پرولاپس (prolapse) ارگان لگنی عبارت است از پائین آمدن یک یا چند اندام لگن (رحم، نوک واژن، مثانه یا روده) به داخل واژن. در سال‌های اخیر، جراحان به‌طور فزاینده‌ای از گرافت (graft) در ترمیم‌های ترانس‌واژینال استفاده می‌کنند. مواد گرافت می‌تواند مصنوعی یا بیولوژیکی باشد. هدف از این روش، کاهش عود پرولاپس و دستیابی به اثربخشی بهتر نسبت به روش مرسوم ترمیم بافت اصلی (کولپورافی (colporrhaphy)) برای درمان پرولاپس واژینال است. این یک نسخه به‌روز شده از مرور است؛ نسخه قبلی در سال ۲۰۱۶ منتشر شد.

تعیین بی‌خطری (safety) و اثربخشی استفاده از مش یا گرافت‌های بیولوژیکی ترانس‌واژینال در مقایسه با ترمیم بافت اصلی یا دیگر گرافت‌ها برای درمان پرولاپس واژینال از طریق جراحی.

در پایگاه ثبت تخصصی گروه بی‌اختیاری در کاکرین که دربرگیرنده کارآزمایی‌های شناسایی شده از پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE، و دو پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی بود، به جست‌وجو پرداختیم (مارچ ۲۰۲۲ ).

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) که به مقایسه انواع مختلف ترمیم‌های واژینال (مش، گرافت بیولوژیکی، یا بافت اصلی) پرداختند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را انتخاب کرده، به ارزیابی خطر سوگیری (bias) و استخراج داده‌ها پرداختند. پیامدهای اولیه شامل آگاهی از وجود پرولاپس، تکرار جراحی، و عود پرولاپس در معاینه بودند.

تعداد ۵۱ RCT (شامل ۷۸۴۶ زن) را وارد مرور کردیم. سطح قطعیت شواهد عمدتا متوسط بود (از بسیار پائین تا متوسط متغیر بود).

مش دائمی ترانس‌واژینال در برابر ترمیم بافت اصلی

آگاهی از وجود پرولاپس در شش ماه تا هفت سال پس از ترمیم مش، کمتر محتمل بود (خطر نسبی (RR): ۰,۸۳؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۷۳ تا ۰.۹۵؛ I ^۲ = ۳۴%؛ ۱۷ مطالعه، ۲۹۳۲ زن؛ شواهد با قطعیت متوسط). این یافته پیشنهاد می‌کند در صورتی که ۲۳% از زنان از بروز پرولاپس پس از ترمیم بافت اصلی آگاه باشند، آنگاه میان ۱۷% و ۲۲% از زنان نسبت به بروز پرولاپس پس از ترمیم مش دائمی آگاهی خواهند داشت.

نرخ تکرار جراحی برای پرولاپس در گروه تحت درمان با مش پائین‌تر بود (RR: ۰,۷۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۳ تا ۰.۹۵؛ I ^۲ = ۳۵%؛ ۱۷ مطالعه، ۲۴۸۵ زن؛ شواهد با قطعیت متوسط). هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان گروه‌ها در نرخ تکرار جراحی برای بی‌اختیاری وجود نداشت (RR: ۱,۰۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۷ تا ۱.۵۹؛ I ^۲ = ۰%؛ ۱۳ مطالعه، ۲۲۰۶ زن؛ شواهد با قطعیت متوسط). با این حال، تعداد بیشتری از زنان تحت درمان در گروه مش خواستار تکرار جراحی برای ترکیبی از پیامدهای پرولاپس، بی‌اختیاری استرسی، یا مواجهه با مش بودند (RR: ۱,۵۶؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۷ تا ۲.۲۶؛ I ^۲ = ۵۴%؛ ۲۷ مطالعه، ۳۹۱۶ زن، شواهد با قطعیت پائین). این یافته پیشنهاد می‌کند در صورتی که ۷,۱% از زنان خواستار تکرار جراحی پس از ترمیم بافت اصلی باشند، آنگاه میان ۷.۶% و ۱۶% از آنها پس از ترمیم با مش دائمی مایل به تکرار جراحی خواهند بود. در زنانی که تحت ترمیم با مش قرار داشتند، نرخ مواجهه با مش ۱۱.۸% و جراحی برای مواجهه با مش ۶.۱% بود.

عود پرولاپس در زمان معاینه پس از ترمیم مش کمتر محتمل بود (RR: ۰,۴۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۲ تا ۰.۵۵؛ I ^۲ = ۸۴%؛ ۲۵ مطالعه، ۳۶۸۰ زن، شواهد با قطعیت بسیار پائین).

