گزارش‌ها نشان دادند که مصرف مکمل فولیک اسید پیش از بارداری می‌تواند از نقایص لوله عصبی (neural tube defects; NTD) پیشگیری کند. تاثیر مقادیر، اشکال و طرح‌های مختلف مکمل فولات برای پیشگیری از دیگر نقایص تولد و پیامدهای آن بر مادر و نوزاد نامشخص هستند.

این مرور با هدف بررسی اینکه مصرف مکمل فولات پیش از بارداری، خطر نقص لوله عصبی و دیگر ناهنجاری‌های مادرزادی (از جمله کام شکاف‌دار) را بدون ایجاد پیامدهای جانبی در مادران و نوزادان کاهش می‌دهد یا خیر، انجام شد. این یک نسخه به‌روز از مرور قبلی کاکرین است که در این زمینه منتشر شده است.

پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه بارداری و زایمان در کاکرین (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register) (تا ۳۱ آگوست ۲۰۱۵) را جست‌وجو کردیم. پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO) (در ۳۱ آگوست ۲۰۱۵) را جست‌وجو کردیم و با سازمان‌های مرتبط برای شناسایی مطالعات در حال انجام و منتشر نشده تماس گرفتیم.

تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی یا شبه‐تصادفی‌سازی شده‌ای را که تاثیر مصرف مکمل فولات را به تنهایی یا در ترکیب با ویتامین‌ها و مواد معدنی دیگر در زنان پیش از بارداری ارزیابی می‌کرد، مستقل از سن و وضعیت تاهل وارد کردیم.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، واجد شرایط بودن مطالعات را بر اساس معیارهای ورود به مطالعه ارزیابی کردند، داده‌های مطالعات وارد شده را استخراج کرده و داده‌های ورودی را از لحاظ دقت بررسی و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. کیفیت مجموعه شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

پنج کارآزمایی شامل ۷۳۹۱ زن (۲۰۳۳ نفر با سابقه یک بارداری با NTD و ۵۳۵۸ نفر بدون سابقه NTD) وارد مرور شدند. چهار گروه مقایسه‌ای ایجاد شد: ۱) مکمل‌های فولات در برابر عدم‐مداخله، دارونما (placebo) یا دیگر ریزمغذی‌های بدون فولات (پنج کارآزمایی)، ۲) مکمل‌های اسید فولیک به تنهایی در برابر عدم درمان یا دارونما (یک کارآزمایی)، ۳) مکمل‌های فولات به اضافه ریزمغذی‌های دیگر در برابر ریزمغذی‌های دیگر بدون فولات (چهار کارآزمایی)، ۴) مکمل‌های فولات به اضافه ریزمغذی‌های دیگر در برابر همان ریزمغذی‌ها بدون فولات (دو کارآزمایی). خطر سوگیری در کارآزمایی‌ها متغیر بود. تنها یک کارآزمایی خطر پائین سوگیری داشت. مطالعات دیگر از روش تصادفی‌سازی واضحی استفاده نکردند یا نوع مداخله پنهان شد. تمام شرکت‌کنندگان نسبت به مداخله کور شدند، هرچند کورسازی برای ارزیابان پیامد در پنج کارآزمایی نامشخص بود. نتایج حاصل از اولین مقایسه که شامل ۶۷۰۸ تولد با اطلاعات NTD و پیامدهای نوزادی دیگر بود، تاثیر حفاظتی مصرف روزانه مکمل فولیک اسید را (به تنهایی یا در ترکیب با ویتامین‌ها و مواد معدنی دیگر) در پیشگیری از نقص NTDها در مقایسه با عدم‐مداخله یا دارونما یا ویتامین‌ها و مواد معدنی بدون فولیک اسید نشان داد (خطر نسبی (RR): ۰,۳۱؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۱۷ تا ۰.۵۸؛ پنج مطالعه؛ ۶۷۰۸ تولد؛ شواهد با کیفیت بالا). تنها یک مطالعه بروز NTDها را ارزیابی کرد و هیچ گونه شواهدی را درباره تاثیر آن نیافت (RR: ۰,۰۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۰ تا ۱.۳۲؛ ۴۸۶۲ تولد)، اگرچه هیچ رویدادی در گروهی که اسید فولیک دریافت کرده بودند یافت نشد. فولیک اسید تاثیر محافظتی بالایی برای عود مجدد دارد (RR: ۰.۳۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۸ تا ۰.۶۴؛ چهار مطالعه؛ ۱۸۴۶ تولد). آنالیز زیر‐گروه‌ها نشان داد که تاثیر مثبت فولیک اسید روی بروز NTD و عود آن تحت تاثیر مقدار روزانه فولیک اسید (۴۰۰ میکروگرم یا ۰.۴ میلی‌گرم یا بالاتر) یا اینکه فولیک اسید به تنهایی یا همراه با دیگر ویتامین‌ها و مواد معدنی داده می‌شود، نیست. این نتایج بین تمام این چهار گروه مقایسه مرور، هم‌سو و سازگار بود. شواهدی در رابطه با تاثیرات پیشگیرانه یا منفی روی کام شکاف‌دار (RR: ۰.۷۳؛ سه مطالعه؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۵ تا ۱۰.۸۹؛ ۵۶۱۲ تولد؛ شواهد با کیفیت پائین)، لب شکری (RR: ۰,۷۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۴ تا ۴.۳۶؛ سه مطالعه، ۵۶۱۲ تولد؛ شواهد با کیفیت پائین)، نقایص قلبی‌عروقی مادرزادی (RR: ۰,۵۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۴ تا ۱.۳۳؛ سه مطالعه؛ ۵۶۱۲ تولد؛ شواهد با کیفیت پائین)، سقط جنین (RR: ۱,۱۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۴ تا ۲۸.۱؛ پنج مطالعه؛ ۷۳۹۱ بارداری؛شواهد با کیفیت متوسط) یا دیگر نقایص تولد (RR: ۰,۹۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۳ تا ۱.۶۶؛ سه مطالعه؛ ۵۶۱۲ تولد؛ شواهد با کیفیت متوسط) یافت نشد. هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده، تاثیرات این مداخلات را روی مرگ‌ومیر نوزادی، میزان فولات خون مادری یا کم خونی بررسی کند، وجود نداشت.

