تشنج‌ها، در آسفیکسی یا خفگی پری‌ناتال (perinatal asphyxia) شایع هستند و ممکن است آسیب ثانویه نورونی را تشدید کنند. باربیتورات‌درمانی (barbiturate) برای نوزادان مبتلا به آسفیکسی پری‌ناتال به منظور پیشگیری از وقوع تشنج استفاده می‌شود. با ‌این حال، باربیتورات‌درمانی ممکن است بر تکامل سیستم عصبی تاثیر منفی بگذارد که منجر به نگرانی در مورد استفاده تهاجمی در نوزادان می‌شود.

تعیین تاثیر استفاده پروفیلاکتیک از باربیتورات بر مرگ‌ومیر یا ناتوانی در تکامل سیستم عصبی در نوزادان ترم و پره‌ترم دیرهنگام پس از آسفیکسی پری‌ناتال

ما از استراتژی جست‌وجوی استاندارد گروه مرور نوزادان در کاکرین برای جست‌وجو در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره ۱۱؛ ۲۰۱۵)؛ MEDLINE via PubMed (از ۱۹۶۶ تا ۳۰ نوامبر ۲۰۱۵)؛ EMBASE (از ۱۹۸۰ تا ۳۰ نوامبر ۲۰۱۵) و CINAHL (از ۱۹۸۲ تا ۳۰ نوامبر ۲۰۱۵) استفاده کردیم. هم‌چنین بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های بالینی، خلاصه مقالات کنفرانس‌ها، و فهرست منابع مقالات بازیابی شده در مورد کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (RCT) و شبه‐RCTها را جست‌وجو کردیم.

تمام RCTها یا شبه‐RCTهای مربوط به باربیتورات‌درمانی پروفیلاکتیک در نوزادان ترم و پره‌ترم دیرهنگام بدون شواهد بالینی یا الکتروانسفالوگرافی مربوط به تشنج‌ها، برای مقایسه با کنترل‌های پس از آسفیکسی پری‌ناتال را وارد مرور کردیم.

سه نویسنده مرور، به طور مستقل از هم به انتخاب مطالعات، ارزیابی کیفیت و استخراج داده‌ها از مطالعات وارد شده پرداختند. کیفیت روش‌شناسی و اعتبار مطالعات را بدون در نظر گرفتن نتایج، ارزیابی کردیم. نویسندگان مرور به طور مستقل از هم، داده‌ها را استخراج کردند و متاآنالیزها (meta‐analysis) را برای داده‌های دو‐حالتی با استفاده از خطرات نسبی (RR) و تفاوت‌های خطر (RD) و برای داده‌های پیوسته با استفاده از تفاوت میانگین (MD) با ۹۵% فواصل اطمینان (CI) انجام دادند. برای نتایج قابل توجه، ما تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) یا تا حصول یک پیامد مضر بیشتر (NNTH) محاسبه کردیم.

در این مرور به‌روز شده، ما نه RCT را درباره باربیتورات‌درمانی در نوزادان ترم و پره‌ترم دیرهنگام با سن کمتر از سه روز، و مبتلا به آسفیکسی پری‌ناتال بدون وجود شواهدی از تشنج شناسایی کردیم. هشت مورد از این مطالعات، باربیتورات‌درمانی پروفیلاکتیک را با درمان معمول (۴۳۹ نوزاد ثبت شدند) و یک مطالعه، باربیتورات‌درمانی را با درمان با فنی‌توئین (phenytoin)، (۱۷ نوزاد ثبت شد) مقایسه کردند.

باربیتورات‌درمانی پروفیلاکتیک در برابر درمان معمول: یک کارآزمایی کوچک، کاهش خطر مرگ‌ومیر یا ناتوانی شدید تکامل سیستم عصبی با باربیتورات‌درمانی (فنوباربیتال (phenobarbital)) را در برابر درمان معمول (RR: ۰,۳۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۴ تا ۰.۷۸؛ RD: ‐۰.۵۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۴‐ تا ۰.۲۵‐؛ NNTB: ۲؛ ۹۵% CI؛ ۱ تا ۴؛ ۱ مطالعه؛ ۳۱ نوزاد) گزارش کرد (شواهد با کیفیت بسیار پائین).