مش دائمی ترانس‌واژینال با نرخ‌های بالاتری از بی‌اختیاری استرسی جدید (de novo stress incontinence) (RR: ۱,۵۰؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱۹ تا ۱.۸۸؛ I ^۲ = ۰%؛ ۱۷ مطالعه، ۲۰۰۱ زن؛ شواهد با قطعیت متوسط) و آسیب مثانه (RR: ۳,۶۷؛ ۹۵% CI؛ ۱.۶۳ تا ۸.۲۸؛ I ^۲ = ۰%؛ ۱۴ مطالعه، ۱۹۹۷ زن؛ شواهد با قطعیت متوسط) همراه بود. هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان گروه‌ها در نرخ دیسپارونی (dyspareunia) جدید وجود نداشت (RR: ۱,۲۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۳ تا ۱.۷۹؛ I ^۲ = ۲۷%؛ ۱۶ مطالعه، ۱۳۰۸ زن؛ شواهد با قطعیت متوسط).

هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت در پیامدهای کیفیت زندگی وجود نداشت؛ با این حال، ناهمگونی (heterogeneity) قابل توجهی در داده‌ها وجود داشت.

مش قابل جذب ترانس‌واژینال در برابر ترمیم بافت اصلی

هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان دو روش ترمیم در دو سال برای نرخ آگاهی از وجود پرولاپس (RR: ۱,۰۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۷ تا ۱.۴۴؛ ۱ مطالعه، ۵۴ زن)، نرخ تکرار جراحی برای پرولاپس (RR: ۰.۴۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۹ تا ۲.۴۰؛ ۱ مطالعه، ۶۶ زن) یا عود پرولاپس در معاینه (RR: ۰.۵۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۰ تا ۲.۷۰؛ ۱ مطالعه، ۶۶ زن) وجود نداشت.

تاثیر هر دو شکل ترمیم برای پیامدهای مرتبط با مثانه، دیسپارونی و کیفیت زندگی نامطمئن بود.

گرافت‌های بیولوژیکی ترانس‌واژینال در برابر ترمیم بافت اصلی

هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان گروه‌ها در مدت یک تا سه سال از نظر پیامد آگاهی از وجود پرولاپس (RR: ۱,۰۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۳ تا ۱.۵۶؛ I ^۲ = ۰%؛ ۸ مطالعه، ۱۳۷۴ زن؛ شواهد با قطعیت متوسط)، تکرار جراحی برای پرولاپس (RR: ۱,۱۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۵ تا ۱.۷۷؛ I ^۲ = ۰%؛ ۶ مطالعه، ۸۹۹ زن، شواهد با قطعیت متوسط)، و عود پرولاپس در معاینه (RR: ۰,۹۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۱ تا ۱.۲۹؛ I ^۲ = ۵۳%؛ ۹ مطالعه، ۱۲۷۸ زن؛ شواهد با قطعیت پائین) وجود نداشت.

هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان گروه‌ها به لحاظ دیسپارونی یا کیفیت زندگی به دست نیامد.

مش دائمی ترانس‌واژینال در برابر هر نوع مش دائمی دیگر یا ترمیم گرافت بیولوژیکی واژینال

گزارش‌های پراکنده از پیامدهای اولیه در هر دو مقایسه به‌طور قابل توجهی انجام هر آنالیز معنی‌داری را محدود کرد.

در حالی که رابطه‌ای میان مش دائمی ترانس‌واژینال و نرخ‌های پائین‌تر آگاهی از پرولاپس، تکرار جراحی برای پرولاپس و عود پرولاپس به هنگام معاینه، نسبت به ترمیم بافت اصلی وجود دارد، میان این نوع ترمیم و نرخ‌های بالاتر کلی تکرار جراحی (برای پرولاپس، بی‌اختیاری ادراری استرسی یا مواجهه با مش)، آسیب مثانه، و بروز موارد جدید بی‌اختیاری ادراری استرسی نیز رابطه‌ای دیده شد.

در حالی که جهت تاثیرات و اندازه تاثیرگذاری (effect size) مداخله نسبت به نسخه ۲۰۱۶ این مرور نسبتا بدون تغییر است، قطعیت و دقت (precision) یافته‌ها همگی با حجم نمونه بزرگ‌تر بهبود یافته‌اند. علاوه بر این، ارتباط بالینی این داده‌ها در ۱۰ کارآزمایی که پیامدهای ۳ تا ۱۰ سال را گزارش کردند، بهبود یافته است.

پروفایل خطر‐مزیت به این معناست که مش ترانس‌واژینال در جراحی اولیه سودمندی محدودی دارد. کیفیت داده‌های مربوط به مدیریت عود پرولاپس محدود است. با توجه به پروفایل خطر‐مزیت، توصیه می‌کنیم که هرگونه استفاده از مش دائمی ترانس‌واژینال باید تحت نظارت کمیته اخلاق محلی و مطابق با توصیه‌های نظارتی محلی انجام شود.