فولیک اسید به تنهایی یا در ترکیب با ویتامین‌ها و مواد معدنی از NTDها پیشگیری می‌کند، اما تاثیر شفافی روی دیگر نقایص تولد ندارد.

مکمل‌یاری با ویتامین D در دوره بارداری ممکن است برای حفاظت در برابر پیامدهای جانبی بارداری مورد نیاز باشد. این، به‌روزرسانی مروری است که نخستین بار در سال ۲۰۱۲ و سپس در ۲۰۱۶ منتشر شد.

بررسی این‌که مکمل‌یاری با ویتامین D به تنهایی یا در ترکیب با کلسیم یا سایر ویتامین‌ها و مواد معدنی‌ای که در طول دوران بارداری به زنان داده می‌شود، می‌تواند به‌طور ایمنی منجر به بهبود پیامدهای مربوط به مادر و نوزاد شود یا خیر؟

برای این به‌روزرسانی، ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه بارداری و زایمان در کاکرین (Cochrane Pregnancy and Childbirth) (در ۱۲ جولای ۲۰۱۸) را جست‌وجو کردیم، با سازمان‌های مرتبط تماس گرفتیم (۱۵ می ۲۰۱۸)، فهرست منابع کارآزمایی‌های بازیابی شده و پایگاه‌های ثبت را در clinicaltrials.gov و پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO International Clinical Trials Registry Platform) (در ۱۲ جولای ۲۰۱۸) جست‌وجو کردیم. اگر چکیده‌ها به اندازه کافی اطلاعات داشتند که بتوان آن‌ها را استخراج کرد، آن‌ها را وارد کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه‌تصادفی‌سازی شده‌ای که به ارزیابی تاثیر مکمل‌یاری با ویتامین D به تنهایی یا در ترکیب با سایر ریزمغذی‌ها، در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم مداخله، برای زنان در دوران بارداری پرداخته بودند.

دو نویسنده مطالعه مروری به صورت مستقل از هم (i) قابلیت ورود کارآزمایی‌ها را بر اساس معیارهای ورود ارزیابی کردند، (ii) داده‌ها را از کارآزمایی‌های وارد شده استخراج کردند، و (iii) خطر سوگیری (bias) کارآزمایی‌های وارد شده را بررسی کردند. قطعیت شواهد با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی شد.

ما ۳۰ کارآزمایی (۷۰۳۳ زن) را وارد و ۶۰ کارآزمایی را از آن خارج کردیم، شش کارآزمایی در حال انجام/منتشر نشده را شناسایی کردیم و دو کارآزمایی در انتظار ارزیابی هستند.

مکمل‌یاری با ویتامین D به تنهایی در مقابل دارونما/عدم مداخله

در مجموع ۲۲ کارآزمایی با حضور ۳۷۲۵ زن باردار در این مقایسه وارد شدند؛ ۱۹ کارآزمایی در معرض خطر پائین تا متوسط سوگیری برای اغلب حوزه‌ها و سه کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری برای اغلب دامنه‌ها بودند. مکمل‌یاری با ویتامین D به تنهایی در دوران بارداری در مقایسه با زنانی که دارونما یا عدم مداخله دریافت کردند، احتمالا خطر پره‌اکلامپسی (خطر نسبی (RR): ۰,۴۸؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۳۰ تا ۰.۷۹؛ ۴ کارآزمایی؛ ۴۹۹ زن؛ شواهد با قطعیت متوسط ) و دیابت بارداری (RR: ۰,۵۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۷ تا ۰.۹۷؛ ۴ کارآزمایی؛ ۴۴۶ زن؛ شواهد با قطعیت متوسط ) را کاهش می‌دهد و احتمالا خطر داشتن نوزادی را با وزن پائین نوزاد در زمان تولد (کمتر از ۲۵۰۰ گرم) (RR: ۰,۵۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۵ تا ۰.۸۷؛ ۵ کارآزمایی؛ ۶۹۷ زن؛ شواهد با قطعیت متوسط ) کم می‌کند. مکمل‌یاری با ویتامین D ممکن است تفاوت اندک یا عدم تفاوت در خطر داشتن زایمان زودرس کمتر از ۳۷ هفته در مقایسه با عدم مداخله یا دارونما ایجاد کند (RR: ۰,۶۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۴ تا ۱.۳۰، ۷ کارآزمایی، ۱۶۴۰ زن، شواهد با قطعیت پائین ). از نظر عوارض جانبی در مادر ، مکمل‌یاری با ویتامین D ممکن است خطر هموراژی شدید پس از زایمان را کاهش دهد (RR: ۰,۶۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۱ تا ۰.۹۱؛ ۱ کارآزمایی؛ ۱۱۳۴ زن؛ شواهد با قطعیت پائین ). هیچ موردی از هیپرکلسمی وجود نداشت (۱ کارآزمایی، ۱۱۳۴ زن، شواهد با قطعیت پائین) و در مورد افزایش یا کاهش خطر ابتلا به سندرم نفریتیک (nephritic syndrome) با ویتامین D بسیار نامطمئن هستیم (RR: ۰,۱۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۱ تا ۴.۰۶؛ ۱ کارآزمایی، ۱۳۵ زن، شواهد با قطعیت بسیار پائین ). با این‌ حال، با توجه به کمبود اطلاعات به‌طور کلی برای عوارض جانبی در مادر، نمی‌توان نتیجه‌گیری قطعی کرد.

