این یک نسخه به‌روز از بررسی اجمالی کاکرین و متاآنالیز شبکه‌ای (network meta‐analysis; NMA) از داروهای بیولوژیک برای آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis; RA) در سال ۲۰۰۹ است.

ارزیابی مزایا و مضرات نه عدد داروی بیولوژیک (آباتاسپت (abatacept)، آدالیموباب (adalimumab)، آناکینرا (anakinra)، سرتولیزوماب پگول (certolizumab pegol)، اتانرسپت (etanercept)، گولیموماب (golimumab)، اینفلیکسیماب (infliximab)، ریتوکسیماب (rituximab)، توکسیلیزوماب (tocilizumab)) و توفاسیتینیب (tofacitinib) مولکول کوچک، در برابر (MTX؛ DMARD؛ دارونما (placebo) (PL)، یا ترکیبی از اینها) در بزرگسالان مبتلا به آرتریت روماتوئید که به متوتروکسات (methotrexate; MTX) یا سایر داروهای اصلاح کننده بیماری (disease‐modifying anti‐rheumatic drugs; DMARDs) پاسخ نداده‌اند، یعنی به MTX/DMARD پاسخ ناقص داده‌اند (MTX/DMARD‐IR).

به جست‌وجوی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL)؛ (از طریق کتابخانه کاکرین (Cochrane Library)؛ شماره ۶؛ جون ۲۰۱۵)؛ MEDLINE؛ (via OVID از ۱۹۴۶ تا جون ۲۰۱۵)؛ و EMBASE؛ (via OVID از ۱۹۴۷ تا جون ۲۰۱۵) پرداختیم. استخراج داده‌ها، خطر سوگیری (bias) و ارزیابی درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) در دو نسخه انجام شد. ما هم از تخمین مستقیم با استفاده از متاآنالیز استاندارد و هم شیوه مقایسه درمانی ترکیبی بیزی (Bayesian) برای تخمین NMA برای محاسبه نسبت شانس (OR) و ۹۵% بازه‌های قابل قبول (credible intervals; CrI) استفاده کردیم. OR را به خطر نسبی (RR) تبدیل کردیم که برای سهولت تفسیر به صورت چکیده گزارش شده است.

این نسخه به‌روز شده شامل ۷۳ RCT جدید در مجموع ۹۰ RCT است؛ ۷۹ RCT با ۳۲,۸۷۴ شرکت‌کننده داده‌های قابل استفاده‌ای را ارائه کرده بودند. چند کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری به دلیل کورسازی ارزیابان/شرکت‌کنندگان (۱۳% تا ۲۱%)، گزارش انتخابی (۴%) یا عدم تعادل عمده در خط پایه (۸%) بودند؛ تعداد زیادی از آنها در معرض خطر نامشخص سوگیری به دلیل تولید تصادفی توالی (۶۸%) یا پنهان‏‌سازی تخصیص (۷۴%) بودند.

بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت متوسط (به دلیل ناهمگونی سطح آنها کاهش داده شد)، داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD با بهبود معنی‌دار بالینی و دارای اهمیت آماری در ACR۵۰ در برابر مقایسه کننده (RR: ۲,۷۱؛ (۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۲.۳۶ تا ۳.۱۰) همراه بود، مزیت مطلق ۲۴% بیماران بیشتر بود (۹۵% CI؛ ۱۹% تا ۲۹%)، تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB): ۵ (۴ تا ۶)). NMA تخمینی برای ACR۵۰ در فاکتور نکروز دهنده تومور (tumor necrosis factor; TNF) برای داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD؛ (RR: ۳.۲۳؛ ۹۵% بازه قابل قبول (Crl)؛ ۲.۷۵ تا ۳.۷۹)، داروهای بیولوژیک غیر‐TNF به اضافه MTX/DMARD؛ (RR: ۲.۹۹؛ ۹۵% Crl؛ ۲.۳۶ تا ۳.۷۴)، و آناکینرا + MTX/DMARD؛ (RR: ۲.۳۷؛ (۹۵% Crl؛ ۱.۰۰ تا ۴.۷۰) شبیه به تخمین‌های مستقیم بودند.

بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت متوسط (به دلیل ناهمگونی کاهش داده شد)، داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD با بهبودی مهم از نظر آماری و بالینی در عملکرد اندازه‌گیری شده توسط پرسشنامه سنجش سلامت (مقیاس ۰ تا ۳، نمره بیشتر مساوی عملکرد بدتر) همراه بود، تفاوت میانگین (MD) بر اساس شواهد مستقیم ۰,۲۵‐؛ (۹۵% CI؛ ۰.۲۸‐ تا ۰.۲۲‐)، مزیت مطلق ۸.۳‐% (۹۵% CI؛ ۹.۳‐% تا ۷.۳‐%)؛ NNTB: ۳؛ (۹۵% CI؛ ۲ تا ۴). تخمین NMA برای داروهای بیولوژیک TNF به اضافه MTX/DMARD (مزیت مطلق ۱۰.۳‐%؛ (۹۵% Crl؛ ۱۴‐% تا ۶.۷‐%) و داروهای بیولوژیک غیر‐TNF به اضافه MTX/DMARD (مزیت مطلق ۷.۳‐%؛ (۹۵% Crl؛ ۱۳.۶‐% تا ۰.۶۷‐%) با تخمین‌های مستقیم یکسان بود.

بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت متوسط (به دلیل ناهمگونی سطح آنها کاهش داده شد)، داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD با افزایش معنی‌دار بالینی و با اهمیت آماری در تعداد شرکت‌کنندگانی که به بهبودی در RA رسیدند (با توجه به نمره فعالیت بیماری DAS < ۱,۶ یا DAS۲۸ < ۲.۶ تعریف شد)، در برابر مقایسه کننده همراه بود (RR: ۲.۸۱؛ (۹۵% CI؛ ۲.۲۳ تا ۳.۵۳)؛ مزیت مطلق ۱۸% بیماران بیشتر (۹۵% CI؛ ۱۲% تا ۲۵%)؛ NNTB: ۶ (۴ تا ۹)). تخمین NMA برای داروهای بیولوژیک TNF به اضافه MTX/DMARD (بهبود مطلق ۱۷%؛ (۹۵% Crl؛ ۱۱% تا ۲۳%)) و داروهای بیولوژیک غیر‐TNF به علاوه MTX/DMARD (بهبود مطلق ۱۹%؛ (۹۵% Crl؛ ۱۲% تا ۲۸%) با تخمین‌های مستقیم یکسان بود.

بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت متوسط (به دلیل ناهمگونی سطح آنها کاهش داده شد)، پیشرفت رادیوگرافیک (مقیاس ۰ تا ۴۴۸ امتیازی) در افرادی که داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD دریافت کرده بودند در برابر مقایسه کننده کاهش یافت، این کاهش از اهمیت آماری برخوردار بود،MD: ‐۲,۶۱؛ (۹۵% CI؛ ۴.۰۸‐ تا ۱.۱۴‐). کاهش مطلق کم بود، ۰.۵۸‐%؛ (۹۵% CI؛ ۰.۹۱‐% تا ۰.۲۵‐%)، ما از ارتباط بالینی این کاهش مطمئن نیستیم. تخمین NMA برای داروهای بیولوژیک TNF به اضافه MTX/DMARD (کاهش مطلق ۰.۶۷‐%؛ (۹۵% Crl؛ ۱.۴‐% تا ۰.۱۲‐%) و داروهای بیولوژیک غیر‐TNF به علاوه MTX/DMARD (کاهش مطلق ۰.۶۸‐%؛ (۹۵% Crl؛ ۲.۳۶‐% تا ۰.۹۲%)) به تخمین‌های مستقیم شبیه بود.

بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت متوسط (به دلیل عدم‐دقت کاهش داده شد)، نتایج برای ترک مرور به دلیل عوارض جانبی قطعی نبود، با فواصل اطمینان گسترده شامل تاثیر پوچ و شواهدی دال بر افزایش مهم در انصراف از مطالعه، (RR: ۱,۱۱؛ (۹۵% CI؛ ۰.۹۶ تا ۱.۳۰). تخمین NMA برای داروهای بیولوژیک TNF به اضافه MTX/DMARD؛ (RR: ۱.۲۴؛ ۹۵% Crl؛ ۰.۹۹ تا ۱.۵۷) و داروهای بیولوژیک غیر‐TNF به اضافه MTX/DMARD؛ (RR: ۱.۲۰؛ (۹۵% Crl؛ ۰.۸۷ تا ۱.۶۷)) به طور مشابهی قطعی نبود و به دلیل هم عدم‐دقت و هم غیر‐مستقیم بودن کاهش یافت.

بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت بالا، داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD همراه با افزایش خطر معنادار از لحاظ بالینی (از لحاظ آماری در خط مرزی قابل توجه قرار دارد) در عوارض جانبی جدی در داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD همراه بود (Peto OR [که با توجه به نرخ پائین رویداد به عنوان RR تفسیر شود]: ۱,۱۲؛ (۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۱.۲۷)، خطر مطلق ۱% (۰% تا ۲%)، و هم‌چنین، تخمین NMA برای داروهای بیولوژیک TNF به اضافه MTX/DMARD؛ (Peto OR: ۱.۲۰؛ (۹۵% Crl؛ ۱.۰۱ تا ۱.۴۳)) شواهد با کیفیت متوسط برای افزایش خطر ابتلا به عوارض جانبی جدی را نشان داد. دو تخمین NMA دیگر به دلیل عدم‐دقت و غیر‐مستقیم بودن و فاصله اطمینان گسترده‌ای که موجب عدم‐قطعیت در مورد تخمین‌ها می‌شد، به کیفیت پائین کاهش داده شدند: داروهای بیولوژیک غیر‐TNF به اضافه MTX/DMARD؛ ۱.۰۷؛ (۹۵% Crl؛ ۰.۸۹ تا ۱.۲۹) و آناکینرا: RR: ۱.۰۶؛ (۹۵% Crl؛ ۰.۶۵ تا ۱.۷۵).

بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت پائین (به دلیل عدم‐دقت کاهش داده شد)، نتایج برای سرطان (Peto OR: ۱,۰۷؛ (۹۵% CI؛ ۰.۶۸ تا ۱.۶۸) برای تمام ترکیبات بیولوژیکی + MTX/DMARD قطعی نبود. تخمین NMA برای داروهای بیولوژیک TNF به اضافه MTX/DMAR؛ (Peto OR: ۱.۲۱؛ (۹۵% Crl؛ ۰.۶۳ تا ۲.۳۸) و داروهای بیولوژیک غیر‐TNF به اضافه MTX/DMARD؛ (Peto OR: ۰.۹۹؛ (۹۵% Crl؛ ۰.۵۸ تا ۱.۷۸)) به طور مشابهی قطعی نبود، هم برای عدم‐دقت و هم برای غیر‐مستقیم بودن کاهش داده شد.

متن نتایج اصلی را برای توفاسیتینیب و تفاوت بین داروهای مختلف را نشان می‌دهد.

بر اساس RCTهایی با طول دوره ۶ ماه تا «۱۲ ماه»، شواهدی با کیفیت متوسط وجود دارد که نشان می‌دهد استفاده از داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD در افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید که موفق به پاسخ به MTX یا سایر DMARDها نشده‌اند، باعث نتایجی در بهبود بالینی مهمی در عملکرد و ACR۵۰ بالاتر و نرخ بهبودی، و افزایش خطر ابتلا به عوارض جانبی جدی نسبت به مقایسه کننده می‌شود (MTX/DMARD/PL؛ شواهد با کیفیت بالا). پیشرفت رادیوگرافیک روند آرامی دارد، اما ارتباط بالینی آن نامطمئن است. نتایج جست‌وجو برای اینکه بیولوژیک‌ها + MTX/DMARD باعث افزایش خطر ابتلا به سرطان یا ترک درمان به دلیل عوارض جانبی جدی می‌شود، قطعی نبود.

پدیده رینود (Raynaud's phenomenon) یک بیماری انقباضی عروقی (وازواسپاستیک) است که با رنگ‌پریدگی انگشتان (digital pallor)، سیانوز (تغییر رنگ پوست) و درد عضو شناخته می‌شود. پدیده رینود اولیه با بیماری زمینه‌ای همراه نیست، اما پدیده رینود ثانویه با اختلالات بافت همبند مانند اسکلروز سیستمیک، لوپوس اریتماتوس سیستمیک، و بیماری بافت همبند ترکیبی همراه است. مسدودکننده‌های کانال کلسیم به اتساع عروق کمک کرده و معمولا زمانی که درمان دارویی برای پدیده رینود لازم باشد، استفاده می‌شوند.

ارزیابی منافع و مضرات مسدودکننده‌های کانال کلسیم (calcium channel blockers; CCBs) در برابر دارونما (placebo) برای درمان افراد مبتلا به پدیده رینود با توجه به نوع رینود (اولیه و ثانویه) و نوع و دوز CCBها.

پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) (۱۹ می ۲۰۱۷)؛ MEDLINE (۱۹۴۶ تا ۱۹ می ۲۰۱۷)؛ Embase (۱۹۴۷ تا ۱۹ می ۲۰۱۷)، clinicaltrials.gov، و پورتال بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت را جست‌وجو کردیم. ما محدودیت‌های زبانی را اعمال نکردیم. همچنین کتاب‌شناختی‌های مقالات بازیابی شده را جست‌وجو کردیم و با متخصصان کلیدی برای یافتن داده‌های اضافی و منتشر نشده تماس گرفتیم.

همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که مسدودکننده‌های کانال کلسیم را در برابر دارونما مقایسه ‌کردند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج جست‌وجو و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و داده‌های کارآزمایی را استخراج کردند. ما از سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد استفاده کردیم.

این مرور شامل ۳۸ RCT (۳۳ متقاطع) با میانگین مدت ۷,۴ هفته و ۹۸۲ شرکت‌کننده بود؛ با این حال تمام کارآزمایی‌ها همه پیامدهای مورد نظر را گزارش نکردند. نه مورد از کارآزمایی‌های شناخته شده، بیماران مبتلا به پدیده رینود اولیه (۳۶۵ = N) را مطالعه کردند، پنج مورد، بیماران مبتلا به پدیده رینود ثانویه (۶۳ = N) و مابقی، ترکیبی را از بیماران مبتلا به پدیده رینود اولیه و ثانویه (۵۵۴ = N) آزمودند. بیش‌ترین تعداد مواجهه با انواع خطر سوگیری مربوط می‌شد به داده‌های ناقص مرتبط با پیامد و گزارش‌دهی ضعیف روش‌های تصادفی‌سازی و تخصیص.

زمانی که محققان هر دو پدیده رینود اولیه و ثانویه را در نظر گرفتند، شواهدی با کیفیت متوسط (به دلیل تناقض در یافته‌ها، کاهش یافت) به دست آمده از ۲۳ کارآزمایی با ۵۲۸ شرکت‌کننده نشان داد که مسدودکننده‌های کانال کلسیم (CCBها) در کاهش تعداد حملات، برتر از دارونما بودند. CCB‌ها، میانگین تعداد حملات را در هفته در مقایسه با ۱۳,۷ حمله در هر هفته با دارونما، به شش بار کاهش دادند (تفاوت میانگین وزن‌دهی شده (WMD): ۶.۱۳‐؛ ۹۵% CI؛ ۶.۶۰ ‐ تا ۵.۶۷‐؛ I² = ۹۸%). زمانی که نویسندگان مرور، مطالعه Kahan ۱۹۸۵C را کنار گذاشتند، یک کارآزمایی، کاهش بسیار زیادی را در تعداد حملات نشان داد، داده‌ها حاکی از آن بودند که CCBها تعداد حملات را به ۲.۹۳ بار در هفته کاهش دادند (۹۵% CI؛ ۳.۴۴ ‐ تا ۲.۴۳‐؛ I² = ۷۷%).

شواهدی با کیفیت پائین (به دلیل عدم دقت و تناقض، کاهش یافت) به دست آمده از شش کارآزمایی با ۶۹ شرکت‌کننده نشان داد که تفاوت آماری معنی‌دار یا تفاوت بالینی معنی‌داری از لحاظ میانگین مدت حملات بین CCB‌ها و دارونما وجود نداشت (WMD؛ ۱,۶۷‐ دقیقه؛ ۹۵% CI؛ ۳.۲۹‐ تا ۰)؛ یعنی ۹‐% تفاوت (۹۵% CI؛ ۱۸‐% تا ۰%).

شواهدی با کیفیت متوسط (کاهش کیفیت به دلیل تناقض) مبتنی بر ۱۶ کارآزمایی و ۴۱۵ شرکت‌کننده بر اساس یک مقیاس آنالوگ بصری ۱۰ سانتی‌متری (امتیازات پائین‌تر نشان‌دهنده شدت کمتر) نشان داد که CCB‌ها شدت حمله را به ۰,۶۲ سانتی‌متر کاهش دادند (۹۵% CI؛ ۰.۷۲‐ تا ۰.۵۱‐)؛ یعنی به ترتیب، معادل کاهش درصد مطلق و نسبی تا ۶% (۹۵% CI؛ ۱۱‐% تا ۸‐%) و ۹% (۹۵% CI؛ ۱۱‐% تا ۸‐%)، که ممکن است از لحاظ بالینی معنی‌دار نباشند.

بهبود درد رینود (شواهد با کیفیت پائین که به دلیل عدم دقت و تناقض کاهش یافتند) و عدم توانایی که با ارزیابی کلی بیمار (patient global assessment) اندازه‌گیری شد (شواهد با کیفیت متوسط؛ کاهش درجه به دلیل بی‌دقتی) CCB‌ها را ترجیح داد (درد: WMD؛ ۱,۴۷‐ سانتی‌متر؛ ۹۵% CI؛ ۲.۲۱‐ تا ۰.۷۴‐؛ ارزیابی کلی بیمار: WMD؛ ۰.۳۷‐ سانتی‌متر؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۳‐ تا ۰؛ زمانی که بر اساس مقیاس آنالوگ بصری ۰ تا ۱۰ سانتی‌متر ارزیابی شدند، امتیازات پائین‌تر نشان‌دهنده درد و ناتوانی کمتر است). با این ‌حال، این برآوردهای اثر احتمالا دارای توان آزمون کافی نبودند، چرا که بر اساس تعداد محدود شرکت‌کنندگان، به ترتیب ۶۲ و ۹۲ بودند. برای ارزیابی درد، درصد بهبود مطلق و نسبی به ترتیب ۱۵% (۹۵% CI؛ ۲۲‐% تا ۷‐%) و ۴۷% (۹۵% CI؛ ۷۱‐% تا ۲۴‐%) بودند. برای ارزیابی کلی بیمار، درصد بهبود مطلق و نسبی به ترتیب ۴% (۹۵% CI؛ ۷‐% تا ۰%) و ۹% (۹۵% CI؛ ۱۹‐% تا ۰%) بودند.

تجزیه‌وتحلیل زیرگروه بر اساس نوع رینود، نوع CCB و دوز CCB نشان می‌دهد که CCBهای دی‌هیدروپیریدین (dihydropyridine) در دوزهای بالاتر ممکن است برای رینود اولیه مؤثرتر از رینود ثانویه باشند و CCB‌ها احتمالا اثر بیشتری بر رینود اولیه نسبت به رینود ثانویه دارند. با این‌حال، تفاوت‌ها کوچک بودند و برای همه پیامدها یافت نشدند. CCBهای دی‌هیدروپیریدین مورد مطالعه قرار گرفتند، زیرا آن‌ها زیرگروهی از CCBهایی هستند که اثر انتخابی روی قلب ندارند و به‌طور مرسوم در درمان RP مورد استفاده قرار می‌گیرند، در حالی‌که سایر CCBها مانند وراپامیل (verapamil) به‌طور معمول استفاده نمی‌شوند و دیلتیازم (diltiazem) به‌عنوان زیرمجموعه خط اول برای CCB‌ها استفاده نمی‌شود. بیشتر داده‌های کارآزمایی مربوط به نیفدیپین (nifedipine) بود.