داده‌های موجود از استفاده از مش‌های قابل جذب یا گرافت‌های بیولوژیکی برای مدیریت پرولاپس ترانس‌واژینال حمایت نمی‌کنند.

خونریزی شدید قاعدگی (heavy menstrual bleeding; HMB) بر کیفیت زندگی زنانی که از جهات دیگر سالم هستند، تاثیر قابل‌توجهی می‌گذارد. درک خونریزی شدید قاعدگی، ذهنی است و مدیریت بالینی آن معمولا بستگی دارد به این که چه نشانه‌هایی برای فرد قابل قبول هستند. گزینه‌های جراحی شامل جراحی محافظه‌کارانه (رزکسیون یا ابلیشن رحم) و هیسترکتومی هستند. گزینه‌های درمان طبی شامل داروهای خوراکی و استفاده از دستگاه داخل رحمی آزاد کننده هورمون (LNG‐IUS) می‌شود.

مقایسه اثربخشی، بی‌خطری (safety) و قابلیت پذیرش مداخله در مقابل درمان طبی در مدیریت بالینی خونریزی شدید قاعدگی.

بانک‌های اطلاعاتی زیر را از ابتدای شروع به کار تا ژانویه ۲۰۱۶ جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه زنان و باروری در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ PsycINFO، و پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (clinical trials.gov و ICTRP). همچنین فهرست منابع مقالات بازیابی شده را جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که جراحی محافظه‌کارانه یا هیسترکتومی را در مقابل درمان طبی (خوراکی یا داخل رحمی) برای مدیریت بالینی خونریزی شدید قاعدگی مقایسه کردند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را انتخاب کردند، خطر سوگیری (bias) را بررسی و اطلاعات را استخراج کردند. پیامدهای اولیه، خونریزی قاعدگی، نرخ رضایت از درمان، و عوارض جانبی بودند. در صورت لزوم، داده‌ها را برای محاسبه خطر نسبی (RR) تجمعی یا تفاوت‌های میانگین (MD)، با ۹۵% فاصله اطمینان (CIs)، با استفاده از یک مدل اثر ثابت (fixed‐effect model) ترکیب کردیم. ناهمگونی را با استفاده از آماره I ^۲ و کیفیت شواهد را با استفاده از معیارهای درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE)، ارزیابی کردیم.

تعداد ۱۵ RCT گروه موازی (parallel‐group) (۱۲۸۹ زن) را وارد کردیم. مداخلات جراحی شامل هیسترکتومی و رزکسیون یا ابلیشن اندومتر بودند. مداخلات دارویی شامل داروی خوراکی و دستگاه داخل رحمی آزاد کننده لوونورژسترل (LNG‐IUS) شدند. کیفیت کلی شواهد برای مقایسه‌های مختلف از بسیار پائین تا متوسط متغیر بود. محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از عدم کورسازی (blinding)، ریزش نمونه (attrition) و عدم دقت. علاوه بر این، تفسیر یافته‌های طولانی‌مدت مطالعه دشوار بود زیرا بسیاری از زنان تصادفی‌سازی شده برای دریافت درمان طبی، متعاقبا تحت جراحی قرار گرفتند.

جراحی در مقابل داروی خوراکی

جراحی (رزکسیون اندومتر) در کنترل خونریزی در چهار ماه (RR: ۲,۶۶؛ ۹۵% CI؛ ۱.۹۴ تا ۳.۶۴، یک RCT؛ ۱۸۶ زن، شواهد با کیفیت متوسط) و هم‌چنین در دو سال (RR: ۱.۲۹؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۶ تا ۱.۵۷، یک RCT؛ ۱۷۳ زن، شواهد با کیفیت پائین) موثرتر بود. شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان گروه‌ها در پنج سال وجود نداشت (RR: ۱.۱۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۷ تا ۱.۳۴؛ یک RCT؛ ۱۴۰ زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

رضایت از درمان در گروه جراحی در دو سال بالاتر بود (RR: ۱,۴۰؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱۳ تا ۱.۷۴، یک RCT؛ ۱۷۳ زن، شواهد با کیفیت متوسط)، اما هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان گروه‌ها در پنج سال به دست نیامد (RR: ۱.۱۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۴ تا ۱.۳۷، یک RCT؛ ۱۱۴ زن، شواهد با کیفیت بسیار پائین). عوارض جانبی کمتری در گروه جراحی در چهار ماه وجود داشت (RR: ۰.۲۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۵ تا ۰.۴۶، یک RCT؛ ۱۸۶ زن). این یافته‌ها نیاز به تفسیر محتاطانه دارند، زیرا ۵۹% از زنانی که به‌طور تصادفی در گروه داروهای خوراکی انتخاب شدند، طی دو سال و ۷۷% طی پنج سال جراحی شدند.