مکمل‌یاری با ویتامین D و کلسیم در مقابل دارونما/عدم مداخله

نه کارآزمایی شامل ۱۹۱۶ زن باردار در این مقایسه وارد شدند؛ سه کارآزمایی در معرض خطر کم سوگیری تخصیص و کورسازی، چهار کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری و دو مورد هم در بعضی قسمت‌ها، خطر پائین، خطر بالا یا خطر نامشخص داشتند. مکمل‌یاری با ویتامین D و کلسیم در طول بارداری احتمالا خطر پره‌اکلامپسی (RR: ۰,۵۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۲ تا ۰.۷۸؛ ۴ کارآزمایی؛ ۱۱۷۴ زن؛ شواهد با قطعیت متوسط ) را کاهش می‌دهد. اثر مداخله بر دیابت بارداری (RR: ۰,۳۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۱ تا ۷.۸۴؛ ۱ کارآزمایی؛ ۵۴ زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین ) و داشتن نوزادی با وزن پائین نوزاد در زمان تولد (کمتر از ۲۵۰۰ گرم) (RR: ۰,۶۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۰ تا ۴.۵۵؛ ۲ کارآزمایی؛ ۱۱۰ زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین ) در مقایسه با عدم مداخله یا دارونما نامشخص است. مکمل‌یاری با ویتامین D و کلسیم در دوران بارداری ممکن است منجر به افزایش خطر زایمان پره‌ترم کمتر از ۳۷ هفته در مقایسه با عدم مداخله یا دارونما شود (RR: ۱,۵۲؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۱ تا ۲.۲۸؛ ۵ کارآزمایی؛ ۹۴۲ زن؛ شواهد با قطعیت پائین ). هیچ کارآزمایی‌ای در این مقایسه عوارض جانبی در مادر را گزارش نکردند.

مکمل‌یاری با ویتامین D + کلسیم + دیگر ویتامین‌ها و مواد معدنی در مقابل کلسیم + دیگر ویتامین‌ها و مواد معدنی (بدون ویتامین D)

یک کارآزمایی با ۱۳۰۰ شرکت‌کننده در این مقایسه وارد شد؛ این مطالعه در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشت. پره‌اکلامپسی ارزیابی نشد. مکمل‌یاری با ویتامین D + دیگر ریزمغذی‌ها ممکن است تفاوت اندک یا عدم تفاوت در خطر زایمان زودرس کمتر از ۳۷ هفته (RR: ۱,۰۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۸ تا ۱.۵۹؛ ۱ کارآزمایی؛ ۱۲۹۸ زن؛ شواهد با قطعیت پائین )؛ یا وزن پائین نوزاد در زمان تولد (کمتر از ۲۵۰۰ گرم) (RR: ۱,۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۲ تا ۱.۵۱؛ ۱ کارآزمایی؛ ۱۲۹۸ زن؛ شواهد با قطعیت پائین ) ایجاد کند. مشخص نیست آیا تفاوتی در خطر دیابت بارداری (RR: ۰,۴۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۰ تا ۱.۷۳) یا عوارض جانبی در مادر (هیپرکلسمی بدون حادثه جانبی؛ هیپرکلسیوری RR: ۰,۲۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۲ تا ۳.۹۷؛ ۱ کارآزمایی؛ ۱۲۹۸ زن) وجود دارد یا خیر، زیرا قطعیت شواهد برای هر دو پیامد بسیار پائین بود.

ما ۳۰ کارآزمایی (۷۰۳۳) را در طول سه مقایسه جداگانه وارد کردیم. ارزیابی‌های GRADE از متوسط تا بسیار پائین متغیر بودند، که دلیل کاهش آن‌ها محدودیت‌های موجود در طراحی مطالعه، عدم دقت و غیرمستقیم بودن بود.