اثرات جانبی منجر به خروج از مطالعات به دلیل CI گسترده غیر‐قطعی بودند (خطر نسبی (RR): ۱,۳۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۱ تا ۳.۳۳) به دست آمده از دو مطالعه موازی با ۶۳ شرکت‌کننده (شواهد با کیفیت پائین که به دلیل عدم دقت و نرخ فرسایش بالا کاهش یافت)؛ درصد تفاوت مطلق و نسبی در میزان خروج از مطالعه به ترتیب، ۶% (۹۵% CI؛ ۱۴‐% تا ۲۶%) و ۳۰% (۹۵% CI؛ ۴۹‐% تا ۲۳۳%). در کارآزمایی‌های متقاطع، هرچند متاآنالیز انجام نشد، خروج بیماران از مطالعه با CCB‌ها شایع‌تر از دارونما بود. شایع‌ترین اثرات جانبی عبارت بودند از سردرد، سرگیجه، حالت تهوع، تپش قلب، و ورم مچ پا. با این‌حال در همه کارآزمایی‌ها، هیچ عوارض جانبی جدی (مرگ یا بستری شدن) گزارش نشد.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌ شده با شواهدی با کیفیت پائین تا متوسط، نشان داد که CCB‌ها (بخصوص کلاس دی‌هیدروپیریدین) می‌توانند در کاهش تعداد دفعات، مدت، شدت حملات، درد و ناتوانی مرتبط با پدیده رینود مفید باشند. دوزهای بالاتر شاید مؤثرتر از دوزهای پائین‌تر بوده و این CCB‌ها می‌توانند در پدیده اولیه رینود مؤثرتر باشند. هرچند خروج بیماران بیش‌تری از مطالعه، به دلیل عوارض جانبی در گروه‌های درمانی وجود داشت، عوارض جانبی جدی گزارش نشد.

داروهای بیولوژیکی ضد‐روماتیسمی تعدیل ‌کننده بیماری (disease‐modifying anti‐rheumatic drugs; DMARDs) (بیولوژیک‌ها) در درمان آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis; RA) بسیار مؤثر هستند، با این ‌حال مطالعات مقایسه‌ای بیولوژیک سر‐به‐‌سر (head‐to‐head) معدودی در این زمینه وجود دارد. ما یک مرور سیستماتیک، یک متاآنالیز استاندارد و یک متاآنالیز شبکه‌ای (network meta‐analysis; NMA) را برای به‌روزرسانی بررسی اجمالی ۲۰۰۹ کاکرین انجام دادیم. این مرور روی بزرگسالان مبتلا به RA که قبلا متوتروکسات (methotrexate; MTX) مصرف نکردند و اولین عامل بهبود دهنده بیماری خود را دریافت کردند، تمرکز دارد.

مقایسه منافع و آسیب های بیولوژیک‌ها (آباتاسپت (abatacept)، آدالیمومب (adalimumab)، آناکینرا (anakinra)، سرتولیزوماب پگول (certolizumab pegol)، اتانرسپت (etanercept)، گولیموماب (golimumab)، اینفلیکسیماب (infliximab)، ریتوکسیماب (rituximab)، توسیلی‌زوماب (tocilizumab)) و مولکول کوچک توفاسیتینیب (tofacitinib) در برابر مقایسه‌گر (متوتروکسات (methotrexate) (MTX)/دیگر DMARDها) در افراد مبتلا به RA که قبلا متوتروکسات مصرف نکرده‌اند.

در جون ۲۰۱۵، برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE و Embase؛ و پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها پرداختیم. ما از روش‌های استاندارد کاکرین استفاده کردیم. نسبت شانس (OR) و تفاوت میانگین (MD) را همراه با ۹۵% فواصل اطمینان (CI) برای متاآنالیزهای معمول و ۹۵% فواصل مورد اعتماد (Crl) را با استفاده از رویکرد مقایسه‌های درمانی ترکیبی بیزین (Bayesian) برای متاآنالیز شبکه‌ای محاسبه کردیم. برای سهولت تفسیر، OR را به خطر نسبی (RR) تبدیل کردیم. همچنین نتایج را در مقادیر مطلق به صورت تفاوت خطر (RD) و تعداد افراد مورد نیاز برای درمان برای حصول یک پیامد مفید یا مضر اضافی (NNTB/H) ارائه کردیم.

نوزده RCT با ۶۴۸۵ شرکت‌کننده معیارهای ورود را داشتند (شامل پنج مطالعه از مرور اصلی در سال ۲۰۰۹) و داده‌های موجود برای چهار داروی بیولوژیک TNF (آدالیمومب (شش مطالعه؛ ۱۸۵۱ شرکت‌کننده)، اتانرسپت (سه مطالعه؛ ۶۷۸ شرکت‌کننده)، گولیموماب (یک مطالعه؛ ۶۳۷ شرکت‌کننده) و اینفلیکسیماب (هفت مطالعه؛ ۱۳۶۳ شرکت‌کننده) و دو داروی بیولوژیک غیر‐TNF (آباتاسپت (یک مطالعه؛ ۵۰۹ شرکت‌کننده)، و ریتوکسیماب (یک مطالعه؛ ۷۴۸ شرکت‌کننده)).

کمتر از ۵۰% از مطالعات، در معرض خطر پائین سوگیری (bias) برای ایجاد توالی تخصیص، پنهان کردن تخصیص و کورسازی، ۲۱% در معرض خطر پائین برای گزارش‌دهی انتخابی، ۵۳% دارای خطر پائین سوگیری برای ریزش نمونه (attrition) و ۸۹% دارای خطر پائین سوگیری برای عدم تعادل اصلی در نقطه شروع (baseline) تشخیص داده شدند. سه کارآزمایی از مونوتراپی بیولوژیک استفاده کردند، یعنی بدون MTX. هیچ کارآزمایی‌ای با مقایسه‌گر فقط دارونما (placebo) و توفاسیتینیب وجود نداشت. طول مدت کارآزمایی ۶ تا ۲۴ ماه بود. نیمی از کارآزمایی‌ها شامل شرکت‌کنندگانی در مراحل اولیه RA (کمتر از دو سال) و نیمی دیگر شامل شرکت‌کنندگان با RA طولانی‌تر (۲ تا ۱۰ سال) بودند.

