جستجو در مقالات منتشر شده
دوره ۲۰۱۶، شماره ۰ - ( ۱۱-۱۳۹۵ )
ما نه RCT واجد شرایط را پیدا کردیم که موارد زیر را بررسی کردند: ملاتونین (melatonin) (پنج مطالعه، n = ۲۲۲، اما فقط دو مورد از آنها داده‌های مناسبی را برای پیامدهای اولیه خواب داشتند که برای متاآنالیز مناسب بودند)، ضد‐افسردگی آرام‌بخش ترازودون (trazodone) (یک مطالعه، n = ۳۰)، آگونیست گیرنده ملاتونین راملتئون (ramelteon) (یک مطالعه، n = ۷۴، هیچ یک از آنها داوری همتا (peer‐review) نشده بودند)، و آنتاگونیست‌های اورکسین (orexin) سوورکسانت (suvorexant) و لمبرکسانت (lemborexant) (دو مطالعه، n = ۳۲۳).
شرکت‌کنندگان در مطالعه ترازودون و اکثر شرکت‌کنندگان در مطالعات ملاتونین، به دلیل بیماری آلزایمر (Alzheimer's disease; AD) مبتلا به زوال عقل متوسط تا شدید بودند؛ بیمارانی که در مطالعه راملتئون و مطالعات آنتاگونیست اورکسین وارد شدند، AD خفیف تا متوسط داشتند. شرکت‌کنندگان در ابتدای مطالعه، انواع مختلفی را از مشکلات خواب نشان دادند. پیامدهای اولیه خواب با استفاده از روش خط نگاری (actigraphy) یا پلی‌سومنوگرافی (polysomnography) اندازه‌گیری شدند. در یک مطالعه، درمان ملاتونین با نور درمانی ترکیب شد. فقط چهار مطالعه عوارض جانبی را به‌طور سیستماتیک ارزیابی کردند. ما دو مطالعه را با خطر پائین سوگیری در نظر گرفتیم.
شواهدی را با قطعیت پائین یافتیم که دوزهای ملاتونین تا ۱۰ میلی‌گرم، تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر پیامد مهم خواب طی هشت تا ۱۰ هفته در افراد مبتلا به AD و اختلالات خواب دارد. ما توانستیم داده‌ها را برای دو پیامد اولیه خواب سنتز کنیم: زمان کل خواب شبانه (total nocturnal sleep time; TNST) (MD؛ ۱۰,۶۸ دقیقه؛ ۹۵% CI؛ ۱۶.۲۲‐ تا ۳۷.۵۹؛ ۲ مطالعه، n = ۱۸۴)، و نسبت خواب روزانه به شبانه (MD: ‐۰.۱۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۹‐ تا ۰.۰۳؛ ۲ مطالعه؛ n = ۱۸۴). از مطالعات منفرد، هیچ شواهدی را در مورد تأثیر ملاتونین بر کارایی خواب، زمان بیدار شدن از خواب پس از شروع خواب، تعداد موارد بیداری‌های شبانه، یا میانگین مدت زمان دوره‌های خواب مشاهده نکردیم. هیچ گزارشی از عوارض جانبی جدی ناشی از ملاتونین وجود نداشت.
ما شواهدی را با قطعیت پائین نشان دادیم که ترازودون ۵۰ میلی‌گرم به مدت دو هفته ممکن است TNST (MD؛ ۴۲,۴۶ دقیقه؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹ تا ۸۴.۰؛ ۱ مطالعه، n = ۳۰)، و کارایی خواب (MD؛ ۸.۵۳%؛ ۹۵% CI؛ ۱.۹ تا ۱۵.۱؛ ۱ مطالعه، n = ۳۰) را در افراد مبتلا به AD متوسط تا شدید بهبود بخشد. تاثیر درمان بر زمان بیداری پس از شروع خواب، به دلیل عدم دقت بسیار جدی، نامشخص بود (MD؛ ۲۰.۴۱‐ دقیقه؛ ۹۵% CI؛ ۶۰.۴‐ تا ۱۹.۶؛ ۱ مطالعه، n = ۳۰). درمان ممکن است بر تعداد بیداری‌ها در طول خواب شبانه (MD: ‐۳.۷۱؛ ۹۵% CI؛ ۸.۲‐ تا ۰.۸؛ ۱ مطالعه، n = ۳۰) یا زمان سپری شده در وضعیت خواب در طول روز (MD؛ ۵.۱۲ دقیقه؛ ۹۵% CI؛ ۲۸.۲‐ تا ۳۸.۴) تاثیری اندک داشته یا بدون تاثیر باشد. هیچ موردی از عوارض جانبی جدی ناشی از ترازودون وجود نداشت.
کارآزمایی فاز ۲ و کوچک (n = ۷۴)، که به بررسی راملتئون ۸ میلی‌گرمی پرداخت، فقط به صورت خلاصه در وب‌سایت حامی مالی آن گزارش شد. قطعیت شواهد، پائین بود. هیچ شواهدی در مورد تأثیر مهم راملتئون بر پیامدهای خواب شبانه وجود نداشت. هیچ موردی از عارضه جانبی جدی وجود نداشت.
ما شواهدی را با قطعیت متوسط یافتیم که یک آنتاگونیست اورکسین که به مدت چهار هفته توسط افراد مبتلا به AD خفیف تا متوسط مصرف می‌شود، احتمالا TNST را افزایش داده (MD؛ ۲۸,۲ دقیقه؛ ۹۵% CI؛ ۱۱.۱ تا ۴۵.۳؛ ۱ مطالعه، n = ۲۷۴) و باعث کاهش زمان بیداری پس از شروع خواب می‌شود (MD؛ ۱۵.۷‐ دقیقه؛ ۹۵% CI؛ ۲۸.۱‐ تا ۳.۳‐: ۱ مطالعه، ۲۷۴ = n) اما تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر تعداد موارد بیداری دارد (MD: ۰.۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵‐ تا ۰.۵؛ ۱ مطالعه، ۲۷۴ = n). آنتاگونیست اورکسین ممکن است با افزایش اندکی در کارایی خواب همراه باشد (MD؛ ۴.۲۶%؛ ۹۵% CI؛ ۱.۲۶ تا ۷.۲۶؛ ۲ مطالعه، ۳۱۲ = n)، هیچ تأثیر واضحی بر تأخیر در به خواب رفتن ندارد (MD؛ ۱۲.۱‐ دقیقه؛ ۹۵% CI؛ ۲۵.۹‐ تا ۱.۷؛ ۱ مطالعه، n = ۲۷۴)، و احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر میانگین مدت زمان دوره‌های خواب دارد (MD؛ ۲.۴۲‐ دقیقه؛ ۹۵% CI؛ ۵.۵۳‐ تا ۰.۷؛ ۱ مطالعه، n = ۳۸). عوارض جانبی میان شرکت‌کنندگان تحت درمان با آنتاگونیست‌های اورکسین احتمالا بیشتر از کسانی نبود که دارونما مصرف کردند (RR: ۱.۲۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۳ تا ۱.۹۹؛ ۲ مطالعه، ۳۲۳ = n).
