالایی داشتند.
شواهدی در حد متوسط وجود داشت مبنی بر اینکه درمان ضدقارچی بیهدف چندان موجب کاهش یا افزایش کل میزان مرگومیر (به هر علت) نمیشود (خطر نسبی (RR): ۰,۹۳؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰,۷۹ تا ۱,۰۹؛ P Value = ۰,۳۶؛ ۲۳۷۴ شرکتکننده؛ ۱۹ مطالعه). با توجه به پیامد ثابتشده عفونت تهاجمی قارچی، شواهدی با درجه پائین وجود داشت مبنی بر اینکه درمان ضدقارچی و بیهدف به طور قابلتوجه موجب کاهش خطر شده است (RR: ۰,۵۷؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰,۳۹ تا ۰,۸۳؛ P Value = ۰,۰۰۰۱؛ ۲۰۲۴ شرکتکننده؛ ۱۷ مطالعه). خطر کلونیزاسیون قارچی به طور چشمگیری کاهش یافته بود (RR: ۰,۹۵؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰,۵۲ تا ۰,۹۷؛ P Value = ۰,۰۳؛ ۱۰۳۰ شرکتکننده؛ ۱۲ مطالعه)، اما کیفیت شواهد در سطح پائین بود. هیچ تفاوتی در خطر ابتلا به عفونت قارچی سطحی مشاهده نشد (RR: ۰,۶۹؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰,۳۷ تا ۱,۲۹؛ P Value = ۰,۲۴؛ ۶۶۲ شرکتکننده؛ ۵ مطالعه). همچنین در خصوص عوارض جانبی که توقف درمان بین گروه درمان بیهدف و دیگر گروه را ضروری میساخت، تفاوتی وجود نداشت (RR: ۰,۸۹؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰,۶۲ تا ۱,۲۷؛ P Value = ۰,۵۱؛ ۱۶۹۱ شرکتکننده؛ ۱۱ مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین). کیفیت شواهد برای پیامد مجموع مرگومیر (به هر علت) به دلیل محدودیتهای موجود در طراحی مطالعه در حد متوسط بود. در خصوص پیامد عفونت تهاجمی قارچی، عفونت قارچی سطحی، کلونیزاسیون قارچی و عوارض جانبی که قطع درمان را به علت محدودیت در طراحی مطالعه، غیرمطلوب بودن کل اندازه جمعیت، خطر سوگیری انتشار و ناهمگونی در مطالعات ضروری میکرد، کیفیت شواهد در سطح پائین بود.
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهدی با کیفیت متوسط در دسترس هستند که نشان میدهند استفاده از درمان ضدقارچ و بیهدف، با کاهش قابلتوجه در میزان کل مرگومیر (به هر علت) در میان بزرگسالان و کودکان غیرنوتروپنی بدحال در مقایسه با بدون درمان ضدقارچی یا دارونما در ارتباط نیست. درمان ضدقارچ بیهدف ممکن است با کاهش عفونتهای تهاجمی قارچی در ارتباط باشد، اما کیفیت شواهد در حد پائین و ناهمگونی و خطر سوگیری انتشار هر دو در حد بالا هستند.
برای غنیتر شدن شواهد، لازم است RCTهایی باکیفیت بالای بیشتری بهویژه درباره داروهای جدیدتر و کمتر بررسیشده (مانند اچینوکاندین (echinocandins)) صورت گیرد. کارآزماییهای آینده باید تعاریف استانداردشدهای را برای پیامدهای میکروبیولوژیکی (مانند عفونت تهاجمی قارچی و کلونیزاسیون) اتخاذ کنند تا به این وسیله از میزان ناهمگونی کاسته شود. ظهور مقاومت در برابر داروهای ضدقارچ باید بهمثابه پیامد در مطالعاتی در نظر گرفته شود که در آنها به بررسی تأثیرات درمان ضدقارچ و بیهدف در متعادل ساختن خطرات و مزایای آن پرداخته میشود.
خلاصه به زبان ساده
عوامل ضدقارچ برای پیشگیری از عفونتهای قارچی در بزرگسالان و کودکان بدحال با داشتن تعداد طبیعی از نوتروفیل در خون.
سوال مطالعه مروری
ما شواهد مربوط به تأثیر استفاده از داروهای ضدقارچ پیش از تشخیص قطعی وجود عفونتهای قارچی را در مرگومیر به هر علت و گسترش شدید عفونت ناشی از قارچ (عفونتهای تهاجمی قارچی) در کودکان و بزرگسالان بدحال اما غیر نوتروپنی (افرادی که تعداد نوتروفیلها در خونشان طبیعی است) بررسی کردیم.
پیشینه
بزرگسالان و کودکان بدحال ممکن است دچار عفونتهای تهاجمی قارچی شده باشند، مانند عفونتهایی که جریان خون و اندامهای دیگر را تحت تأثیر قرار میدهند. درمان این عفونتها به محض اینکه در بدن مستقر شوند، به دشواری صورت گرفته و این عفونتها اغلب منجر به مرگ میشوند. گاهی اوقات در مواردی که معلوم نیست آیا یک قارچ عامل بروز عفونت است یا خیر، به بزرگسالان و کودکان بدحال که بیشتر مستعد ابتلا به عفونتهای قارچی در حال گسترش هستند و به کسانی که نشانههایی از عفونت را از خود بروز میدهند، داروهای ضدقارچ داده میشود.