هشت کارآزمایی، در مقایسه باربیتورات‌درمانی پروفیلاکتیک با درمان معمول پس از آسفیکسی پری‌ناتال، تاثیر معنی‌داری را درباره خطر مرگ‌ومیر (RR معمولی: ۰,۸۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۵ تا ۱.۴۲؛ RD معمولی: ۰.۰۲‐؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۸‐ تا ۰.۰۵؛ ۸ کارآزمایی؛ ۴۲۹ نوزاد) (شواهد با کیفیت پائین) نشان ندادند و یک کارآزمایی کوچک که در بالا ذکر شد، کاهش قابل توجهی را در خطر ابتلا به ناتوانی شدید تکامل سیستم عصبی گزارش کرد (RR: ۰.۲۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۶ تا ۰.۹۲؛ RD: ‐۰.۴۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۳‐ تا ۰.۱۳‐؛ NNTB: ۲؛ ۹۵% CI؛ ۱ تا ۸؛ ۱ مطالعه؛ ۳۱ نوزاد) (شواهد با کیفیت بسیار پائین).

یک متاآنالیز از شش کارآزمایی درباره تشنج در دوران نوزادی، کاهشی با اهمیت آماری در تشنج در گروه باربیتورات پروفیلاکتیک در برابر درمان معمول گزارش‌ کرد (RR معمولی: ۰,۶۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۸ تا ۰.۸۱؛ RD معمولی: ۰.۱۸‐؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۷‐ تا ۰.۰۹‐؛ NNTB: ۵؛ ۹۵% CI؛ ۴ تا ۱۱؛ ۶ مطالعه؛ ۳۱۹ نوزاد) (شواهد با کیفیت پائین). نتایج مشابهی در تجزیه‌وتحلیل‌های زیر‐گروه درباره نوع نمره باربیتورات و سارنات (Sarnat) وجود داشت.

باربیتورات‌درمانی پروفیلاکتیک در برابر تشنج‌درمانی پروفیلاکتیک دیگر: یک مطالعه، باربیتورات پروفیلاکتیک را در برابر فنی‌توئین (phenytoin) پروفیلاکتیک گزارش کرد. تفاوت معنی‌داری در فعالیت تشنج در دوران نوزادی بین دو گروه مطالعه وجود نداشت (RR: ۰,۸۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۷ تا ۱۲.۰۰؛ ۱ کارآزمایی؛ ۱۷ نوزاد).

ما فقط شواهد با کیفیت پائین یا بسیار پائین یافتیم که استفاده پروفیلاکتیک از باربیتورات را در نوزادان مبتلا به آسفیکسی پری‌ناتال نشان داد. اگرچه اجرای باربیتورات‌درمانی پروفیلاکتیک در نوزادان دارای آسفیکسی پری‌ناتال، خطر تشنج را کاهش داد، هیچ کاهشی در مورتالیتی دیده نشد و داده‌های کمی درباره پیامدهای طولانی‌مدت وجود داشت. استفاده از باربیتورات‌درمانی پروفیلاکتیک برای نوزادان ترم و پره‌ترم دیرهنگام در دوران پس از آسفیکسی پری‌ناتال، نمی‌تواند برای استفاده در عمل بالینی روتین توصیه شود. اگر در همه موارد استفاده شود، باربیتورات‌ها برای درمان تشنج باید محفوظ باشد. نتایج حاصل از مرور فعلی، از استفاده از باربیتورات‌درمانی پروفیلاکتیک به عنوان نقطه امید پژوهشی حمایت می‌کند. مطالعات آینده باید از حجم و مدت زمان کافی برای تشخیص کاهش مهم بالینی در مورتالیتی و ناتوانی شدید تکامل سیستم عصبی برخوردار باشد و باید مطالعاتی در زمینه مراقبت استاندارد فعلی، از جمله استفاده از هیپوترمی درمانی (therapeutic hypothermia) نیز انجام شود.