جراحی در مقابل LNG‐IUS

هنگامی که هیسترکتومی با LNG‐IUS مقایسه شد، گروه هیسترکتومی احتمال بیشتری برای کنترل عینی خونریزی در یک سال داشتند (RR: ۱,۱۱؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۵ تا ۱.۱۹، یک RCT؛ ۲۲۳ زن، شواهد با کیفیت متوسط). هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت در کیفیت زندگی بین گروه‌ها در پنج یا ۱۰ سال وجود نداشت، اما تا ۱۰ سال، ۴۶% از زنانی که در ابتدا به LNG‐IUS اختصاص یافتند، تحت هیسترکتومی قرار گرفتند. عوارض جانبی مرتبط با هیسترکتومی شامل عوارض جراحی مانند سوراخ شدن مثانه یا روده و تشکیل فیستول وزیکوواژینال (vesicovaginal fistula) بود. عوارض جانبی مرتبط با LNG‐IUS عبارت بودند از خونریزی مداوم و نشانه‌های هورمونی.

هنگامی که جراحی محافظه‌کارانه با LNG‐IUS مقایسه شد، در یک سال گروه جراحی به احتمال زیاد به کنترل ذهنی خونریزی دست یافتند (RR: ۱,۱۹؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۷ تا ۱.۳۲، پنج RCT؛ ۲۸۱ زن، شواهد با کیفیت پائین، I ^۲ = ۱۵%). نرخ رضایت از درمان در گروه جراحی در یک سال بیشتر بود (RR: ۱,۱۶؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۴، تا ۱.۲۸، شش RCT؛ ۴۴۲ زن، I ^۲ = ۲۷%)، اما این یافته نسبت به انتخاب مدل آماری حساس بود و استفاده از مدل اثرات تصادفی (random‐effects model) شواهد قطعی را از وجود تفاوت میان گروه‌ها نشان نداد. هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان گروه‌ها در نرخ رضایت از درمان در دو سال وجود نداشت (RR: ۰,۹۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۱ تا ۱.۰۸، دو RCT؛ ۱۱۷ زن، I ^۲ = ۱%).

در یک سال عوارض جانبی کمتری (مانند خونریزی و لکه‌بینی) در گروه جراحی مشاهده شد (RR: ۰,۳۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۵ تا ۰.۸۲، سه RCT؛ شواهد با کیفیت متوسط). مشخص نیست چه نسبتی از زنانی که به LNG‐IUS اختصاص یافتند، در طول پیگیری طولانی‌مدت تحت عمل جراحی قرار گرفتند، زیرا اطلاعات کمی برای بیش از یک سال وجود داشت.

جراحی، به ویژه هیسترکتومی، خونریزی قاعدگی را بیش از درمان طبی در یک سال کاهش می‌دهد. هیچ شواهد قطعی دال بر وجود تفاوت در نرخ رضایت میان جراحی و LNG‐IUS وجود ندارد، اگرچه عوارض جانبی مانند خونریزی و لکه‌بینی با LNG‐IUS بیشتر رخ می‌دهند. داروهای خوراکی در طولانی‌مدت برای تعداد اندکی از زنان مناسب است، و دستگاه LNG‐IUS در بیشتر موارد جایگزین بهتری برای جراحی به حساب می‌آید. اگرچه هیسترکتومی یک درمان قطعی برای خونریزی شدید قاعدگی است، می‌تواند عوارض جدی برای تعداد کمی از زنان ایجاد کند. ممکن است به اکثر زنان توصیه شود که یک درمان کمتر رادیکال را به عنوان درمان خط اول امتحان کنند. هم LNG‐IUS و هم جراحی محافظه‌کارانه به نظر بی‌خطر، قابل قبول و کارآمد هستند.

دیسمنوره (dysmenorrhoea) به گرفتگی‌های عضلانی دردناک مربوط به قاعدگی اشاره می‌کند و شکایت شایع زنان است. درمان‌های متعارف شامل داروهای غیر‐استروئیدی ضد‐التهابی (non‐steroidal anti‐inflammatory drugs; NSAIDs) و قرص‌های ضد‐بارداری خوراکی (oral contraceptive pills; OCPs) هستند که هر دو باعث کاهش فعالیت میومتریال (انقباض‌های رحم) می‌شوند. روش جایگزین پیشنهادی، استفاده از مکمل‌های غذایی است. منظور ما از به کارگیری اصطلاح «مکمل غذایی» (dietary supplement)، گیاهان، یا گیاهان دارویی، ویتامین‌ها، مواد معدنی، آنزیم‌ها و اسیدهای آمینه است. داروهای مرسوم چینی را از گردونه مطالعه خود کنار گذاشتیم.

تعیین اثربخشی و بی‌خطری مکمل‌های غذایی برای درمان دیسمنوره.