نقش داروها در مدیریت مشکلات خواب در زوال عقل (دمانس)
پیشینه
افراد مبتلا به زوال عقل (دمانس) غالبا دچار اختلالات خواب می‌شوند. این وضعیت می‌تواند شامل کاهش خواب شبانه، بیدار شدن مکرر، سرگردانی در شب، و خواب زیاد در طول روز باشد.
این رفتارها استرس زیادی را برای مراقبین ایجاد می‌کنند، و ممکن است منجر به پذیرش زودتر افراد مبتلا به زوال عقل در مراکز مراقبتی شود. همچنین مدیریت آنها برای مراقبان در خانه دشوار است.
ابتدا باید روش‌های غیردارویی برای درمان امتحان شوند، با این حال، این رویکردها ممکن است کمکی نکنند و اغلب از داروها استفاده می‌شود. از آنجا که منشأ مشکلات خواب می‌تواند ناشی از تغییرات ایجاد شده در مغز در اثر زوال عقل باشد، مشخص نیست که قرص‌های طبیعی خواب برای افراد مبتلا به زوال عقل موثر هستند یا خیر، و نگرانی‌هایی وجود دارد که این داروها می‌توانند عوارض جانبی (آسیب‌ها) قابل توجهی را ایجاد کنند.
هدف این مطالعه مروری
در این مرور به‌روز شده کاکرین، سعی کردیم مزایا و مضرات مشترک هر دارویی را که برای درمان مشکلات خواب در افراد مبتلا به زوال عقل استفاده می‌شود، شناسایی کنیم.
هدف این مطالعه مروری
تا فوریه ۲۰۲۰، به دنبال کارآزمایی‌هایی با طراحی خوب بودیم که هر داروی مورد استفاده را برای درمان مشکلات خواب در افراد مبتلا به زوال عقل، با داروی جعلی (دارونما (placebo)) مقایسه کرده باشند. ما با هیاتی از مراقبان مشورت کردیم تا به ما کمک کنند مهم‌ترین پیامدها را در کارآزمایی‌ها شناسایی کنیم.
نه کارآزمایی (۶۴۹ شرکت‌کننده) را یافتیم که چهار نوع دارو را بررسی کردند: ملاتونین (melatonin) (پنج کارآزمایی)، ترازودون (trazodone) (یک کارآزمایی)، راملتئون (ramelteon) (یک کارآزمایی)، و آنتاگونیست‌های اورکسین (orexin) (دو کارآزمایی). شرکت‌کنندگان در همه کارآزمایی‌ها به دلیل ابتلا به بیماری آلزایمر، دچار زوال عقل بودند. کارآزمایی راملتئون، یک کارآزمایی ملاتونین و هر دو کارآزمایی آنتاگونیست اورکسین از بودجه صنعت تأمین مالی شدند. به‌طور کلی، شواهد از کیفیت متوسط یا پائینی برخوردار بودند، به این معنی که تحقیقات بیشتر احتمالا بر نتایج تأثیر می‌گذارد.
شرکت‌کنندگان در کارآزمایی ترازودون و بیشتر کسانی که در کارآزمایی‌های ملاتونین حضور داشتند، مبتلا به زوال عقل متوسط تا شدید بودند، در حالی که کسانی که در کارآزمایی‌های آنتاگونیست راملتئون و اورکسین وارد شدند، دارای زوال عقل خفیف تا متوسط بودند.
پنج کارآزمایی ملاتونین شامل ۲۵۳ شرکت‌کننده بودند. ما هیچ شواهدی را پیدا نکردیم که مصرف ملاتونین در افراد مبتلا به زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر، منجر به بهبود مشکلات خواب در آنها می‌شود. کارآزمایی راملتئون ۷۴ شرکت‌کننده داشت. اطلاعات محدود موجود، هیچ شواهدی را در مورد بهتر بودن راملتئون نسبت به دارونما ارائه نداد. هیچ آسیب جدی ناشی از تجویز هر دو دارو مشاهده نشد.
کارآزمایی ترازودون فقط ۳۰ شرکت‌کننده داشت. این مطالعه نشان داد که دوز پائین داروی ضد‐افسردگی آرام‌بخش ترازودون، ۵۰ میلی‌گرم، که هر شب به مدت دو هفته داده شود، ممکن است کل زمان صرف شده را در خواب شبانه افزایش دهد (به طور متوسط ۴۳ دقیقه بیشتر در کارآزمایی) و می‌تواند باعث بهبود کارایی خواب شود (درصد زمان خوابیدن در رختخواب). این دارو همچنین ممکن است بعد از اولین خواب، شب‌بیداری را اندکی کاهش دهد، اما نمی‌توانیم در مورد این تاثیر مطمئن باشیم. ترازودون تعداد دفعات بیدار شدن شرکت‌کنندگان را در شب کاهش نداد. هیچ موردی از عوارض جانبی جدی گزارش نشدند.