مکمل‌یاری زنان باردار با ویتامین D به‌تنهایی، احتمالا خطر ابتلا به پره‌اکلامپسی، دیابت بارداری، وزن پائین نوزاد در زمان تولد را کاهش می‌دهند و ممکن است خطر خونریزی شدید پس از زایمان را کاهش دهند. ویتامین D ممکن است در خطر زایمان زودرس در کمتر از ۳۷ هفته بارداری تغییر چندانی نداشته باشد. مکمل‌یاری زنان باردار با ویتامین D و کلسیم احتمالا خطر پره‌اکلامپسی را کاهش می‌دهند اما ممکن است خطر زایمان زودرس را در کمتر از ۳۷ هفته بارداری افزایش دهند (این یافته‌ها تحقیقات بیش‌تری را می‌طلبند). مکمل‌یاری زنان باردار با ویتامین D و دیگر مواد مغذی ممکن است تفاوت اندک یا عدم تفاوت در خطر زایمان زودرس در کمتر از هفته ۳۷ هفته بارداری یا وزن پائین نوزاد در زمان تولد (کمتر از ۲۵۰۰ گرم) ایجاد کند. انجام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده بزرگ‌تر و با کیفیت بالای قوی بیش‌تری به منظور ارزیابی اثرات مکمل‌یاری با ویتامین D در دوران بارداری، به خصوص در رابطه با خطر عوارض جانبی در مادر، مورد نیاز است.

کم‌خونی ناشی از فقر آهن میان زنان غیر باردار و در سنین باروری (زنانی که پریود می‌شوند) در سراسر جهان بسیار شایع است، اگرچه شیوع آن در محیط‌های کم درآمد، بالاتر گزارش می‌شود. کم‌خونی ناشی از فقر آهن با طیفی از پیامدهای نامطلوب سلامت همراه بوده، که بازگرداندن ذخایر آهن با استفاده از مکمل آهن، احتمالا برطرف می‌شود. اگرچه انجام کارآزمایی‌های زیادی در مورد بررسی تاثیرات مصرف آهن در زنان غیر باردار گزارش شده‌اند، این کارآزمایی‌ها هرگز در یک مرور سیستماتیک سنتز نشده‌اند.

ایجاد شواهدی مبنی بر تاثیرات مصرف روزانه مکمل‌های آهن بر کم‌خونی و وضعیت آهن، هم‌چنین بر سلامت جسمانی، روانی و عصبی‌شناختی، در زنان که پریود می‌شوند.

در نوامبر ۲۰۱۵ به جست‌وجو در CENTRAL؛ Ovid MEDLINE؛ EMBASE؛ و نه بانک اطلاعاتی دیگر، هم‌چنین چهار مخزن پایان‌نامه دیجیتال پرداختیم. علاوه بر این، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP) و فهرست منابع مطالعات مروری مرتبط را جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و شبه‐RCT‌هایی را وارد کردیم که مصرف مکمل‌های روزانه آهن خوراکی را با یا بدون مداخله هم‌زمان (اسید فولیک یا ویتامین C)، حداقل به مدت پنج روز در هفته با هر دوز، در مقابل کنترل یا دارونما (placebo) با استفاده از تصادفی‌سازی کردن فردی یا خوشه‌ای (cluster)، مقایسه کردند. معیارهای ورود، بررسی زنان در سنین قاعدگی (یا زنان ۱۲ تا ۵۰ سال) بودند که در مورد پیامدهای اولیه از پیش تعریف شده (کم‌خونی، غلظت هموگلوبین، فقر آهن، کم‌خونی ناشی از فقر آهن، مورتالیتی به هر علتی (all‐cause mortality)، عوارض جانبی، و عملکرد شناختی) یا ثانویه (وضعیت آهن اندازه‌گیری شده بر اساس شاخص‌های آهن، عملکرد ورزش بدنی، سلامت روانی، پایبندی به درمان، معیارهای آنتروپومتریک، سطوح روی سرم/پلاسما، وضعیت ویتامین A، و فولات گلبول قرمز) به ارائه گزارش پرداختند.

از پروسیجرهای روش‌شناسی (methodology) استاندارد کاکرین استفاده کردیم.

استراتژی جست‌وجو ۳۱,۷۶۷ رکورد را شناسایی کرد؛ پس از غربالگری، ۹۰ گزارش متن کامل از نظر واجد شرایط بودن ارزیابی شدند. تعداد ۶۷ کارآزمایی را وارد کردیم (از ۷۶ گزارش)، که ۸۵۰۶ زن را وارد کردند؛ تعداد زنانی که در آنالیزها شرکت کردند، میان پیامدها بسیار متفاوت بودند، به طوری که بررسی غلظت هموگلوبین در نقطه پایانی مطالعه، پیامدی با بیشترین تعداد شرکت‏‌کنندگان آنالیز شده بود (۶۸۶۱ زن). فقط ۱۰ مطالعه با خطر سوگیری (bias) پائین در نظر گرفته شدند، اکثر مطالعات جزئیات کافی را در مورد کیفیت کارآزمایی ارائه ندادند.