ما این موارد را جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین (Cochrane Gynaecology and Fertility Group)، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ AMED؛ PsycINFO (همه از آغاز تا ۲۳ مارچ ۲۰۱۵)، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی و فهرست منابع مقالات مرتبط با موضوع.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) مربوط به مکمل‌های غذایی را برای درمان دیسمنوره اولیه یا ثانویه در سطح متوسط یا شدید در نظر گرفتیم. مطالعات مربوط به زنانی را که از دستگاه‌های داخل رحمی (intrauterine device) استفاده می‌کردند، حذف کردیم. مقایسه کننده‌های واجد شرایط عبارت بودند از سایر مکمل‌های غذایی، دارونما (placebo)، عدم درمان یا آنالژزی معمولی.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به انتخاب مطالعه، استخراج داده‌ها و ارزیابی خطر سوگیری (bias) در کارآزمایی‌های وارد شده پرداختند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از شدت درد و عوارض جانبی. با استفاده از مدل اثر‐ثابت به محاسبه نسبت‌های شانس (ORs) برای داده‌های دو‐حالتی و تفاوت‌های میانگین (MDs) یا تفاوت‌های میانگین استاندارد شده (SMDs) برای داده‌های پیوسته، با ۹۵% فواصل اطمینان (CIs) پرداختیم. داده‌هایی را ارائه کردیم که برای آنالیز یا به صورت توصیفی یا درج در جداول‌ اضافی نامناسب بودند. کیفیت شواهد را با استفاده از روش‌های درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزشیابی کردیم.

ما ۲۷ RCT (۳۱۰۱ زن) را وارد کردیم. اغلب مطالعات وارد شده میان گروه‌های دانش‌آموزان مبتلا به دیسمنوره اولیه در اواخر دوران نوجوانی یا اوایل بیست سالگی انجام شدند. بیست‌ودو مطالعه در ایران و بقیه در دیگر کشورهای با سطح درآمد متوسط صورت گرفتند. فقط یک مطالعه به دیسمنوره ثانویه اختصاص داشت. مداخلات شامل ۱۲ داروی مختلف گیاهی (بابونه آلمانی (Matricaria chamomilla, M recutita, Chamomilla recutita))، دارچین (Cinnamomum zeylanicum, C. verum)، گل‌ محمدی (Rosa damascena)، شوید (Anethum graveolens)، رازیانه (Foeniculum vulgare)، شنبلیله fenugreek (Trigonella foenum‐graecum، زنجبیل (Zingiber officinale)، گواواPsidium guajava)، ریواس rhubarb (Rheum emodi)، uzara (Xysmalobium undulatum)، سنبل‌الطیب (Valeriana officinalis) و آویشن (Zataria multiflora)) و پنج مکمل غیر‐گیاهی (روغن ماهی، ملاتونین، ویتامین‌‎های B۱ و E و سولفات روی) در فرمولاسیون‌ها و دوزهای گوناگون بود. مقایسه کننده‌ها شامل مکمل‌های دیگر، دارونما، عدم درمان و NSAIDها بودند. کیفیت همه شواهد را در سطح پائین یا بسیار پائین ارزیابی کردیم. محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از: عدم‐دقت ناشی از حجم نمونه بسیار کوچک، ضعف در گزارش روش‌های مطالعه و ناهمگونی. برای بیشتر مقایسه‎‌ها فقط یک مطالعه وجود داشت و فقط در شمار بسیار اندکی از مطالعات، عوارض جانبی گزارش شده بود.

اثربخشی مکمل‌ها برای درمان دیسمنوره اولیه

در نخستین پیگیری پس از درمان به ارائه نمرات مربوط به درد (همگی در مقیاس آنالوگ بصری (VAS) (مقیاس ۰ تا ۱۰ نمره‌ای)) یا نرخ تسکین درد، یا هر دو پرداختیم.

مکمل‌ها در برابر دارونما یا عدم درمان

هیچ شواهدی دال بر اثربخشی ویتامین E مشاهده نشد (MD: ۰,۰۰ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۴‐ تا ۰.۳۴؛ دو RCT؛ ۱۳۵زن).

هیچ شواهد هم‌سو و سازگاری در خصوص اثربخشی این مکمل‌ها وجود نداشت: شوید (MD: ‐۱,۱۵ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۲.۲۲‐ تا ۰.۰۸‐؛ یک RCT؛ ۴۶ زن)، گواوا (MD: ۰.۵۹ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۳‐ تا ۱.۳۱؛ یک RCT؛ ۱۵۱ زن)؛یک RCT؛ ۷۳ زن)؛ رازیانه (MD: ‐۰.۳۴ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۴‐ تا ۰.۰۶؛ یک RCT؛ ۴۳ زن).