دو کارآزمایی آنتاگونیست اورکسین، ۳۲۳ شرکت‌کننده داشت. ما شواهدی را یافتیم که نشان می‌دهد آنتاگونیست اورکسین احتمالا تاثیرات مفیدی بر خواب دارد. به‌طور متوسط، شرکت‌کنندگان در این کارآزمایی‌ها ۲۸ دقیقه بیشتر در طول شب خوابیدند و پس از اولین مرحله به خواب رفتن، ۱۵ دقیقه کمتر را با بیداری گذراندند. همچنین افزایش اندکی در کارایی خواب وجود داشت، اما هیچ شواهدی حاکی از تأثیر بر تعداد دفعات بیدار شدن شرکت‌کنندگان در دست نبود. عوارض جانبی در شرکت‌کنندگانی که دارو را مصرف کردند، بیشتر از کسانی نبود که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند.
به نظر نمی‌رسد داروهایی که اثرات مفیدی روی خواب دارند، مهارت‌های تفکری شرکت‌کنندگان را بدتر کنند، اما این کارآزمایی‌ها به ارزیابی کیفیت زندگی شرکت‌کنندگان نپرداختند، یا هیچ یک از پیامدهای مراقبان را با جزئیات بررسی نکردند.
محدودیت‌های مطالعه مروری
اگرچه به دنبال این محدودیت‌ها بودیم، نتوانستیم هیچ کارآزمایی‌ای دیگری را در مورد داروهای خواب‌آور پیدا کنیم که معمولا برای افراد مبتلا به زوال عقل تجویز می‌شود. همه شرکت‌کنندگان به دلیل بیماری آلزایمر دچار زوال عقل بودند، اگرچه مشکلات خواب در سایر اشکال زوال عقل نیز شایع است. هیچ کارآزمایی‌ای ارزیابی نکرد که شرکت‌کنندگان چه مدت را بدون وقفه در وضعیت خواب گذراندند، که پیامدی با اولویت بالا برای پانل مراقبان ما به شمار می‌آید. فقط چهار کارآزمایی عوارض جانبی را به‌طور سیستماتیک اندازه‌گیری کردند.
نتیجه گرفتیم که خلاءهای مهمی در شواهد و مدارک مورد نیاز برای هدایت تصمیمات مربوط به تجویز داروها در مدیریت درمانی مشکلات خواب در زوال عقل، وجود دارد. کارآزمایی‌های بیش‌تری برای آگاه کردن متخصصان سلامت در این زمینه، مورد نیاز است. ضروری است که کارآزمایی‌ها به ارزیابی دقیق عوارض جانبی بپردازند.
دوره ۲۰۱۸، شماره ۰ - ( ۱۰-۱۳۹۷ )
در کل، ما ۲۸ مطالعه را با بیش از ۸۳,۰۰۰ شرکت‌کننده وارد کردیم. چندین محدودیت کلی در مورد شواهد وجود داشت. اکثر شرکت‌کنندگان در مطالعاتی به کار گرفته شدند که در ابتدا برای ارزیابی شناخت طراحی نشده بودند. این مطالعات اغلب ارزیابی شناختی در خط پایه نداشتند و فقط از ارزیابی‌های شناختی خلاصه در پیگیری استفاده کردند. مطالعات بسیار کمی بروز دمانس را ارزیابی کردند. گزارش‌های اکثر مطالعات حوادث جانبی را ذکر نکردند یا فقط اظهارات بسیار کلی در مورد آنها انجام دادند. فقط ۱۰ مطالعه میانگین پیگیری بیشتر از ۵ سال داشتند. فقط دو مطالعه شرکت‌کنندگانی داشتند که میانگین سن آنان در ابتدا کمتر از ۶۰ سال بود. خطر سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده به‌طور کلی پائین بود، به غیر از خطر سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) برای پیامدهای طولانی‌مدت. قطعیت شواهد مربوط به تقریبا تمام نتایج را متوسط یا پائین در نظر گرفتیم.
۱۴ مطالعه را با ۲۷,۸۸۲ شرکت‌کننده وارد کردیم، که اسید فولیک، ویتامین B۱۲، ویتامین B۶، یا ترکیبی از اینها را با دارونما (placebo) مقایسه کردند. سن اکثر شرکت‌کنندگان بالای ۶۰ سال بوده و سابقه بیماری قلبی‌عروقی یا عروق مغزی داشتند. ما دریافتیم که تجویز مکمل‌های ویتامین B به بزرگسالان سالم از نظر شناختی، عمدتا در دهه ۶۰ تا ۷۰ عمر، احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر عملکرد شناختی کلی در هر نقطه زمانی تا ۵ سال دارد (مقادیر SMD از ۰,۰۳‐ تا ۰.۰۶) و همچنین ممکن است تاثیری در ۵ تا ۱۰ سال نداشته باشد (SMD: ‐۰.۰۱). داده‌های بسیار پراکنده‌ای در مورد عوارض جانبی یا بروز اختلال شناختی یا دمانس وجود داشت.
۸ مطالعه را با ۴۷,۸۴۰ شرکت‌کننده وارد کردیم که در آن مداخله فعال شامل یک یا چند ویتامین آنتی‌اکسیدانی بود: بتا‐کاروتن، ویتامین C یا ویتامین E.نتایج با هم ترکیب شدند. برای عملکرد شناختی کلی، شواهد با قطعیت پائین در مورد مزیت مرتبط با بتا‐کاروتن پس از میانگین ۱۸ سال درمان (MD: ۰,۱۸ نقطه TICS؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۱ تا ۰.۳۵) و ویتامین C بعد از ۵ تا ۱۰ سال (MD: ۰.۴۶ نقطه TICS؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۴ تا ۰.۷۸)، اما نه در نقاط زمانی پیشین، وجود داشت. از دو مطالعه که بروز دمانس را گزارش کردند، شواهدی با قطعیت پائین در مورد عدم تاثیر ترکیب یک ویتامین آنتی‌اکسیدان ترکیبی یا ویتامین E، به تنهایی یا همراه با سلنیوم وجود داشت. یکی از مطالعات وارد شده برای بررسی تاثیرات بر بروز سرطان پروستات طراحی شده است؛ این مطالعه افزایش تشخیص سرطان پروستات میان مردان مصرف‌پ کننده ویتامین E را نشان می‌دهد که دارای اهمیت آماری است.