بیولوژیک + MTX در برابر مقایسه‌گر فعال (MTX ( ۱۷ کارآزمایی (۶۳۴۴ شرکت‌کننده)/MTX + متیل‌پردنیزولون ۲ کارآزمایی (۱۴۱ شرکت‌کننده))

در متاآنالیزهای مرسوم، شواهدی با کیفیت متوسط که به دلیل ناهمگونی سطح کیفیت آنها کاهش یافت، نشان دادند که بیولوژیک‌ها با MTX با منفعت بالینی و آماری مهم و معنی‌داری در مقابل مقایسه کننده همراه بودند، همان‌طور که به‌وسیله ACR۵۰ (مقیاس کالج آمریکایی روماتولوژی) و میزان بهبود RA تشریح شد. برای ACR۵۰، بیولوژیک‌ها با MTX، خطر نسبی (RR): ۱,۴۰؛ (۹۵% CI؛ ۱.۳۰ تا ۱.۴۹)، تفاوت مطلق: ۱۶%؛ (۹۵% CI؛ ۱۳% تا ۲۰%) و NNTB = ۷؛ (۹۵% CI؛ ۶ تا ۸) را نشان دادند. برای مقادیر بهبودی RA بیولوژیک‌ها با (MTX) RR معادل ۱.۶۲ (۹۵% CI؛ ۱.۳۳ تا ۱.۹۸)، تفاوت مطلق: ۱۵%؛ (۹۵% CI؛ ۱۱% تا ۱۹%) و NNTB = ۵؛ (۹۵% CI؛ ۶ تا ۷) را نشان دادند. هم‌چنین بیولوژیک‌ها با MTX، با منفعت آماری معنی‌دار و نه بالینی معنی‌دار در عملکرد فیزیکی (شواهد با کیفیت متوسط، کاهش سطح کیفیت به دلیل تناقض)، با بهبود نمرات HAQ معادل ۰.۱۰‐؛ (۹۵% CI؛ ۰.۱۶‐ تا ۰.۰۴‐؛ مقیاس ۰ تا ۳) تفاوت مطلق: ۳.۳%‐؛ (۹۵% CI؛ ۵.۳‐% تا ۱.۳‐%) و NNTB = ۴؛ (۹۵% CI؛ ۲ تا ۱۵) همراه بودند.

ما شواهدی را از تفاوت بین بیولوژیک‌ها با MTX در مقایسه با MTX برای پیشرفت رادیوگرافیکی (شواهد با کیفیت پائین، کاهش سطح کیفیت به دلیل عدم دقت و تناقض) یا عوارض جانبی جدی (شواهد با کیفیت متوسط، کاهش سطح کیفیت به دلیل عدم دقت) مشاهده نکردیم. بر اساس شواهدی با کیفیت پائین، نتایج برای خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی (RR: ۱,۳۲؛ اما ۹۵% CI شامل احتمال آسیب مهم بود: ۰.۸۹ تا ۱.۹۷) غیر‐قطعی بودند. نتایج برای سرطان نیز غیر‐قطعی بودند (Peto OR: ۰.۷۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۸ تا ۱.۳۳) و به دلیل عدم دقت جدی، کیفیت شواهد به پائین کاهش یافتند.

بیولوژیک بدون MTX در مقابل مقایسه کننده فعال (MTX ۳ کارآزمایی (۸۶۶ شرکت‌کننده)

هیچ شواهدی از تفاوت معنی‌داری آماری یا مهم بالینی برای ACR۵۰؛ HAQ، بهبودی (شواهد با کیفیت متوسط برای این منافع، کاهش سطح کیفیت به دلیل عدم دقت)، خروج از مطالعه ناشی از عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی نبود (شواهد با کیفیت پائین برای این آسیب‌ها، کاهش به دلیل عدم دقت جدی). تمام مطالعات مربوط به مونوتراپی بیولوژیک TNF بودند و هیچ‌کدام در مورد مونوتراپی بیولوژیک غیر‐TNF انجام نشدند. پیشرفت رادیوگرافیکی اندازه‌گیری نشد.

در شرکت‌کنندگان مبتلا به RA بدون مصرف MTX، شواهدی با کیفیت متوسط وجود داشت که در مقایسه با MTX به‌تنهایی، بیولوژیک‌ها با MTX با منافع بالینی معنی‌دار مطلق و نسبی در سه پیامد اثربخش (ACR۵۰، نمرات HAQ و میزان بهبودی RA) همراه بود. منفعت در رابطه با پیشرفت رادیوگرافیکی کمتر با بیولوژیک‌ها همراه با MTX مشهود نبود (شواهد با کیفیت پائین). ما شواهدی را با کیفیت متوسط تا پائین یافتیم که نشان داد بیولوژیک درمانی همراه MTX با هیچ‌گونه خطر بالایی از عوارض جانبی جدی در مقایسه با MTX همراه نبود، اما نتایج برای خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی و سرطان به مدت ۲۴ ماه غیر‐قطعی بودند.

مونوتراپی بیولوژیک TNF از لحاظ اهمیت آماری یا بالینی معنی‌دار متفاوت از MTX برای هر یک از پیامدها (شواهد با کیفیت متوسط) نبود، و هیچ داده‌ای برای مونوتراپی بیولوژیک غیر‐TNF در دسترس نبود.

ما نتیجه گرفتیم که عوامل بیولوژیک همراه با MTX در جمعیت‌هایی که MTX مصرف نکرده بودند، سودمند است و شواهد کم یا غیر‐قطعی در مورد آسیب‌ها وجود دارند. داده‌های بیشتری برای توفاسیتینیب، پیشرفت رادیوگرافیکی و آسیب‌ها در این جمعیت بیمار برای ارزیابی کامل اثربخشی و ایمنی نسبی نیاز هستند.

داروهای بیولوژیک ضد‐روماتیسمی تعدیل کننده بیماری (disease‐modifying anti‐rheumatic drugs; DMARDs: منسوب به بیولوژیک‌ها) در درمان آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis; RA) موثر هستند، با این حال مطالعات مقایسه‌ای سربه‌سر (head‐to‐head) معدود هستند. مرور سیستماتیک، متاآنالیز (meta‐analysis) استاندارد و متاآنالیز شبکه‌ای (NMA) ما، بررسی اجمالی ۲۰۰۹ کاکرین، «بیولوژیک‌ها برای آرتریت روماتوئید (RA)» و اضافه کردن داده جدید را به‌روز می‌کند. این مرور روی درمان بیولوژیک یا توفاسیتینیب (tofacitinib)، در افراد مبتلا به RA که قبلا با بیولوژیک‌ها به‌صورت ناموفق درمان شدند، تمرکز دارد.

مقایسه مزایا و آسیب‌های بیولوژیک‌ها (آباتاسپت (abatacept)، آدالیمومب (adalimumab)، آناکینرا (anakinra)، سرتولیزوماب پگول (certolizumab pegol)، اتانرسپت (etanercept)، گولیموماب (golimumab)، اینفلیکسیماب (infliximab)، ریتوکسیماب (rituximab)، توسیلی‌زوماب (tocilizumab)) و مولکول کوچک توفاسیتینیب (tofacitinib) در برابر مقایسه کننده (دارونما (placebo) یا متوتروکسات (methotrexate) (MTX/دیگر DMARDها) در افراد مبتلا به RA، که قبلا با بیولوژیک‌ها به‌صورت ناموفق درمان شدند.