شواهد بسیار محدودی در خصوص اثربخشی مکمل‌های زیر وجود داشت: شنبلیله (MD: ‐۱,۷۱ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۲.۳۵‐ تا ۱.۰۷‐؛ یک RCT؛ ۱۰۱زن)؛ روغن ماهی (MD: ۱.۱۱ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۵ تا ۱.۷۷؛ یک RCT؛ ۱۲۰ زن)؛ روغن ماهی به همراه ویتامین B۱؛ (MD: ‐۱.۲۱ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۱.۷۹‐ تا ۰.۶۳‐؛ یک RCT؛ ۱۲۰ زن)؛ زنجبیل (MD: ‐۱.۵۵ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۲.۴۳‐ تا ۰.۶۸‐؛ سه RCT؛ ۲۶۶ زن؛ OR: ۵.۴۴؛ ۹۵% CI؛ ۱.۸۰ تا ۱۶.۴۶؛ یک RCT؛ ۶۹ زن)؛ سنبل‌الطیب (MD: ‐۰.۷۶ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۱.۴۴‐ تا ۰.۰۸‐؛ یک RCT؛ ۱۰۰ زن)؛ ویتامین B۱ به تنهایی (MD: ‐۲.۷۰ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۳.۳۲‐ تا ۲.۰۸‐؛ یک RCT؛ ۱۲۰ زن)؛ آویشن (OR: ۶.۶۶؛ ۹۵% CI؛ ۲.۶۶ تا ۱۶.۷۲؛ یک RCT؛ ۹۹ زن) و سولفات روی (MD: ‐۰.۹۵ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۱.۵۴‐ تا ۰.۳۶‐؛ یک RCT؛ ۹۹ زن).

داده‌های مربوط به بابونه و دارچین در برابر دارونما برای آنالیز نامناسب بودند.

مکمل‌ها در برابر NSAIDها

شواهدی مبنی بر وجود تفاوت بین NSAIDها و شوید مشاهده نشد: شوید (MD: ۰,۱۳ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۱‐ تا ۱.۲۷؛ یک RCT؛ ۴۷ زن)؛ رازیانه (MD: ۰.۷۰ ‐ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۱.۸۱‐ تا ۰.۴۱؛ یک RCT؛ ۵۹ زن)؛ گواوا (MD: ۱.۱۹ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۲ تا ۱.۹۶؛ یک RCT؛ ۱۵۵ زن)؛ ریواس (MD: ‐۰.۲۰ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۴‐ تا ۰.۰۴؛ یک RCT؛ ۴۵ زن) و سنبل‌الطیب (MD: ۰.۶۲ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۳ تا ۱.۲۱؛ یک RCT؛ ۹۹ زن).

هیچ شواهدی مبنی وجود تفاوت بین گل محمدی و NSAIDها یافت نشد (MD: ‐۰,۱۵ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۵‐ تا ۰.۲۵؛ یک RCT؛ ۹۲ زن).

شواهد بسیار محدودی وجود داشت مبنی بر اینکه بابونه موثرتر از NSAIDها است (MD: ‐۱,۴۲ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۱.۶۹‐ تا ۱.۱۵‐؛ یک RCT؛ ۱۶۰ زن).

مکمل‌ها در برابر سایر مکمل‌ها

هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت در میزان اثربخشی بین زنجبیل و سولفات روی مشاهده نشد (MD: ۰,۰۲ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۸‐ تا ۰.۶۲؛ یک RCT؛ ۱۰۱ زن). ویتامین B۱ ممکن است موثرتر از روغن ماهی باشد (MD: ‐۱.۵۹ امتیاز؛ ۹۵% CI؛ ۲.۲۵‐ تا ۰.۹۳‐؛ یک RCT؛ ۱۲۰ زن).

اثربخشی مکمل‌ها برای درمان دیسمنوره ثانویه

هیچ شواهد محکمی دال بر وجود مزیت برای ملاتونین در مقایسه با دارونما برای درمان دیسمنوره ثانویه مربوط به اندومتریوز مشاهده نشد (داده‌ها برای آنالیز نامناسب بودند).

بی‌خطری مکمل‌ها

فقط در چهار مورد از ۲۷ مطالعه وارد شده، عوارض جانبی در هر دو گروه درمان گزارش شده بود. هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت بین دو گروه مشاهده نشد، اما برای رسیدن به هر نوع نتیجه‌گیری در مورد بی‌خطری این مداخله، داده‌ها بسیار ناچیز بودند.

شواهد با کیفیت بالا برای حمایت از اثربخشی هیچ یک از مکمل‌های غذایی برای درمان دیسمنوره وجود ندارد و شواهد مربوط به بی‌خطری نیز به چشم نمی‌خورند. با این حال، شواهدی با کیفیت پائین در خصوص اثربخشی چند مکمل وجود دارد و پژوهش بیشتری در این زمینه تنظیم شده است.