یک کارآزمایی با ۴۱۴۳ شرکت‌کننده مکمل‌های ویتامین D۳ (۴۰۰ IU/روز) و کلسیم را با دارونما مقایسه کرد. شواهد با قطعیت پائین تا متوسط در مورد عدم تاثیر مکمل‌های ویتامین D۳ و کلسیم در هر نقطه زمانی تا ۱۰ سال بر عملکرد شناختی کلی (MD پس از میانگین ۷,۸ سال؛ ۰.۱‐ نقطه MMSE؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۱‐ تا ۰.۶۱) یا بروز دمانس (HR: ۰.۹۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۲ تا ۱.۲۴) یافتیم. یک مطالعه پایلوت با ۶۰ شرکت‌کننده که دوز بالاتر ویتامین D۳ (۴۰۰۰ IU در روزهای متناوب) را استفاده کردند و دریافت که این دوز احتمالا تاثیری بر عملکرد شناختی در بیش از شش ماه ندارد.
داده‌های به دست آمده از یک کارآزمایی در مورد مکمل‌یاری زینک و مس با ۱۰۷۲ شرکت‌کننده را وارد کردیم. شواهد با قطعیت متوسط در رابطه با تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر عملکرد شناختی کلی (MD: ۰,۶ نقطه MMSE؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۹‐ تا ۱.۳۹) یا بروز اختلال شناختی بعد از ۵ تا ۱۰ سال وجود داشت. کارآزمایی کوچک‌تر بعدی هیچ داده قابل استفاده‌ای را ارائه نکرد اما عدم تاثیرات شناختی مصرف مکمل‌یاری با گلوکونات زینک را در شش ماه گزارش کرد.
از یک مطالعه با ۳۷۱۱ شرکت‌کننده، شواهدی با قطعیت پائین در مورد عدم تاثیر در تقریبا پنج سال مصرف مکمل‌یاری سلنیوم بر میزان بروز دمانس وجود داشت (HR: ۰,۸۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۱ تا ۱.۱۳).
در نهایت، ما سه کارآزمایی را در رابطه با مکمل‌های ترکیبی (ترکیبی از ویتامین‌های B، ویتامین‌های آنتی‌اکسیدان، و مینرال‌ها) با ۶۳۰۶ شرکت‌کننده وارد کردیم. از یک کارآزمایی که عملکرد شناختی کلی را ارزیابی کرد، شواهد با قطعیت پائین در مورد تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر TICS به دست آمد (MD بعد از میانگین ۸,۵ سال: ۰.۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۴‐ تا ۰.۳۸).
نقش مکمل‌یاری ویتامین و مینرال برای پیشگیری از زوال شناختی در افراد سالم از نظر شناختی در میانه و اواخر زندگی
سوال مطالعه مروری
هدف این مرور بررسی این موضوع است که افراد ۴۰ سال یا بالاتر با مصرف مکمل‌های ویتامین یا مینرال قادر به حفظ توانایی‌های ذهنی خود یا کاهش خطر ابتلا به دمانس هستند یا خیر.
پیشینه
علاقه زیادی به هر چیزی که باعث می‌شود افراد با افزایش سن، سلامت روانی خود را حفظ کنند، و به ویژه برای کاهش خطر ابتلا به دمانس، وجود دارد. مکمل‌های مختلف ویتامین و مینرال به عنوان راهی برای انجام این کار پیشنهاد شده‌اند. ویتامین‌ها و مینرال‌ها دارای عملکردهای بسیاری در بدن هستند و راه‌هایی که ممکن است بر سلامت مغز تاثیر بگذارند به خوبی درک نشده است. بنابراین، ما به تاثیر هر گونه ویتامین یا مینرال، به تنهایی یا به صورت ترکیبی علاقه‌مند شدیم.
ما چه کاری انجام دادیم
تا ژانویه ۲۰۱۸ به جست‌وجوی تمام کارآزمایی‌هایی پرداختیم که تاثیر بر شناخت (تفکر و یادآوری) هر نوع مکمل ویتامین یا مینرال را در افراد ۴۰ سال یا بالاتری که در آغاز مطالعه هیچ مشکل شناختی نداشتند، مورد بررسی قرار دادند. این مطالعات شامل یک گروه مقایسه‌ای بود که مکمل مورد مطالعه را دریافت نکردند، و برای اطمینان از مقایسه عادلانه، باید به طور تصادفی تصمیم گرفته می‌شد که افراد مکمل دریافت کنند یا خیر.
آنچه ما به دست آوردیم
ما ۲۸ کارآزمایی وارد شده را با توجه به نوع مکملی که مورد استفاده قرار دادند و چگونگی کارکرد آن گروه‌بندی کردیم.
بسیاری از کارآزمایی‌ها در ابتدا برای مطالعه شناخت یا دمانس طراحی نشده بودند و فقط از معیارهای ساده شناخت استفاده کرده بودند. مطالعات بسیار کمی این موضوع را مورد بررسی قرار دادند که شرکت‌کنندگان به دمانس مبتلا شدند یا خیر. ممکن است برای یافتن تاثیرات بر خطر ابتلا به دمانس یا زوال شناختی مطالعات طولانی‌مدتی مورد نیاز باشد اما فقط ۱۰ مطالعه مدت زمان پیگیری به طور میانگین بیش از پنج سال داشتند. به‌طور کلی مطالعات به خوبی انجام شده بودند اگرچه کارآزمایی‌های طولانی‌تر برای پیگیری تمام شرکت‌کنندگان با مشکل مواجه شدند و این می‌تواند در برخی از نتایج طولانی‌مدت ایجاد سوگیری (bias) کند.
۱۴ کارآزمایی درباره ویتامین‌های B (اسید فولیک، ویتامین B۶، ویتامین B۱۲) با حدود ۲۸,۰۰۰ شرکت‌کننده وجود داشت، که عمدتا در دهه ۶۰ و ۷۰ زندگی بودند. اکثر این کارآزمایی‌ها کاملا کوتاه‌مدت بودند (کمتر از دو سال). هیچ شواهدی مبنی بر اینکه ویتامین B تاثیری بر شناخت داشت، نیافتیم.