احتمال بروز کم‌خونی میان زنان دریافت کننده آهن در پایان مداخله در مقایسه با زنان گروه کنترل، به‌طور قابل‌توجهی کمتر بود (خطر نسبی (RR): ۰,۳۹؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۲۵ تا ۰.۶۰، ۱۰ مطالعه، ۳۲۷۳ زن، شواهد با کیفیت متوسط). زنان دریافت کننده آهن، غلظت بالاتر هموگلوبین را نسبت به زنان گروه کنترل در پایان مداخله نشان دادند (تفاوت میانگین (MD): ۵.۳۰؛ ۹۵% CI؛ ۴.۱۴ تا ۶.۴۵، ۵۱ مطالعه، ۶۸۶۱ زن، شواهد با کیفیت بالا). زنان دریافت کننده آهن در مقایسه با زنان گروه کنترل، با خطر کمتر کمبود آهن روبه‌رو بودند (RR: ۰.۶۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۰ تا ۰.۷۶، ۷ مطالعه، ۱۰۸۸ زن، شواهد با کیفیت متوسط). فقط یک مطالعه (۵۵ زن) به‌طور خاص کم‌خونی ناشی از فقر آهن را گزارش کرد و هیچ مطالعه‌ای به مورتالیتی اشاره نداشت. هفت کارآزمایی با حضور ۹۰۱ زن در مورد «هر گونه عارضه جانبی» گزارش کرده و افزایش کلی شیوع عوارض جانبی ناشی از مصرف مکمل‌های آهن را شناسایی نکردند (RR: ۲.۱۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۴ تا ۴.۸۶، شواهد با کیفیت پائین). پنج مطالعه با حضور ۵۲۱ زن، به افزایش شیوع عوارض گوارشی در زنان مصرف کننده آهن اشاره نکردند (RR: ۱.۹۹؛ ۹۵% CI؛ ۱.۲۶ تا ۳.۱۲، شواهد با کیفیت پائین). شش مطالعه که ۶۰۴ زن را وارد کردند، افزایش شیوع مدفوع شل/اسهال را شناسایی کردند (RR: ۲.۱۳؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱۰ تا ۴.۱۱، شواهد با کیفیت بالا)؛ هشت مطالعه با ورود ۱۰۳۶ زن، افزایش شیوع مدفوع سفت/یبوست را گزارش کردند (RR: ۲.۰۷؛ ۹۵% CI؛ ۱.۳۵ تا ۳.۱۷، شواهد با کیفیت بالا). هفت مطالعه که ۱۱۹۰ زن را بررسی کردند، شواهدی را مبنی بر افزایش شیوع درد شکم میان زنان تصادفی‌سازی شده برای مصرف آهن به دست آوردند (RR: ۱.۵۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۲.۴۱، شواهد با کیفیت پائین). هشت مطالعه با حضور ۱۲۱۴ زن، شواهدی را مبنی بر افزایش شیوع تهوع میان زنان تصادفی‌سازی شده برای مصرف آهن نیافتند (RR: ۱.۱۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۸ تا ۱.۸۲). وجود شواهدی مبنی بر اینکه مکمل آهن باعث بهبود عملکرد شناختی در زنان می‌شود، نامطمئن است، زیرا مطالعات قابل متاآنالیز نبودند و مطالعات فردی نتایج متناقضی را گزارش کردند. مصرف مکمل آهن حداکثر و کمتر از حداکثر عملکرد ورزشی را بهبود بخشیده، و به نظر می‌رسد خستگی علامت‌دار را کاهش می‌دهد. اگرچه به دلیل وجود تفاوت در گزارش‌دهی نمی‌توان پایبندی به درمان را به‌طور رسمی متاآنالیز کرد، تفاوت آشکاری در پایبندی به درمان میان زنان تصادفی‌سازی شده به گروه دریافت آهن و گروه کنترل وجود نداشت.

مصرف روزانه مکمل آهن به‌طور موثری شیوع کم‌خونی و کمبود آهن را کاهش داده، هموگلوبین و ذخایر آهن را بیشتر کرده، عملکرد ورزشی را بهبود می‌بخشد و خستگی علامت‌دار را کاهش می‌دهد. این مزایا به قیمت افزایش عوارض جانبی علامت‌دار دستگاه گوارش است.

کمبود روی (zinc) یک مشکل تغذیه‌ای جهانی است، به ویژه در کودکان و زنان ساکن در مناطقی که در آنجا رژیم‌های غذایی غلات‌محور و بدون تنوع است. این نوع کمبود چندین پیامد منفی سلامت دارد. غنی‌سازی مواد غذایی اصلی با روی ممکن است استراتژی موثری در پیشگیری از کمبود روی و بهبود پیامدهای سلامت مرتبط با آن باشد.

بررسی تاثیرات مفید و عوارض جانبی غنی‌سازی مواد غذایی اصلی با روی بر پیامدهای سلامت و بیومارکرهای وضعیت روی در جمعیت عمومی.

ما بانک‌های اطلاعاتی زیر را در اپریل ۲۰۱۵ جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL، شماره ۳ از ۱۲؛ ۲۰۱۵؛ کتابخانه کاکرین (The Cochrane Library))؛ MEDLINE و (MEDLINE In Process (OVID (از ۱۹۵۰ تا ۸ اپریل ۲۰۱۵)؛ (EMBASE (OVID (از ۱۹۷۴ تا ۸ اپریل ۲۰۱۵)؛ CINAHL (از ۱۹۸۲ تا اپریل ۲۰۱۵)، Web of Science (از ۱۹۰۰ تا ۹ اپریل ۲۰۱۵)؛ BIOSIS (از ۱۹۶۹ تا ۹ اپریل ۲۰۱۵)؛ POPLINE (از ۱۹۷۰ تا اپریل ۲۰۱۵)؛ AGRICOLA؛ OpenGrey؛ BiblioMap و پایگاه ثبت کارآزمایی‌های Promoting Health Interventions (TRoPHI)، و بانک‌های اطلاعاتی منطقه‌ای (تا اپریل ۲۰۱۵) و پایان‌نامه‌ها. هم‌چنین پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی (۱۷ مارچ ۲۰۱۵) را جست‌وجو کردیم و با سازمان‌های مرتبط برای شناسایی مطالعات در حال انجام و منتشر نشده تماس گرفتیم (می ۲۰۱۴).