نرخ بقای کلی (overall survival; OS) برای زنان مبتلا به سرطان پستان با پیش‌آگهی ضعیف اولیه ناامید کننده است. پیوند اتولوگ مغز استخوان یا سلول‌های بنیادی محیطی (که در آن یک زن هم اهدا کننده است و هم گیرنده) یک روش امیدوار کننده به حساب می‌آید زیرا اجازه می‌دهد از دوزهای بسیار بالاتر شیمی‌درمانی استفاده شود.

مقایسه اثربخشی و بی‌خطری (safety) شیمی‌درمانی با دوز بالا و اتوگرافت (پیوند مغز استخوان اتولوگ یا پیوند سلول‌های بنیادی) با شیمی‌درمانی متداول در زنان مبتلا به سرطان پستان با پیش‌آگهی ضعیف اولیه.

پایگاه ثبت تخصصی گروه سرطان پستان در کاکرین، MEDLINE (۱۹۶۶ تا اکتبر ۲۰۱۵)؛ EMBASE (۱۹۸۰ تا اکتبر ۲۰۱۵)، پلتفرم جست‌وجوی پایگاه ثبت بین‌المللی کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت و ClinicalTrials.gov را در ۲۱ اکتبر ۲۰۱۵ جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که شیمی‌درمانی با دوز بالا و اتوگرافت (پیوند مغز استخوان یا نجات سلول‌های بنیادی) را در برابر شیمی‌درمانی بدون اتوگرافت برای زنان مبتلا به سرطان پستان با پیش‌آگهی ضعیف اولیه مقایسه کردند.

دو نویسنده مرور RCTها را انتخاب کرده، به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. برای محاسبه خطرات نسبی (RRs) تجمعی و ۹۵% فواصل اطمینان (CIs)، داده‌ها را با استفاده از مدل اثر ثابت (fixed‐effect model) منتل‐هنزل (Mantel‐Haenszel) ترکیب کردیم. کیفیت شواهد را با استفاده از روش‌های درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم. پیامدها عبارت بودند از نرخ بقا، سمیّت و کیفیت زندگی.

تعداد ۱۴ RCT را با ۵۶۰۰ زن وارد این مرور کردیم که زنان را برای دریافت شیمی‌درمانی با دوز بالا و اتوگرافت (پیوند مغز استخوان یا نجات سلول‌های بنیادی) در برابر شیمی‌درمانی بدون اتوگرافت در زنان مبتلا به سرطان پستان با پیش‌آگهی ضعیف اولیه، تصادفی‌سازی کردند. مطالعات در بیشتر حوزه‌ها در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشتند. شواهدی با کیفیت بالا وجود دارد که نشان می‌دهد شیمی‌درمانی با دوز بالا، احتمال بقای کلی را در هیچ مرحله‌ای از پیگیری افزایش نمی‌دهد (در سه سال: RR: ۱,۰۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۵ تا ۱.۱۰؛ ۳ RCT؛ ۷۹۵ زن، I² = ۵۶%؛ در پنج سال: RR: ۱.۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۶ تا ۱.۰۴؛ ۹ RCT؛ ۳۹۴۸ زن، I² = ۰%؛ در شش سال: RR: ۰.۹۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۱ تا ۱.۰۸؛ ۱ RCT؛ ۵۱۱ زن؛ در هشت سال: RR: ۱.۱۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۵ تا ۱.۴۳؛ ۱ RCT؛ ۳۴۴ زن؛ در ۱۲ سال: RR: ۱.۱۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۱.۴۲؛ ۱ RCT؛ ۳۸۲ زن). شواهدی با کیفیت بالا وجود دارد که شیمی‌درمانی با دوز بالا احتمال بقای بدون رویداد را در سه سال بهبود می‌بخشد (RR: ۱.۱۹؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۶ تا ۱.۳۴؛ ۳ RCT؛ ۷۹۵ زن، I² = ۵۶%)، اما این تاثیر در پیگیری طولانی‌مدت‌تر مشاهده نشد (در پنج سال: RR: ۱.۰۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۱.۰۹؛ ۹ RCT؛ ۳۹۴۸ زن، I² = ۱۴%؛ در شش سال: RR: ۱.۰۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۷ تا ۱.۲۴؛ ۱ RCT؛ ۵۱۱ زن؛ در هشت سال: RR: ۱.۲۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۱.۶۴؛ ۱ RCT؛ ۳۴۴ زن؛ در ۱۲ سال: RR: ۱.۱۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۵ تا ۱.۴۵؛ ۱ RCT؛ ۳۸۲ زن). مرگ‌ومیرهای مرتبط با درمان در بازوی با دوز بالا، بسیار بیشتر گزارش شدند (RR: ۷.۹۷؛ ۹۵% CI؛ ۳.۹۹ تا ۱۵.۹۲؛ ۱۴ RCT؛ ۵۶۰۰ زن، I² = ۱۲%، شواهد با کیفیت بالا)، موربیدیتی غیر کشنده نیز در گروه با دوز بالا شایع‌تر و شدیدتر بود. تفاوتی اندک یا عدم تفاوت میان گروه‌ها از نظر بروز سرطان‌های دوم در میانه (median) دوره پیگیری چهار تا نه سال وجود داشت (RR: ۱.۲۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۰ تا ۱.۷۳؛ ۷ RCT؛ ۳۴۲۳ زن، I² = ۰%، شواهد با کیفیت بالا). زنان در گروه با دوز بالا، بلافاصله پس از درمان، نمرات کیفیت زندگی را به‌‌طور قابل‌توجهی بدتر گزارش کردند، اما تفاوتی اندک میان گروه‌ها تا یک سال وجود داشت که دارای اهمیت آماری بود. مطالعات اولیه در بیشتر حوزه‌ها در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشتند و شواهد با استفاده از روش‌های GRADE ارزیابی و برای همه مقایسه‌ها، با کیفیت بالا رتبه‌بندی شدند.