۸ کارآزمایی در مورد ویتامین‌های آنتی‌اکسیدان (بتا کاروتن/ویتامین A، ویتامین C، ویتامین E) با حدود ۴۷,۰۰۰ شرکت‌کننده وجود داشت. این کارآزمایی‌ها طولانی‌تر از کارآزمایی‌های مربوط به ویتامین B بودند بنابراین ممکن است شانس بیش‌تری برای تشخیص تاثیرات بر دمانس و زوال شناختی داشته باشند. این نتایج ترکیب شدند. پس از به‌طور میانگین ۱۸ سال استفاده از بتا‐کاروتن و بعد از پنج تا ۱۰ سال مصرف ویتامین C، شواهد با قطعیت پائین در مورد عملکرد بهتر شناختی کلی یافتیم، اما پس از گذراندن دوره‌های کوتاه‌تر درمان تاثیری نیافتیم. همچنین مزایای کمی از بتا‐کاروتن، ویتامین C، و ترکیبی از آنتی‌اکسیدان‌ها بر حافظه در برخی از نقاط زمانی، اما نه نقاط زمانی دیگر، وجود داشت. شواهدی در مورد مزایای ویتامین E به تنهایی وجود نداشت. دو مطالعه خطر ابتلا به دمانس را مورد بررسی قرار دادند. یک مطالعه تاثیری از ترکیب ویتامین‌های آنتی‌اکسیدان نیافت و مطالعه دیگر تاثیری از ویتامین E، به تنهایی یا همراه با سلنیوم معدنی نیافت. اکثر مطالعات هیچ گونه اطلاعاتی را درباره تاثیرات مضر گزارش نکردند. یک کارآزمایی وارد شده برای بررسی تاثیر بر خطر ابتلا به سرطان پروستات طراحی شد؛ این کارآزمایی خطر بالایی را میان مردان مصرف کننده ویتامین E یافت.
یک کارآزمایی کوچک درباره مکمل‌های ویتامین D وجود داشت که نشان داد این مکمل‌ها احتمالا در مدت بیش از شش ماه تاثیری بر شناخت نداشتند. کارآزمایی‌های طولانی‌مدت درباره ویتامین D با کلسیم (یک کارآزمایی)، زینک و مس (یک کارآزمایی) و مولتی‌ویتامین‌های کمپلکس (سه کارآزمایی) وجود داشت. همه آنها بین پنج تا ۱۰ سال طول کشیدند، اما هیچ کدام از آنها شواهدی را مبنی بر تاثیرات مفید بر شناخت نیافتند. یک کارآزمایی تاثیری از مصرف سلنیوم به مدت حدود پنج سال بر خطر ابتلا به دمانس نیافت.
نتیجه‌گیری‌ها
هیچ شواهد خوبی را برای نشان دادن اینکه افراد میانسال یا سالخورده می‌توانند با مصرف مکمل‌های ویتامین یا مینرال، عملکرد شناختی را حفظ نموده یا از دمانس پیشگیری کنند، نداشتیم. نتایج مثبت اندکی در رابطه با استفاده طولانی‌مدت از ویتامین‌های آنتی‌اکسیدان، به ویژه بتا‐کاروتن و ویتامین C وجود داشت، اگر چه این تاثیرات کوچک بودند. پژوهش بیشتر در مورد تاثیرات این ویتامین‌ها ممکن است ارزشمند باشد.
دوره ۲۰۱۸، شماره ۰ - ( ۱۰-۱۳۹۷ )
پنج کارآزمایی را با ۸۷۹ شرکت‌کننده وارد کردیم که مکمل‌های ویتامین B را مورد بررسی قرار دادند. در چهار کارآزمایی، مداخله، ترکیبی از ویتامین B۶؛ B۱۲ و اسید فولیک بود؛ در یک کارآزمایی، مداخله فقط شامل اسید فولیک بود. دوزها متنوع بودند. ما وجود بعضی خطرات سوگیری عملکرد و ریزش نمونه و پیامد انتخابی گزارش‌دهی را میان این کارآزمایی‌ها در نظر گرفتیم. پیامدهای اثربخشی اولیه ما عبارت بودند از بروز دمانس و نمرات معیارهای عملکرد شناختی کلی. هیچ یک از کارآزمایی‌ها بروز دمانس را گزارش نکردند و کیفیت شواهد مربوط به عملکرد شناختی کلی بسیار پائین بود. احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر از ویتامین‌های گروه B که برای مدت شش تا ۲۴ ماه مصرف شدند، بر حافظه اپیزودیک، عملکرد اجرایی، سرعت پردازش یا کیفیت زندگی وجود داشته است. شواهد مربوط به سایر پیامدهای بالینی ثانویه ما، از جمله آسیب‌ها، بسیار پراکنده یا دارای کیفیت بسیار پائین بودند. شواهدی از یک مطالعه نشان داد که ممکن است نرخ پائین‌تری از آتروفی مغز بیش از دو سال در شرکت‌کنندگان دریافت کننده ویتامین B وجود داشته باشد. همان مطالعه، تجزیه‌و‌تحلیل زیر گروه را بر اساس سطح هوموسیستئین سرم (tHcy) در خط پایه گزارش کرد و شواهدی یافت که نشان داد ویتامین‌های B ممکن است حافظه اپیزودیک را در افرادی که tHcy بالاتر از میانه در خط پایه دارند، بهبود ببخشند.
ما یک کارآزمایی (۵۱۶ = n) را درباره مکمل‌یاری ویتامین E وارد کردیم. ویتامین E به مقدار IU ۱۰۰۰ آلفا‐توکوفرول (alpha‐tocopherol) دو بار در روز تجویز شد. ما این کارآزمایی را در معرض خطر سوگیری ریزش نمونه (attrition) و گزارش‌دهی انتخابی در نظر گرفتیم. احتمالا هیچ تاثیری از ویتامین E بر احتمال پیشرفت از MCI به دمانس آلزایمر در بیش از سه سال وجود نداشت (HR: ۱,۰۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۴ تا ۱.۴۱؛ ۵۱۶ = n؛ ۱ مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). همچنین شواهدی مبنی بر تاثیر در نقاط زمانی میانی وجود نداشت. داده‌های موجود امکان انجام تجزیه‌و‌تحلیل را به ما نداد اما نویسندگان تاثیر معنی‌داری را با سه سال مصرف مکمل‌یاری ویتامین E بر عملکرد شناختی کلی، حافظه اپیزودیک، سرعت پردازش، تاثیر بالینی کلی، کارآیی عملکردی، حوادث جانبی، یا مورتالیتی (پنج مورد مرگومیر در هر گروه) گزارش نکردند. کیفیت شواهد مربوط به این تاثیر را پائین در نظر گرفتیم.