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده، را که در سطح فردی یا خوشه‌ای تصادفی‌سازی شده بودند، وارد مرور کردیم. هم‌چنین کارآزمایی‌های غیر‐تصادفی‌سازی شده را در سطح فردی که همزمان یک گروه مقایسه داشتند، وارد مرور کردیم. کارآزمایی‌های خوشه‌ای غیر‐تصادفی‌سازی شده و مطالعات کنترل شده قبل‐و‐بعد را فقط در صورتی که حداقل دو بازوی مداخله و دو بازوی کنترل داشتند، وارد کردیم. مداخلات شامل غنی‌سازی (مرکزی/صنعتی) غذاهای اصلی (آرد غلات، چربی‌های خوراکی، شکر، چاشنی‌ها، ادویه، شیر و نوشابه) با روی برای یک دوره حداقل دو هفته‌ای بود. شرکت‌کنندگان از جمعیت عمومی با بیش از دو سال سن (از جمله زنان باردار و شیرده) از هر کشوری بودند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن مطالعات را برای گنجاندن در مرور، بررسی کرده و داده‌ها را از مطالعات وارد شده استخراج و خطر سوگیری (bias) مطالعات وارد شده را ارزیابی کردند.

ما هشت کارآزمایی (۷۰۹ شرکت‌کننده) را در مطالعه گنجاندیم؛ هفت مطالعه از کشورهای با سطح درآمد متوسط در آسیا، آفریقا، اروپا و آمریکای لاتین بودند، کشورهایی که کمبود روی در آنها به احتمال زیاد یک مشکل بهداشت عمومی است. چهار کارآزمایی تاثیر غذاهای اصلی غنی شده با روی را با غذاهای غنی نشده مقایسه کردند (مقایسه ۱) و چهار مورد مواد غذایی اصلی غنی شده با روی را در ترکیب با سایر مواد مغذی/عوامل با همان مواد غذایی حاوی همان مواد مغذی یا عوامل بدون روی (مقایسه ۲) مقایسه کردند. مداخلات بین یک تا نه ماه به طول انجامید. اکثر کارآزمایی‌ها را با خطر نامشخص یا بالای سوگیری برای تصادفی‌سازی، اما با خطر پائین سوگیری برای کورسازی و ریزش نمونه (attrition) دسته‌بندی کردیم. هیچ یک از مطالعات در مقایسه ۱، داده‌ای برای کمبود روی گزارش نکرد.

غذاهای غنی شده با روی در مقایسه با غذاهای غنی نشده سطوح سرمی یا پلاسمایی روی را افزایش دادند (تفاوت میانگین (MD): ۲,۱۲ میکرومول/لیتر؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۱.۲۵ تا ۳.۰۰ میکرومول/لیتر؛ ۳ مطالعه؛ ۱۵۸ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). شرکت‌کنندگان مصرف کننده غذاهای غنی شده با روی در برابر مصرف کنندگان غذاهای یکسان بدون روی، خطر یکسانی برای کمبود وزن (میانگین خطر نسبی (RR): ۳.۱۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۲ تا ۱۸.۳۸؛ ۲ مطالعه؛ ۳۹۷ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)، و کوتاهی قد (خطر نسبی (RR): ۰.۸۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۶ تا ۲.۱۳؛ ۲ مطالعه؛ ۳۹۷ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) داشتند. یک کارآزمایی واحد، افزودن روی را به آهن در آرد گندم بررسی کرد و کاهشی در نسبت کمبود روی نیافت (RR: ۰.۱۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۱ تا ۳.۹۴؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). تفاوتی در سطوح روی سرم یا پلاسما در شرکت‌کنندگانی که غذاهای غنی شده را با روی و دیگر ریزمغذی‌ها مصرف می‌کردند، در مقایسه با گروهی که همان غذاها را که فقط روی به آنها اضافه شده بود مصرف می‌کردند، نیافتیم (MD: ۰.۰۳ میکرومول/لیتر؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۷‐ تا ۰.۷۲ میکرومول/لیتر؛ ۴ مطالعه؛ ۲۵۰ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). در مقایسه ۲ هیچ یک از کارآزمایی‌ها اطلاعاتی درباره کمبود وزن یا کوتاهی قد ارائه نکردند.

هیچ عوارض جانبی ناشی از غنی‌سازی مواد غذایی با روی بر شاخص‌های آهن یا مس گزارش نشد.

غنی‌سازی مواد غذایی با روی، در صورتی که تنها ریزمغذی مورد استفاده برای غنی‌سازی باشد، ممکن است وضعیت سرمی روی را در جمعیت بهبود ببخشد. اگر روی در ترکیب با دیگر ریزمغذی‌ها به غذا اضافه شود، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در وضعیت سرمی روی ایجاد کند. تاثیرات غنی‌سازی مواد غذایی با روی بر پیامدهای دیگر از جمله کمبود روی، رشد کودکان، شناخت، ظرفیت کار بزرگسالان یا بر شاخص‌های خونی ناشناخته است. با توجه به تعداد کم کارآزمایی‌ها و شرکت‌کنندگان هر کارآزمایی، تحقیقات بیشتر روی این پیامدها مورد نیاز است.