در ۲۲ جون ۲۰۱۵ ما برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها (پایگاه ثبت کارآزمایی‌های WHO و Clinicaltrials.gov) را جست‌وجو کردیم. انتخاب مقاله، استخراج داده‌ها و خطر سوگیری (bias) و ارزیابی با سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) را دو بار انجام دادیم. تخمین‌های مستقیم با ۹۵% فواصل اطمینان (CI) را با استفاده از متاآنالیز استاندارد محاسبه کردیم. رویکرد مقایسه درمان مخلوط (mixed treatment comparison; MTC) بیزی (Bayesian) را برای تخمین‌های NMA با ۹۵% بازه‌های قابل قبول (CrI) استفاده کردیم. نسبت شانس (OR) را برای سهولت درک به خطر نسبی (RR) تبدیل کردیم. هم‌چنین نتایج را در معیارهای مطلق به‌عنوان تفاوت خطر (RD) و تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) ارائه کردیم. پیامدهای اندازه‌گیری شده شامل چهار مزیت (ACR۵۰، عملکرد با نمره پرسشنامه ارزیابی سلامت (HAQ) اندازه‌گیری شد، بهبود بیماری به شکل DAS < ۱,۶ یا DAS۲۸ < ۲.۶ مشخص شد، کاهش پیشرفت رادیوگرافیکی)، و سه آسیب (خروج از مطالعه به علت حوادث جانبی، حوادث جانبی جدی و سرطان) بودند.

 

این نسخه به‌روز شامل نه RCT جدید و مجموعا ۱۲ RCT که شامل ۳۳۶۴ شرکت‌کننده بود می‌شد. مقایسه کننده دارونما فقط در سه کارآزمایی (۵۴۸ شرکت‌کننده)، MTX یا سایر DMARD‌های مرسوم در شش کارآزمایی (۲۴۶۸ شرکت‌کننده) و یک بیولوژیک دیگر در سه کارآزمایی (۳۴۸ شرکت‌کننده) بود. داده‌ها برای چهار بیولوژیک فاکتور نکروز دهنده تومور (tumor necrosis factor; TNF) موجود بودند: (سرتولیزوماب پگول (۱ مطالعه؛ ۳۷ شرکت‌کننده)، اتانرسپت (۳ مطالعه؛ ۳۴۸ شرکت‌کننده)، گولیموماب (۱ مطالعه؛ ۴۶۱ شرکت‌کننده)، اینفلیکسیماب (۱ مطالعه؛ ۲۷ شرکت‌کننده)، سه بیولوژیک غیر‐TNF (آباتاسپت (۳ مطالعه؛ ۶۳۲ شرکت‌کننده)، ریتوکسیماب (۲ مطالعه؛ ۱۰۱۹ شرکت‌کننده) و توسیلی‌زوماب (۲ مطالعه؛ ۵۸۹ شرکت‌کننده)؛ فقط یک مطالعه برای توفاسیتینیب (۳۹۹ شرکت‌کننده) وجود داشت. اکثریت کارآزمایی‌ها (۱۰/۱۲) کمتر از ۱۲ ماه طول کشیدند.

ما ۳۳% از مطالعات را در معرض خطر پائین سوگیری برای تولید توالی تخصیص، پنهان‌سازی تخصیص و کورسازی تشخیص دادیم، ۲۵% از مطالعات در معرض خطر پائین سوگیری ریزش نمونه (attrition) قرار داشتند، ۹۲% در معرض خطر نامشخص گزارش‌دهی انتخابی؛ و ۹۲% در معرض خطر پائین سوگیری، برای عدم تعادل اصلی در نقطه شروع قرار داشتند. کیفیت شواهد را برای اغلب پیامدها به دلیل محدودیت‌های مطالعه، ناهمگونی یا کمبود کارآزمایی‌های مقایسه کننده‌های مستقیم، به متوسط یا پائین کاهش دادیم.

مونوتراپی بیولوژیک در برابر دارونما

در مقایسه با دارونما، بیولوژیک‌ها با اهمیت بالینی و آماری معنی‌داری در بهبودی RA همراه بودند همان‌طور که به‌وسیله مقادیر بالاتر ACR۵۰ و بهبودی RA نشان داده شد. RR برای ACR۵۰ معادل ۴,۱۰ بود (۹۵% CI؛ ۱.۹۷ تا ۸.۵۵؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ مزیت مطلق RD: ۱۴%؛ (۹۵% CI؛ ۶% تا ۲۱%)؛ NNTB: ۸؛ (۹۵% CI؛ ۴ تا ۲۳). RR برای بهبودی RA، معادل ۱۳.۵۱ بود (۹۵% CI؛ ۱.۸۵ تا ۹۸.۴۵؛ یک مطالعه در دسترس؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ مزیت مطلق RD: ۹%؛ (۹۵% CI؛ ۵% تا ۱۳%)؛ و NNTB: ۱۱؛ (۹۵% CI؛ ۳ تا ۱۳۶). نتایج برای خروج از مطالعه به علت حوادث جانبی و حوادث جانبی جدی هیچ تفاوتی با اهمیت آماری یا بالینی نشان ندادند. هیچ مطالعه‌ای برای تجزیه‌وتحلیل پیامدها برای عملکرد اندازه‌گیری شده توسط HAQ، پیشرفت رادیوگرافیکی، یا سرطان در دسترس نبود. داده کافی برای هیچ یک از پیامدها برای مشاهده در زیر‐گروه‌ها وجود نداشت.

مقایسه کننده بیولوژیک + MTX در برابر مقایسه کننده فعال (MTX/DMARD‌های مرسوم دیگر)

در مقایسه با MTX/DMARD‌های مرسوم دیگر، بیولوژیک + MTX با بهبود اهمیت آماری یا بالینی در مقادیر ACR۵۰، عملکرد اندازه‌گیری شده با HAQ، و نرخ بهبودی RA در مقایسه‌های مستقیم همراه بود. RR برای ACR۵۰، معادل ۴,۰۷ بود (۹۵% CI؛ ۲.۷۶ تا ۵.۹۹؛ شواهد با کیفیت بالا)؛ مزیت مطلق RD: ۱۶%؛ (۱۰% تا ۲۱%)؛ NNTB: ۷؛ (۹۵% CI؛ ۵ تا ۱۱). نمرات HAQ نشان دهنده بهبود با تفاوت میانگین (MD) معادل ۰.۲۹ بود (۹۵% CI؛ ۰.۲۱ تا ۰.۳۶؛ شواهد با کیفیت بالا)؛ مزیت مطلق RD: ۹.۷% بهبود (۹۵% CI؛ ۷% تا ۱۲%) و NNTB: ۵؛ (۹۵% CI؛ ۴ تا ۷). نرخ بهبودی، RR بهبود یافته ۲۰.۷۳ را نشان داد (۹۵% CI؛ ۴.۱۳ تا ۱۰۴.۱۶؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ مزیت مطلق RD: ۱۰%؛ (۹۵% CI؛ ۸% تا ۱۳%)؛ NNTB: ۱۷؛ (۹۵% CI؛ ۴ تا ۹۶)، میان گروه بیولوژیک + MTX در مقایسه با MTX/DMARD‌های دیگر، هیچ مطالعه‌ای برای پیشرفت رادیوگرافی وجود نداشت. هیچ مطالعه‌ای برای پیشرفت رادیوگرافیکی وجود نداشت. برای خروج از مطالعه به دلیل حوادث جانبی یا حوادث جانبی جدی یافته‌ها دارای اهمیت آماری یا بالینی نبودند و برای سرطان غیر‐قطعی بودند.