یک کارآزمایی (۲۵۶ = n) را در رابطه با ترکیب مکمل‌یاری ویتامین E و ویتامین C و یک کارآزمایی (۲۶ = n) را در رابطه با مکمل‌یاری با پیکولینات کرومیوم (chromium picolinate) وارد کردیم. در هر دو مورد، یک پیامد شناختی واجد شرایط واحد وجود داشت، اما کیفیت شواهد را بسیار پائین در نظر گرفتیم و بنابراین نمی‌توان به هر گونه تاثیراتی در این زمینه اطمینان کرد.
نقش مکمل‌یاری ویتامین و مینرال برای پیشگیری از دمانس یا تاخیر در زوال شناختی در افراد مبتلا به اختلال شناختی خفیف
سوال مطالعه مروری
این مرور به بررسی این موضوع پرداخت که افراد مبتلا به اختلال شناختی خفیف می‌توانند خطر ابتلا به دمانس خود را کاهش دهند، یا می‌توانند با مصرف مکمل‌های ویتامین یا مینرال از بدتر شدن حافظه یا سایر مهارت‌های تفکری خود پیشگیری کنند یا خیر.
پیشینه
هنگامی که افراد سنشان بالا می‌رود، ایجاد تغییرات جزئی در حافظه و مهارت‌های فکر کردن در آنها شایع هستند. اگر این تغییرات بدتر از آن چیزی باشد که در سالمندی طبیعی انتظار می‌رود، اما به اندازه کافی بد نیستند تا مدیریت فعالیت‌های معمولی فرد را با مشکل مواجه کنند، گفته می‌شود که این فرد مبتلا به اختلال شناختی خفیف (mild cognitive impairment; MCI) است. افراد مبتلا به MCI در معرض خطر بالای ابتلا به دمانس در آینده قرار می‌گیرند.
ویتامین‌ها و مینرال‌ها مواد طبیعی هستند که برای حفظ سلامت در رژیم غذایی مورد نیاز هستند. آنها دارای عملکردهای مختلف بسیاری در بدن بوده و بسیاری برای حفظ عملکرد صحیح مغز ضروری هستند. پیشنهاد شده که تکمیل یک رژیم معمولی فرد با دوزهای بالاتری از این ویتامین‌ها یا مینرال‌ها ممکن است به حفظ مهارت‌های تفکر یا پیشگیری از دمانس کمک کند.
ویژگی‌های مطالعه
ما هشت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را یافتیم، که چهار نوع مختلف از قرص‌های ویتامین یا مینرال را برای مقایسه آنها با یک دارونما (placebo) (یک قرص ساختگی) مورد بررسی قرار دادند. ویتامین‌های تست شده عبارت بودند از ویتامین‌های B (ویتامین B۶، ویتامین B۱۲ و اسید فولیک)، ویتامین E، و ویتامین E و C همراه با هم. تنها مینرال تست شده کرومیوم (chromium) بود.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
ترکیب ویتامین B در برابر دارونما
پنج کارآزمایی در مجموع با ۸۷۹ شرکت‌کننده ویتامین‌های B را با دارونما مقایسه کردند. چهار کارآزمایی از ترکیبی از ویتامین B۶، ویتامین B۱۲ و اسید فولیک استفاده کردند؛ یک مطالعه کوچک اسید فولیک را به تنهایی تست کرد. هیچ کدام از این مطالعات گزارش ندادند که شرکت‌کنندگان مبتلا به دمانس شدند یا خیر. این مطالعات نشان ندادند که حافظه یا مهارت‌های تفکر بین گروهی از افراد دریافت کننده مکمل‌های ویتامین B و افرادی که پس از شش ماه تا دو سال درمان دارونما دریافت کردند، تفاوتی ایجاد کرد یا خیر. اطمینان ما به نتایج تست‌های مختلف مورد استفاده در مطالعات از متوسط تا بسیار پائین بود. به نظر می‌رسد مصرف مکمل‌های ویتامین B به مدت دو سال به حافظه زیرگروه کوچکی از شرکت‌کنندگان در یک مطالعه کمک کرده که این افراد می‌توانند از طریق یک تست خونی خاص در آغاز کارآزمایی شناسایی شوند. یک مطالعه نشان داد که احتمالا هیچ تاثیری بر کیفیت زندگی شرکت‌کننده وجود نداشت. یک مطالعه مغز برخی از شرکت‌کنندگان را اسکن کرد و نشان داد که ویتامین‌های B ممکن است نرخ کوچک شدن مغز را کاهش دهند.
تاثیرات مضر و مرگومیر در تعداد بسیار کمی از شرکت‌کنندگان گزارش شد و ما نمی‌توانیم نتیجه‌گیری کنیم که مصرف این ویتامین‌ها یا ترکیبات مشابهی از ویتامین‌های B منجر به آسیب می‌شوند یا خیر.
ویتامین E در برابر دارونما.
یک مطالعه با ۵۱۶ شرکت‌کننده دوز نسبتا بالایی را از ویتامین E (۲۰۰۰ IU در روز) در افرادی که مولتی‌ویتامین حاوی ۱۵ IU ویتامین E (نیاز روزانه به ویتامین E تقریبا ۳۰ IU است) نیز مصرف کردند، با دارونما مقایسه کرد. خطر ابتلا به دمانس ناشی از بیماری آلزایمر (شایع‌ترین شکل دمانس) احتمالا تحت تاثیر سه سال درمان با دوز بالای ویتامین E قرار نمی‌گیرد. کیفیت شواهد برای سایر پیامدها پائین‌تر بود، اما ممکن است این دوز از ویتامین E تاثیری بر حافظه خاص یا مهارت‌های تفکر یا اینکه چگونه افراد بتوانند فعالیت‌های روزانه خود را مدیریت کنند نداشته باشد.