التهاب ممکن است در زایمان زودرس و موربیدیتی نوزادان پره‌ترم نقش داشته باشد. نوزادان پره‌ترم در معرض خطر تغییراتی در میکروبیوم طبیعی محافظتی قرار دارند. نشان داده شده که پروبیوتیک‌های خوراکی که به‌طور مستقیم برای نوزادان پره‌ترم تجویز می‌شود، خطر انتروکولیت نکروزان (necrotizing enterocolitis; NEC) شدید و هم‌چنین خطر مرگ‌ومیر را کاهش می‌دهد، اما نگرانی‌هایی مربوط به ایمنی استفاده از پروبیوتیک‌ها به‌طور مستقیم برای نوزادان پره‌ترم وجود دارد. پروبیوتیک‌ها ممکن است از طریق کاهش التهاب مادر، در پیشگیری از زایمان زودرس و/یا کاهش التهاب محیطی حین زایمان نوزادان پره‌ترم نقش مهمی ‌ایفا کنند و در صورت مصرف توسط مادر در دوران بارداری ممکن است میکروبیوم نوزاد پره‌ترم را تغییر دهند. پروبیوتیک‌هایی که پس از تولد نوزادان پره‌ترم به مادران داده می‌شود ممکن است کلونیزاسیون باکتریایی (bacterial colonization) نوزاد را تحت تاثیر قرار دهد، که می‌تواند بروز NEC را به‌طور بالقوه کاهش دهد.

۱. مقایسه اثربخشی تجویز پروبیوتیک مادری در برابر دارونما (placebo) یا عدم مداخله در مادران در طول دوران بارداری برای پیشگیری از زایمان زودرس و پیشگیری از مرگ‌ومیر و موربیدیتی نوزادان متولد شده به صورت پره‌ترم.

۲. مقایسه اثربخشی تجویز پروبیوتیک مادری در برابر دارونما، عدم مداخله یا تجویز پروبیوتیک نوزاد در مادران نوزادان پره‌ترم پس از زایمان در پیشگیری از مورتالیتی و موربیدیتی نوزاد پره‌ترم مانند NEC.

از راهبرد جست‌وجوی گروه نوزادان در کاکرین برای جست‌وجو در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره ۲؛ ۲۰۱۷)؛ MEDLINE via PubMed (از ۱۹۶۶ تا ۲۱ مارچ ۲۰۱۷)؛ Embase (از ۱۹۸۰ تا ۲۱ مارچ ۲۰۱۷)؛ و CINAHL (از ۱۹۸۲ تا ۲۱ مارچ ۲۰۱۷) استفاده کردیم. هم‌چنین بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های بالینی، خلاصه مقالات کنفرانس‌ها‌ و فهرست منابع مقالات بازیابی شده را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده و کارآزمایی‌های شبه‐تصادفی‌سازی شده جست‌وجو کردیم.

ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را در این مرور وارد کردیم که پروبیوتیک‌های خوراکی را برای مادران بارداری که در معرض خطر زایمان زودرس قرار دارند، یا مادران نوزادان پره‌ترم پس از زایمان، تجویز کردند. کارآزمایی‌های شبه‐تصادفی‌سازی شده برای ورود واجد شرایط بودند، اما هیچ کدام از آنها شناسایی نشد. مطالعاتی که زنان باردار را به کار گرفتند لازم بود تا تجویز پروبیوتیک در سن بارداری کم‌تر از ۳۶ هفته تا سه ماهه سوم بارداری داشته باشند. پروبیوتیک‌هایی که در نظر گرفته شدند عبارت بودند از لاکتوباسیلوس (Lactobacillus)، بیفیدوباکتریوم (Bifidobacterium) یا ساکارومایسس (Saccharomyces).

ما از روش‌های استاندارد سازمان همکاری کاکرین و گروه نوزادان در کاکرین برای تعیین کیفیت روش‌شناسی مطالعات و جمع‌آوری داده‌ها و تجزیه‌و‌تحلیل استفاده کردیم.