مونوتراپی توفاسیتینیب در برابر دارونما

داده منتشر شده‌ای وجود نداشت.

توفاسیتینیب + MTX در برابر مقایسه کننده فعال (MTX)

در یک مطالعه، در مقایسه با MTX، توفاسیتینیب + MTX با بهبود دارای اهمیت آماری و بالینی در ACR۵۰؛ (RR: ۳,۲۴؛ ۹۵% CI؛ ۱.۷۸ تا ۵.۸۹؛ مزیت مطلق RD: ۱۹%؛ (۹۵% CI؛ ۱۲% تا ۲۶%)؛ NNTB: ۶؛ (۹۵% CI؛ ۳ تا ۱۴؛ شواهد با کیفیت متوسط) و عملکرد اندازه‌گیری شده با HAQ؛ MD معادل ۰.۲۷ بهبودی (۹۵% CI؛ ۰.۱۴ تا ۰.۳۹)؛ مزیت مطلق RD: ۹%؛ (۹۵% CI؛ ۴.۷% تا ۱۳%)؛ NNTB: ۵؛ (۹۵% CI؛ ۴ تا ۱۰؛ شواهد با کیفیت بالا) همراه بود. نرخ بهبودی RA دارای تفاوتی با اهمیت آماری نبود، ولی تفاوت مشاهده شده، ممکن است از لحاظ بالینی معنی‌دار باشد (RR: ۱۵.۴۴؛ (۹۵% CI؛ ۰.۹۳ تا ۲۵۶.۱؛ شواهد کیفیت بالا)؛ مزیت مطلق RD:%۶؛ (۹۵% CI؛ ۳% تا ۹%)؛ NNTB قابل محاسبه نبود. هیچ مطالعه‌ای برای پیشرفت رادیوگرافیکی وجود نداشت. تفاوت‌های موجود در خروج از مطالعه به دلیل حوادث جانبی و حوادث جانبی جدی دارای اهمیت آماری یا بالینی نبود و نتایج برای سرطان غیر‐قطعی بودند.

کاربرد بیولوژیک (با یا بدون MTX) یا توفاسیتینیب (با MTX) با مزایایی (ACR۵۰؛ HAQ، بهبودی) در مقایسه با دارونما یا مقایسه کننده فعال (MTX/DMARD‌های مرسوم دیگر) میان افراد مبتلا به RA که قبلا با بیولوژیک‌ها به‌صورت ناموفق درمان شدند، همراه بوده که اهمیت آماری و بالینی داشت.

هیچ مطالعه‌ای پیشرفت رادیوگرافیکی را مورد بررسی قرار نداد. نتایج به‌دست آمده برای خروج از مطالعه به دلیل حوادث جانبی و حوادث جانبی جدی دارای اهمیت آماری یا بالینی نبودند و برای سرطان غیر‐قطعی بودند.

ترامادول (tramadol) اغلب برای درمان درد تجویز می‌شود و با ناتوانی فیزیکی در استئوآرتریت (osteoarthritis; OA) همراه است. با توجه به مکانیزم دارویی ترامادول، ممکن است در مقایسه با داروهای غیر‐استروئیدی ضد‐التهابی (non‐steroidal anti‐inflammatory drugs; NSAIDs) منجر به عوارض جانبی مرتبط کم‌تری (یعنی خونریزی گوارشی یا مشکلات کلیوی) شود. این یک مرور به‌روز شده از مرور کاکرین است که ابتدا در سال ۲۰۰۶ منتشر شد.

تعیین مزایا و آسیب‌های ترامادول خوراکی یا ترامادول همراه با استامینوفن یا NSAID‌ها در افراد مبتلا به استئوآرتریت.

ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL)؛ بانک‌های اطلاعاتی MEDLINE؛ Embase و هم‌چنین پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های مؤسسه ملی سلامت ایالات متحده و سازمان جهانی بهداشت را تا فوریه ۲۰۱۸ جست‌وجو کردیم. بانک اطلاعاتی LILACS را تا آگوست ۲۰۱۵ جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که تاثیر ترامادول، یا ترامادول را در ترکیب با استامینوفن (پاراستامول) یا NSAID‌ها در برابر دارونما (placebo) یا هر نوع مقایسه کننده‌ای در افراد مبتلا به استئوآرتریت ارزیابی کردند.

از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم.

ما ۲۲ RCT (۱۱ مورد بیش‌تر از مرور قبلی) را وارد کردیم که از بین آنها ۲۱ RCT برای متاآنالیز (meta‐analyses) وارد شدند و در آنها ۳۸۷۱ شرکت‌کننده برای دریافت ترامادول به‌تنهایی یا ترامادول در ترکیب با یک مسکن دیگر و ۲۶۲۵ شرکت‌کننده برای دریافت دارونما یا کنترل فعال، تصادفی‌سازی شدند. هفده مطالعه فقط ترامادول و پنج مطالعه ترامادول را به همراه استامینوفن ارزیابی کردند. سیزده مطالعه از کنترل‌های دارونما و یازده مطالعه از کنترل‌های فعال استفاده کردند (دو کارآزمایی هر دو بازوی دارونما و درمان فعال را داشتند). دوز ترامادول از ۳۷,۵ میلی‌گرم تا ۴۰۰ میلی‌گرم در روز متغیر بود؛ همه دوزها تجمیع شدند. اکثر کارآزمایی‌ها چند‐مرکزی و با میانگین دوره دو ماهه بودند. شرکت‌کنندگان عمدتا زنان مبتلا به استئوآرتریت مفصل ران یا زانو بودند که میانگین سن آنها ۶۳ سال بوده و درد متوسط تا شدید داشتند. خطر بالای سوگیری (bias) انتخاب وجود داشت، زیرا فقط چهار کارآزمایی، هم تولید توالی مناسب و هم پنهان‌سازی تخصیص را گزارش کردند. از آن‌جایی که اکثر مطالعات، شرکت‌کنندگان را کورسازی کردند، خطر پائین سوگیری عملکرد وجود داشت. از آن‌جایی که ۱۰/۲۲ کارآزمایی، داده‌های ناقص پیامد را نشان دادند، خطر بالای سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) گزارش شد. بسیاری از کارآزمایی‌ها از صنعت داروسازی حمایت مالی دریافت کردند.