ویتامین E و C در برابر دارونما
یک مطالعه با ۲۵۶ شرکت‌کننده ترکیبی را از ویتامین C و E با دارونما مقایسه کرد. این مطالعه تاثیری بر حافظه کلی و مهارت‌های تفکر نیافت اما به دلیل کیفیت شواهد، ما اطمینان اندکی به این نتیجه داشتیم.
کرومیوم پیکولینات در برابر دارونما
فقط یک مطالعه بسیار کوچک با ۲۶ شرکت‌کننده به بررسی تاثیر مکمل‌های کرومیوم پرداخت. این مطالعه کوچک‌تر از آن بود که بتوانیم بر اساس آن نتیجه‌گیری کنیم.
نتیجه‌گیری‌ها
مقدار و کیفیت شواهد پژوهش مربوط به نقش مکمل‌های ویتامین و مینرال برای درمان MCI در افراد بدون کمبود تغذیه محدود است. در حال حاضر، شناسایی مکمل‌هایی که بتوانند خطر ابتلای افراد مبتلا به MCI را به دمانس کاهش دهند یا مکمل‌هایی که به طور موثر نشانه‌های آنها را درمان کند، امکان‌پذیر نیست. قبل از اینکه ما بتوانیم به سوال مرور خود پاسخ دهیم پژوهش بیش‌تری مورد نیاز است
دوره ۲۰۱۸، شماره ۰ - ( ۱۰-۱۳۹۷ )
ده مطالعه را با مجموع ۱۵۹۲ بیمار وارد کردیم. هشت مطالعه وارد شده نتایج خود را با جزئیات کافی برای ورود به تجزیه‌و‌تحلیل‌های مرتبط با بررسی اثربخشی داروهای ضد‐افسردگی گزارش کردند. یک مطالعه را که شامل دو نوع مختلف داروی ضد‐افسردگی بود، جدا کردیم و در نتیجه نه گروه از بیماران تحت درمان با داروهای ضد‐افسردگی در مقایسه با نه گروه دریافت کننده درمان دارونما داشتیم. اطلاعات مورد نیاز برای قضاوت در مورد «خطر سوگیری» اغلب در دسترس نبودند.
شواهدی را با کیفیت بالا حاکی از تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نمرات به دست آمده از مقیاس‌های رتبه‌بندی نشانه افسردگی بین گروه‌های داروی ضد‐افسردگی و دارونما پس از ۶ تا ۱۳ هفته یافتیم (میانگین تفاوت استاندارد شده (SMD): ۰,۱۰‐؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۲۶‐ تا ۰.۰۶؛ ۶۱۴ شرکت‌کننده؛ ۸ مطالعه). همچنین احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین گروه‌ها پس از شش تا نه ماه وجود داشت (تفاوت میانگین (MD): ۰.۵۹ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱۲‐ تا ۲.۳؛ ۳۵۷ شرکت‌کننده؛ ۲ مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). کیفیت شواهد در مورد نرخ‌های پاسخ به درمان در ۱۲ هفته پائین بود، و عدم دقت در نتیجه به این معنی بود که از تاثیر داروهای ضد‐افسردگی مطمئن نبودیم (داروهای ضد‐افسردگی: ۴۹.۱%، دارونما: ۳۷.۷%؛ نسبت شانس (OR): ۱.۷۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۰ تا ۳.۶۷؛ ۱۱۶ شرکت‌کننده؛ ۳ مطالعه). با این حال، نرخ بهبودی در گروه داروی ضد‐افسردگی احتمالا بالاتر از گروه دارونما بود. ۴۰%؛ دارونما: دارونما: ۲۱.۷%؛ OR: ۲.۵۷؛ ۹۵% CI؛ ۱.۴۴ تا ۴.۵۹؛ ۲۴۰ شرکت‌کننده؛ ۴ مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). بزرگ‌ترین این مطالعات به مدت ۱۲ هفته دیگر ادامه پیدا کرد اما به دلیل عدم دقت در نتیجه، نمی‌توانیم از تاثیر داروهای ضد‐افسردگی بر نرخ بهبودی پس از ۲۴ هفته مطمئن باشیم. شواهدی مبنی بر عدم تاثیر داروهای ضد‐افسردگی بر عملکرد فعالیت‌های روزانه زندگی در ۶ تا ۱۳ هفته وجود داشت (SMD: ‐۰.۰۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۶‐ تا ۰.۲۵؛ ۱۷۳ شرکت‌کننده؛ ۴ مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا) و احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر شناخت بر جای گذاشت (MD؛ ۰.۳۳ نقطه در Mini‐Mental State Examination؛ ۹۵% CI؛ ۱.۳۱‐ تا ۱.۹۶؛ ۱۹۴ شرکت‌کننده؛ ۶ مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط).
شرکت‌کنندگان دریافت کننده داروهای ضد‐افسردگی نسبت به دارونما بیشتر احتمال داشت پس از ۶ تا ۱۳ هفته درمان خود را متوقف کنند (OR: ۱,۵۱؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۷ تا ۲.۱۴؛ ۸۳۶ شرکت‌کننده؛ ۹ مطالعه). متاآنالیز تعدادی از شرکت‌کنندگانی که دچار حداقل یک عارضه جانبی شدند (داروهای ضد‐افسردگی: ۴۹.۲%؛ دارونما: ۳۸.۴%؛ OR: ۱.۵۵؛ ۹۵% CI؛ ۱.۲۱ تا ۱.۹۸؛ ۱۰۷۳ شرکت‌کننده؛ ۳ مطالعه)، همچنین تجزیه‌و‌تحلیل شرکت‌کنندگانی که دچار عارضه جانبی خشکی دهان (داروهای ضد‐افسردگی: ۱۹.۶%؛ دارونما: ۱۳.۳%؛ OR: ۱.۸۰؛ ۹۵% CI؛ ۱.۲۳ تا ۲.۶۳؛ ۱۰۴۴ شرکت‌کننده؛ ۵ مطالعه) و عارضه سرگیجه (داروهای ضد‐افسردگی: ۱۹.۲%؛ دارونما: ۱۲.۵%؛ OR: ۲.۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۱.۳۴ تا ۲.۹۸؛ ۱۰۴۴ شرکت‌کننده؛ ۵ مطالعه) شدند، تفاوت معنی‌داری را به نفع دارونما نشان دادند. ناهمگونی در نحوه گزارش‌دهی عوارض جانبی در مطالعات، مشکل عمده‌ای را برای متاآنالیز ایجاد کرد، اما شواهدی وجود داشت که درمان با داروی ضد‐افسردگی منجر به عوارض جانبی بیش‌تری نسبت به درمان با دارونما شد.