ید (Iodine) یک ماده مغذی ضروری برای بیوسنتز (biosynthesis) هورمون تیروئید (thyroid hormones) است که مسئولیت تنظیم رشد، تکامل و متابولیسم را بر عهده دارد. نیاز به ید در دوره بارداری و شیردهی افزایش می‌یابد. اگر این نیاز در طول این دوره تامین نشود، ممکن است تولید هورمون تیروئید کاهش یافته و برای نیازهای مادر، جنین و نوزاد کافی نباشد. تجویز مکمل‌های ید ممکن است به تامین نیاز افزایش یافته به ید در دوره بارداری و دوره پس از زایمان کمک کرده و از بروز کمبود ید و عواقب آن پیشگیری کرده یا آن را اصلاح کند.

ارزیابی مزایا و مضرات مکمل ید، به تنهایی یا به صورت ترکیب شده با سایر ویتامین‌ها و مواد معدنی، برای زنان در دوره پیش از بارداری، بارداری یا دوره پس از زایمان روی پیامدهای مربوط به آنها و کودکانشان.

ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه بارداری و زایمان در کاکرین (۱۴ نوامبر ۲۰۱۶) و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (۱۷ نوامبر ۲۰۱۶) را جست‌وجو کرده، با کارشناسان این حوزه تماس گرفته و فهرست منابع مطالعات بازیابی شده و سایر مقالات مرتبط را جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه‐تصادفی‌سازی و کنترل شده با اجرای تصادفی‌سازی در هر یک از سطوح مجزا یا خوشه‌ای که به مقایسه مکمل ید خوراکی (از جمله قرص‌ها (tablets)، کپسول‌ها (capsules)، قطره (drops)) در دوره پیش از بارداری، بارداری یا پس از زایمان، فارغ از ترکیب، دوز، دفعات یا طول مدت مکمل پرداخته بودند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به ارزیابی واجد شرایط بودن کارآزمایی‌ها برای ورود به مرور، خطر سوگیری (bias) و استخراج داده‌ها پرداخته و دقت آنها را بررسی کردند. از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد مربوط به پیامدهای اولیه استفاده کردیم.

ما پیش‌بینی کردیم که ناهمگونی زیادی میان کارآزمایی‌ها وجود داشته باشد، نتایج کارآزمایی‌ها را با استفاده از مدل‌های اثرات‐تصادفی تجمیع کرده و در تفسیر نتایج تجمعی با احتیاط عمل کردیم.

۱۴ مطالعه را وارد مرور و ۴۸ مطالعه را از آن خارج کردیم. پنج مطالعه را شناسایی کردیم که در حال اجرا بوده یا منتشر نشده بودند و دو مطالعه در انتظار طبقه‌بندی هستند. از داده‌های مربوط به یازده کارآزمایی شامل بیش از ۲۷۰۰ زن برای مقایسه‌ها در این مرور استفاده شد (در سه کارآزمایی، پیامدهای اولیه یا ثانویه گزارش نشده بودند).

پیامدهای اولیه مادر

مکمل ید احتمال بروز عارضه جانبی هیپرتیروئیدیسم (hyperthyroidism) را پس از زایمان تا ۶۸% کاهش داد (میانگین خطر نسبی (RR): ۰,۳۲؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۱۱ تا ۰.۹۱؛ سه کارآزمایی؛ در حالت‌های کمبود خفیف ید تا متوسط؛ ۵۴۳ زن؛ عدم ناهمگونی آماری؛ شواهد با کیفیت پائین) و احتمال بروز عارضه جانبی عدم تحمل گوارشی (digestive intolerance) را در دوره بارداری تا ۱۵ برابر افزایش می‌دهد (میانگین RR؛ ۱۵.۳۳؛ ۹۵% CI؛ ۲.۰۷ تا ۱۱۳.۷۰؛ یک کارآزمایی؛ در حالت‌ کمبود خفیف ید؛ ۷۶ زن؛ عدم ناهمگونی آماری؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

هیچ تفاوت آشکاری میان گروه‌ها به لحاظ هیپوتیروئیدیسم در دوره بارداری یا پس از زایمان (بارداری: میانگین RR؛ ۱,۹۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۷ تا ۶.۳۸؛ یک کارآزمایی؛ ۳۶۵ زن؛ شواهد با کیفیت پائین؛ و پس از زایمان: میانگین RR؛ ۰.۴۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۶ تا ۳.۴۲؛ سه کارآزمایی؛ ۵۴۰ زن؛ عدم ناهمگونی آماری؛ شواهد با کیفیت پائین)، زایمان زودرس (preterm birth) (میانگین RR؛ ۰.۷۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۰ تا ۱.۶۶؛ دو کارآزمایی؛ ۳۷۶ زن؛ ناهمگونی آماری؛ شواهد با کیفیت پائین) یا عوارض جانبی مادر مربوط به افزایش سطح آنتی‌بادی‌های تیروئید پراکسیداز (thyroid peroxidase antibodies; TPO‐ab) در دوره بارداری یا پس از زایمان (میانگین RR؛ ۰.۹۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۴ تا ۲.۰۷؛ یک کارآزمایی؛ ۳۵۹ زن؛ شواهد با کیفیت پائین؛ میانگین RR؛ ۱.۰۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۸ تا ۱.۳۰؛ سه کارآزمایی؛ ۳۹۷ زن؛ عدم ناهمگونی آماری؛ شواهد با کیفیت پائین) یا هیپرتیروئیدیسم در دوره بارداری (میانگین RR؛ ۱.۹۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۷ تا ۶.۳۸؛ یک کارآزمایی؛ ۳۶۵ زن؛ شواهد با کیفیت پائین) وجود نداشت. تمامی کارآزمایی‌هایی که از داده‌های آنها برای این پیامدها استفاده شده بود، در شرایطی به اجرا درآمده بودند که کمبود خفیف تا متوسط ید بود.