ویژگیهای مطالعه
ما ۲۲ کارآزمایی تصادفیسازی و کنترلشده را با مجموع ۲۷۶۱ شرکتکننده بررسی کردیم. در ۱۱ کارآزمایی استفاده از فلوکونازول با دارونما یا بدون درمان ضدقارچی مقایسه شده بود. ۳ کارآزمایی به مقایسه کتوکونازول در برابر دارونما اختصاص داشت. در ۱ کارآزمایی به مقایسه آنیدولافانگین با دارونما پرداخته شده بود. ۱ کارآزمایی نیز مصرف کاسپوفانگین را با دارونما مقایسه کرده بود. در ۲ کارآزمایی میکافانگین با دارونما مقایسه شده بود. ۱ کارآزمایی به مقایسه آمفوتریسین B با دارونما اختصاص داشت. ۲ کارآزمایی نیستاتین را با دارونما و ۱ کارآزمایی نیز تأثیر کلوتریمازول، کتوکونازول، نیستاتین و بدون درمان را با هم مقایسه کرده بودند. کارآزماییها شامل شرکتکنندگان از هر دو جنس با طیف سنی گسترده و شدت حاد بیماری بودند.
تاریخ جستوجو
زمان شواهد موجود به فوریه سال ۲۰۱۵ بازمیگردد.
منابع مالی مطالعات
بنا بر گزارش از میان ۲۲ مطالعه صورت گرفته، تأمین منابع مالی ۱۱ مطالعه را تولیدکنندگان دارو بر عهده گرفته بودند. مطالعه دیگر را یک سازمان دولتی تأمین مالی کرده بود.
نتایج اصلی
نتایج حاصل از ۱۹ کارآزمایی تصادفیسازی از میان ۲۲ کارآزمایی با حضور ۲۳۷۴ شرکتکننده نشان داد که داروهای ضدقارچ که قبل از تشخیص قطعی عفونت قارچی به بیمار داده شدهاند، میزان مرگومیر را به هر علت کاهش ندادهاند. هیچکدام از داروهای مورد مطالعه با کاهش قابلتوجه مرگومیر به هر علت در ارتباط نبوده است. با این حال، نتایج حاصل از ۱۷ مطالعه تصادفیسازی شامل ۲۰۲۴ شرکتکننده نشان داد که داروهای ضدقارچ به طور چشمگیری خطر ابتلا را به عفونتهای تهاجمی قارچی کاهش میدهند.
ما همچنین شواهد به دست آمده از پنج کارآزمایی (۶۶۲ شرکتکننده) درباره تأثیر درمان ضدقارچ بر گسترش عفونتهای قارچی سطحی را بررسی کردیم، اما هیچ تفاوت معناداری را در این زمینه نیافتیم. با این حال، شواهدی را از ۱۲ کارآزمایی (۱۰۲۰ شرکتکننده) یافتیم که نشان میدهند کاهش قابلتوجه قارچها در تقاط مختلف بدن (بهجز خون) باعث عفونت نشده است. در ۱۱ کارآزمایی (۱۶۹۱ شرکتکننده) بروز عوارض جانبی جدی که قطع درمان را ضروری میسازند، گزارش شده است. ما هیچ شاهدی را در خصوص تفاوت در عوارض جانبی جدی نیافتیم. این عوارض جانبی توقف مصرف داروهای ضدقارچ را بین افرادی که آنها را دریافت کرده و کسانی که آنها را دریافت نکرده بودند ضروری میسازند.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد در خصوص پیامد مرگومیر (به هر علت) به دلیل محدودیت در طراحی مطالعه در حد متوسط بود. کیفیت شواهد درباره پیامد عفونت تهاجمی قارچی، عفونتهای قارچی سطحی، کلونیزاسیون قارچی و عوارض جانبی که قطع درمان را ضروری میسازند، به علت محدودیت در طراحی مطالعه، تعداد کل نامناسب بیماران تحت مطالعه و وجود تناقض در نتایج مطالعات، در سطح پائین بود.
نتیجهگیری
شواهدی با کیفیت متوسط وجود دارد مبنی بر اینکه استفاده از درمان ضدقارچ، پیش از تشخیص قطعی عفونت قارچی با کاهش قابلتوجه در میزان مرگومیر به هر علت در میان بزرگسالان و کودکان بدحال با تعداد طبیعی نوتروفیلها در خون در ارتباط نیست. این نوع درمان ضدقارچی ممکن است با کاهش عفونتهای تهاجمی قارچی همراه باشد، اما در این خصوص کیفیت شواهد در حد پائین است. برای بهبود شواهد، به مطالعات بیشتر با طراحی با کیفیت بالاتری نیاز است.