نقش داروهای ضد‐افسردگی در درمان افسردگی در دمانس
سوال مطالعه مروری
ما شواهد مربوط به تاثیر داروهای ضد‐افسردگی را بر افسردگی در افراد مبتلا به دمانس (dementia) بررسی کردیم.
پیشینه
تشخیص افسردگی در افراد مبتلا به دمانس ممکن است دشوار باشد، اما شواهدی وجود دارد که افسردگی در این دسته از بیماران شایع بوده و با افزایش ناتوانی، کیفیت پائین‌تر زندگی، و امید به زندگی کمتر همراه است. داروهای ضد‐افسردگی برای درمان افسردگی بسیاری از افراد مبتلا به دمانس تجویز می‌شوند، اما در مورد چگونگی اثربخشی آنها عدم قطعیت وجود دارد.
این مرور نسخه قبلی را که برای اولین بار در سال ۲۰۰۲ منتشر شد، به‌روز می‌کند.
تاریخ جست‌وجو
تا آگوست ۲۰۱۷ به جست‌وجوی مطالعات مرتبط پرداختیم.
ویژگی‌های مطالعه
ده مطالعه را با ۱۵۹۲ بیمار برای ورود به این مرور یافتیم. این مطالعات به‌طور متوسط فقط ۱۲ هفته طول کشیدند، اگر چه یک مطالعه تا نه ماه به طول انجامید. هر یک از آنها از یک مجموعه معیارهای رسمی برای تشخیص هر دو مورد افسردگی و دمانس استفاده کرده و یک داروی ضد‐افسردگی را در برابر یک قرص ساختگی (دارونما (placebo)) مقایسه کردند.
مطالعات قدیمی‌تر از داروهای ضد‐افسردگی قدیمی‌تر (ایمی‌پرامین (imipramine)، کلومی‌پرامین (clomipramine) و موکلوبماید (moclobemide)) استفاده کرده و مطالعات جدیدتر از داروهای ضد‐افسردگی مدرن‌تر مانند ونلافاکسین (venlafaxine)، میرتازاپین (mirtazapine) و مواردی که SSRI نامیده می‌شوند (سرترالین (sertraline)، فلوکستین (fluoxetine)، سیتالوپرام (citalopram) و اسیتالوپرام (escitalopram)) استفاده کردند.
افرادی که در این مطالعات شرکت داشتند، به‌طور میانگین ۷۵ سال داشته و مبتلا به دمانس خفیف یا متوسط بودند. به استثنای دو مطالعه، بیماران به صورت سرپایی تحت درمان قرار گرفتند.
نتایج کلیدی
ما دریافتیم که تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نمرات به دست آمده از مقیاس‌های رتبه‌بندی افسردگی بین افرادی وجود داشت که با داروهای ضد‐افسردگی یا دارونما به مدت ۱۲ هفته تحت درمان قرار گرفتند. کیفیت شواهد مربوط به حمایت از این یافته بالا بود، که نشان می‌دهد بعید است تحقیقات بیشتر نتایج متفاوتی پیدا کنند. همچنین احتمالا پس از شش تا نه ماه درمان، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت.
روش دیگر برای ارزیابی تاثیر داروهای ضد‐افسردگی، شمارش تعداد افراد در گروه‌های داروهای ضد‐افسردگی و دارونما است که بهبود بالینی معنی‌دار (پاسخ (response)) را نشان داده یا تعداد افرادی است که از افسردگی بهبود می‌یابند (بهبودی (remission)). شواهدی با کیفیت پائین در مورد تعداد افرادی که بهبود بالینی قابل توجهی داشتند، وجود داشت و این نتیجه دقیق نبود، بنابراین نتوانستیم از هیچ تاثیری بر این معیار مطمئن باشیم. افراد دریافت کننده داروی ضد‐افسردگی نسبت به افراد درمان شده با دارونما بیشتر احتمال داشت که از افسردگی رهایی یابند (داروی ضد‐افسردگی: ۴۰%؛ دارونما: ۲۱,۷%). شواهدی با کیفیت متوسط برای این یافته وجود داشت، بنابراین انجام تحقیقات بیشتر ممکن است نتایج متفاوتی را ارائه دهند.
ما دریافتیم که داروهای ضد‐افسردگی توانایی مدیریت فعالیت‌های روزانه را تحت تاثیر قرار نداده و احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر تست عملکرد شناختی (شامل توجه، حافظه، و زبان) داشتند.
افراد دریافت کننده داروهای ضد‐افسردگی بیشتر احتمال داشت که درمان را رها کرده و دچار حداقل یک عارضه جانبی ناخواسته شوند.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد، عمدتا به دلیل مطالعاتی که ضعیف انجام شدند و وجود مشکلات مربوط به معیارهای پیامد مورد استفاده، متفاوت بود. این موضوع باید هنگام تفسیر نتایج مختلف مربوط به مقیاس‌های رتبه‌بندی افسردگی و نرخ بهبودی مورد توجه قرار گیرد، زیرا کیفیت شواهد اولی بالاتر از کیفیت شواهد دومی بودند.
مشکل عمده دیگر این است که عوارض جانبی در مطالعات به ندرت گزارش‌دهی خوبی داشتند.
بنابراین، انجام تحقیقات بیشتر برای دستیابی به نتایجی که قابل اطمینان‌تر بوده و می‌توانند کمک بهتری برای پزشکان و بیماران باشند تا بدانند چه روش درمانی برای چه کسانی مفیدتر است، مفید خواهد بود.
| صفحه ۱ از ۱ |