۱۲ کارآزمایی واجد شرایط را با مجموع ۱۴۵۰ مادر و ۱۲۰۴ نوزاد شناخته شده وارد کردیم. یازده کارآزمایی برای مادران در دوران بارداری پروبیوتیک را تجویز کردند و یک کارآزمایی برای مادران پس از زایمان نوزادان پره‌ترم خود پروبیوتیک تجویز کردند. هیچ مطالعه‌ای تجویز مستقیم پروبیوتیک را به مادر با تجویز برای نوزاد مقایسه نکرد. کارآزمایی‌های پره‌ناتال وارد شده در یک اندیکاسیون بر‌ای کارآزمایی، سن بارداری و مدت زمان مصرف پروبیوتیک‌ها و هم‌چنین دوز و فرمولاسیون پروبیوتیک‌ها بسیار متفاوت بودند. زنان باردار وارد شده در این کارآزمایی‌ها به‌طور کلی در معرض خطر پائین زایمان زودرس قرار داشتند. در متاآنالیز (meta‐analysis) داده‌های کارآزمایی، تجویز پروبیوتیک خوراکی به زنان باردار، بروز زایمان زودرس کمتر از ۳۷ هفته (خطر نسبی (RR) معمول: ۰,۹۲؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۳۲ تا ۲.۶۷؛ ۴ مطالعه؛ ۵۱۸ مادر و ۵۰۶ نوزاد)، زایمان پره‌ترم کمتر از ۳۴ هفته (تفاوت خطر (RD) معمول: ۰.۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۲‐ تا ۰.۰۲؛ ۲ مطالعه؛ ۲۸۷ مادر و نوزاد)، بروز مرگ‌ومیر نوزاد (RD معمول: ۰.۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۲‐ تا ۰.۰۲؛ ۲ مطالعه؛ ۳۰۹ مادر و ۲۹۸ نوزاد) یا سن بارداری در زمان تولد (تفاوت میانگین (MD): ۰.۱۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۳‐ تا ۰.۶۳؛ ۲ مطالعه؛ ۲۰۹ مادر با ۲۰۷ نوزاد) را کاهش نداد.

یک کارآزمایی به بررسی تجویز پروبیوتیک‌ها به مادران پس از زایمان زودرس پرداخت و ۴۹ مادر و ۵۸ نوزاد را وارد کرد. تفاوت معنی‌داری از نظر خطر هرگونه NEC (RR: ۰,۴۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۳ تا ۱.۴۶؛ ۱ مطالعه؛ ۵۸ نوزاد)، جراحی برای NEC (RR: ۰.۱۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۱ تا ۲.۵۸؛ ۱ مطالعه؛ ۵۸ نوزاد)، مرگ‌ومیر (RR: ۰.۶۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۶ تا ۶.۸۸؛ ۱ مطالعه؛ ۵۸ نوزاد) و مرگ‌ومیر یا NEC (RR: ۰.۵۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۹ تا ۱.۴۹؛ ۱ مطالعه؛ ۵۸ نوزاد) وجود نداشت. زمان سپری شده تا رسیدن به ۵۰% تغذیه روده‌ای در نوزادانی که مادران آنها پروبیوتیک دریافت کردند بهبود یافت، اما این تخمین غیر‐دقیق است (MD: ‐۹.۶۰ روز؛ ۹۵% CI؛ ۱۹.۰۴‐ تا ۰.۱۶‐ روز؛ ۵۸ نوزاد). بهبود دیگری در هیچ یک از پیامدهای نوزادی گزارش نشد. این تخمین‌ها غیر‐دقیق بوده و احتمال مزایا و آسیب‌های معنی‌داری را از تجویز پروبیوتیک برای مادر رد نمی‌کند. هیچ موردی از سپسیس اثبات شده از طریق کشت با ارگانیسم پروبیوتیک وجود نداشت. به دلیل ناهمگونی و عدم دقت، کیفیت بر اساس سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) شواهد پائین تا بسیار پائین قضاوت شد.

برای نتیجه‌گیری در مورد اینکه تجویز مکمل‌یاری خوراکی پروبیوتیک‌ها برای زنان بارداری که در معرض خطر پائین زایمان زودرس قرار دارند یا تجویز مکمل‌یاری خوراکی پروبیوتیک‌ها برای مادران نوزادان پره‌ترم پس از زایمان مزیت یا آسیب قابل ملاحظه‌ای دارد یا خیر، شواهد کافی وجود ندارد. مکمل‌یاری خوراکی پروبیوتیک‌ها برای مادران نوزادان پره‌ترم پس از زایمان ممکن است زمان تغذیه روده‌ای را تا ۵۰% کاهش دهد، اما، این تخمین بسیار غیر‐دقیق است. برای تجویز پس از زایمان پروبیوتیک‌ها برای مادران نوزادان پره‌ترم و هم‌چنین برای مادران بارداری که در معرض خطر بالای زایمان زودرس قرار دارند، پژوهش بیش‌تری مورد نیاز است.