پیامدهای اولیه نوزاد/کودک

احتمال بروز مورتالیتی پری‌ناتال (perinatal) در افرادی که مکمل‌های ید دریافت کرده بودند، در مقایسه با افرادی که ید دریافت نکرده بودند، به میزان ۳۴% کمتر بود، اما این تفاوت دارای اهمیت آماری نبود (میانگین RR؛ ۰,۶۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۲ تا ۱.۰۳؛ دو کارآزمایی؛ ۴۵۷ ارزیابی؛ شواهد با کیفیت پائین). تمامی مرگ‌ومیرهای پری‌ناتال در یک کارآزمایی اجرا شده در حالت کمبود ید شدید، اتفاق افتاده بود. تفاوت آشکاری میان گروه‌ها به لحاظ وزن پائین هنگام تولد (میانگین RR؛ ۰.۵۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۶ تا ۲۳.۱؛ دو کارآزمایی؛ ۳۷۷ نوزاد؛ عدم ناهمگونی آماری؛ شواهد با کیفیت پائین)، هیپوتیروئیدیسم نوزادی/افزایش هورمون تحریک کننده تیروئید (thyroid‐stimulating hormone; TSH) (میانگین RR؛ ۰.۵۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۱ تا ۳.۱۲؛ دو کارآزمایی؛ ۲۶۰ نوزاد؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) یا بروز عارضه جانبی مبنی بر افزایش سطح آنتی‌بادی‌های تیروئید پراکسیداز (TPO‐ab) مربوط به نوزاد (میانگین RR؛ ۰.۶۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۷ تا ۵.۷۰، یک کارآزمایی؛ ۱۰۸ نوزاد؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) وجود نداشت. تمامی کارآزمایی‌هایی که از داده‌های آنها برای این پیامدها استفاده شد، در نواحی‌ای به اجرا درآمده بودند که کمبود ید در آنجا خفیف تا متوسط بود. هیچ کارآزمایی هیپوتیروئیدیسم/TSH افزایش یافته یا هر گونه عارضه جانبی پس از دوره نوزادی را گزارش نکرده بود.

داده‌های کافی برای نتیجه‌گیری معنی‌دار درباره مزایا و مضرات مکمل روتین ید در زنان پیش از بارداری، حین یا پس از بارداری وجود ندارند. شواهد در دسترس نشان می‌دهند که مکمل ید احتمال هیپوتیروئیدیسم پس از زایمان را کاهش و احتمال بروز عارضه جانبی عدم تحمل گوارشی را در دوره بارداری افزایش می‌دهد ‐ هر دو عوارض جانبی بالقوه را بررسی کرده بودند. با این حال، به دلیل محدودیت‌های مربوط به طرح مطالعه و فواصل اطمینان زیاد، کیفیت شواهد مربوط به این پیامدها را در سطح پائین یا بسیار پائین در نظر گرفتیم. به علاوه، به دلیل محدود بودن تعداد کارآزمایی‌ها و زنان وارد شده به متاآنالیز ما، این یافته‌ها باید با احتیاط تفسیر شوند. هیچ تاثیر آشکاری روی سایر پیامدهای مهم مادر یا کودک وجود نداشت، گرچه این یافته‌ها نیز به دلیل محدود بودن داده‌ها و پائین بودن کیفیت کارآزمایی‌ها، باید با احتیاط تفسیر شوند. به علاوه، تقریبا تمامی این شواهد در شرایطی حاصل شدند که کمبود ید در آنجا خفیف یا متوسط بود، بنابراین این شواهد ممکن است در شرایط کمبود ید شدید کاربردی نباشند.

به کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده با کیفیت بالا درباره تاثیر مکمل ید پیش از بارداری، حین بارداری و پس از آن روی پیامدهای مربوط به مادر و نوزاد/کودک نیاز است. با وجود این، مقایسه ید با دارونما (placebo) یا عدم درمان در حالت کمبود شدید غیر‐اخلاقی است. اجرای کارآزمایی ممکن است در شرایطی که زنان باردار و شیرده (lactating) معمولا از مکمل‌های پری‌ناتال با ید (prenatal supplements with iodine) استفاده می‌کنند، امکان‌پذیر نباشد. اطلاعاتی درباره زمان‌بندی بهینه استفاده و نیز دوز و رژیم‌های مکمل مورد نیاز است. کارآزمایی‌های آتی بهتر است پیامدهای این مرور را بررسی کرده و کودکان را پس از دوره نوزادی پیگیری نمایند. کارآزمایی‌های آتی بهتر است دارای حجم نمونه کافی بوده، عوارض جانبی بالقوه (شامل ماهیت و میزان عدم تحمل‌پذیری گوارشی) را ارزیابی کرده و به روشی گزارش شوند که امکان ارزیابی خطر سوگیری، استخراج کامل داده‌ها و تجزیه‌و‌تحلیل زیر‐گروه‌های مشخص شده در این مرور را فراهم کنند.