شواهدی با کیفیت متوسط (به دلیل خطر سوگیری کاهش یافت) نشان داد که ترامادول به‌تنهایی و در ترکیب با استامینوفن در مقایسه با کنترل‌ دارونما هیچ مزیت مهمی را در کاهش درد نداشت (ترامادول به‌تنهایی؛ ۴% بهبودی کامل؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI)؛ ۳% تا ۵%؛ ۸ مطالعه؛ ۳۹۷۲ شرکت‌کننده؛ ترامادول در ترکیب با استامینوفن؛ ۴% بهبودی کامل؛ ۹۵% CI؛ ۲% تا ۶%؛ ۲ مطالعه؛ ۶۱۴ شرکت‌کننده).

پانزده نفر از ۱۰۰ نفر در گروه ترامادول در مقایسه با ۱۰/۱۰۰ نفر در گروه دارونما (۵% بهبودی کامل) تا ۲۰% بهبود یافتند (که به تفاوت‌ مهم بالینی در درد مربوط می‌شود). دوازده نفر از ۱۰۰ نفر در گروه ترامادول در ترکیب با استامینوفن در مقایسه با ۷/۱۰۰ نفر در گروه دارونما (۵% بهبودی کامل) تا ۲۰% بهبود یافتند.

شواهدی با کیفیت متوسط (به دلیل خطر سوگیری کاهش یافت) نشان داد که ترامادول به‌تنهایی و در ترکیب با استامینوفن منجر به مزیت مهمی در عملکرد فیزیکی در مقایسه با دارونما نشد (ترامادول به‌تنهایی؛ ۴% بهبودی کامل؛ ۹۵% CI؛ ۲% تا ۶%؛ ۵ مطالعه؛ ۲۵۵۰ شرکت‌کننده؛ ترامادول در ترکیب با استامینوفن؛ ۴% بهبودی کامل؛ ۹۵% CI؛ ۲% تا ۷%؛ ۲ مطالعه؛ ۶۱۴ شرکت‌کننده).

بیست‌ویک نفر از ۱۰۰ نفر در گروه ترامادول در مقایسه با ۱۶/۱۰۰ نفر در گروه دارونما (۵% بهبودی کامل) تا ۲۰% بهبود یافتند (که به تفاوت‌ مهم بالینی در عملکرد فیزیکی مربوط می‌شود). پانزده نفر از ۱۰۰ نفر در گروه ترامادول در ترکیب با استامینوفن در مقایسه با ۱۰/۱۰۰ نفر در گروه دارونما (۵% بهبودی کامل) تا ۲۰% بهبود یافتند.

شواهدی با کیفیت متوسط (به دلیل خطر سوگیری کاهش یافت) نشان داد که، خطر بالایی از بروز حوادث جانبی با ترامادول به‌تنهایی در مقایسه با دارونما (خطر نسبی (RR): ۱,۳۴؛ ۹۵% CI؛ ۱.۲۴ تا ۱.۴۶؛ ۴ مطالعه؛ ۲۰۳۹ شرکت‌کننده) و ترامادول در ترکیب با استامینوفن در مقایسه با دارونما (RR: ۱.۹۱؛ ۹۵% CI؛ ۱.۳۲ تا ۲.۷۶؛ ۱ مطالعه؛ ۳۰۸ شرکت‌کننده) وجود داشت. این مساله با ۱۷% افزایش (۹۵% CI؛ ۱۲% تا ۲۳%) با ترامادول به‌تنهایی و ۲۲% افزایش (۹۵% CI؛ ۸% تا ۴۱%) با ترامادول در ترکیب با استامینوفن مرتبط بود.

سه حادثه جانبی شایع عبارت بودند از تهوع، سرگیجه و خستگی. شواهدی با کیفیت متوسط (به دلیل خطر سوگیری کاهش یافت) نشان داد که، خطر بالایی از خروج از مطالعه به دلیل حوادث جانبی با ترامادول به‌تنهایی در مقایسه با دارونما وجود داشت (RR: ۲,۶۴؛ ۹۵% CI؛۲.۱۷ تا ۳.۲۰؛ ۹ مطالعه؛ ۴۵۳۳ شرکت‌کننده) که مربوط به ۱۲% افزایش بود (۹۵% CI؛ ۹% تا ۱۶%).

شواهدی با کیفیت پائین (به دلیل خطر سوگیری و ناهمگونی کاهش یافت) نشان داد که، خطر بالایی از خروج از مطالعه به دلیل بروز حوادث جانبی با ترامادول در ترکیب با استامینوفن در مقایسه با دارونما وجود داشت (RR: ۲,۷۸؛ ۹۵% CI؛ ۱.۵۰ تا ۵.۱۶؛ ۲ مطالعه؛ ۶۱۴ شرکت‌کننده) که مربوط به ۸% بهبودی مطلق بود (۹۵% CI؛ ۲% تا ۱۹%).

شواهدی با کیفیت پائین (به دلیل خطر سوگیری و عدم دقت کاهش یافت) نشان داد که، خطر بالایی از بروز حوادث جانبی جدی با ترامادول به‌تنهایی در مقایسه با دارونما وجود داشت (۱۱۰/۲۴۵۹ شرکت‌کننده با ترامادول در مقایسه با ۲۲/۱۱۵۳ شرکت‌کننده با دارونما؛ RR: ۱,۷۸؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱۱ تا ۲.۸۴؛ ۷ مطالعه؛ ۳۶۱۲ شرکت‌کننده) که مربوط به ۱% افزایش بود (۹۵% CI؛ ۰% تا ۴%). هیچ حادثه جانبی جدی گزارش شده‌ای در یک مطالعه کوچک (۱۵ شرکت‌کننده) در مورد ترامادول با استامینوفن در مقایسه با دارونما وجود نداشت.

شواهدی با کیفیت متوسط نشان می‌دهند که ترامادول به‌تنهایی یا در ترکیب با استامینوفن، در مقایسه با دارونما، احتمالا هیچ مزیت مهمی بر میانگین درد یا عملکرد در افراد مبتلا به استئوآرتریت ندارد، اگر چه تعداد اندکی بیش‌تر در گروه ترامادول، بهبودی مهمی را گزارش کردند (به‌صورت ۲۰% یا بیشتر تعریف ‌شد). شواهدی با کیفیت متوسط نشان می‌دهند که حوادث جانبی، احتمالا باعث می‌شود که تعداد قابل ملاحظه‌ای از شرکت‌کنندگان، مصرف ترامادول را قطع کنند. افزایش در تعداد حوادث جانبی جدی با ترامادول، به دلیل تعداد کم حوادث و رویدادها، کم‌تر قطعی است.