شواهدی با کیفیت بالا مبنی بر افزایش مورتالیتی مرتبط با درمان و افزایشی اندک یا عدم افزایش در بقا (survival) با استفاده از شیمی‌درمانی با دوز بالا همراه با اتوگرافت برای زنان مبتلا به سرطان پستان با پیش‌آگهی ضعیف اولیه وجود دارد.

امروزه هورمون‌‐درمانی‌های (hormone therapies; HT) متنوعی برای درمان نشانه‌های وازوموتور یائسگی در دسترس هستند. هورمون‌های بیولوژیک (bioidentical hormones) به لحاظ ساختار شیمیایی کاملا شبیه آن دسته از هورمون‌هایی هستند که توسط بدن انسان تولید می‌شوند، و انواع مختلفی از آن‌ها به خوبی مورد بررسی قرار گرفته و برای تجویز قابل دستیابی هستند. بسیاری از زنان با این فرض که هورمون‐درمانی بیولوژیک (bioidentical hormone therapy; BHT) از دیگر اشکال HT بی‌خطرتر هستند، آن را انتخاب کرده‌اند. ما شواهد موجود را در این زمینه ارزیابی کردیم.

تعیین اثربخشی و بی‌خطری (safety) استفاده از هورمون‌های بیولوژیک در مقایسه با دارونما (placebo) یا هورمون‌های غیر‐بیولوژیک برای تخفیف نشانه‌های وازوموتور.

در جولای ۲۰۱۵، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین؛ PubMed؛ Embase؛ Literatura Latino‐Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS)، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام و فهرست منابع مقالات بازیابی‌شده را جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)که به مقایسه هورمون‐درمانی بیولوژیک (BHT) در مقابل دارونما یا هورمون‌های غیر‐بیولوژیک پرداختند.

از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار سازمان همکاری کاکرین استفاده کردیم. پیامد اولیه عبارت بود از نشانه‌های وازوموتور (گُرگرفتگی (hot flushes) و تعریق‌های شبانه (and night sweats)). با استفاده از روش درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) کیفیت کلی شواهد را ارزیابی کردیم.

تعداد ۲۳ RCT (شامل ۵۷۷۹ شرکت‌کننده) را وارد کردیم. بیشتر مطالعات (۲۰/۲۳) فقط شامل زنان مبتلا به گُرگرفتگی متوسط تا شدید بودند. تمامی مطالعات به مقایسه هورمون ۱۷ بتا‐استرادیول (beta‐estradiol) (بتا‐استرادیول) بدون پروژسترون در مقابل دارونما یا استروژن‌های کونژوگه اکوئین (conjugated equine estrogens; CEE) پرداختند. هیچ یک از مطالعات تعریق‌های شبانه را به عنوان یک پیامد جداگانه گزارش نکردند.

پچ BHT در مقابل دارونما

فراوانی گُرگرفتگی

چهار RCT داده‌های مناسبی را برای تجزیه‌و‌تحلیل ارائه دادند. بروز عارضه گُرگرفتگی در گروه تحت درمان با BHT، با اندازه تاثیرگذاری متوسط تا بزرگ، کمتر بود (SMD: ۰,۶۸‐؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۳‐ تا ۰.۵۳‐؛ چهار RCT؛ ۷۹۳ زن؛ I^۲ = ۶۷%؛ شواهد با کیفیت پائین). ناهمگونی متوسط، اما با جهت هم‌سو و سازگاری از تاثیر مداخله، وجود داشت. هفت RCT داده‌های مناسبی را برای تجزیه‌و‌تحلیل گزارش نکردند؛ تمامی آنها وجود یک مزیت را در گروه مداخله نشان دادند.

شدت نشانه‌ها

دو RCT داده‌های قابل آنالیز را ارائه کردند. براساس اندازه‌گیری به عمل آمده روی یک مقیاس آنالوگ بصری ۱۰۰‐۰، شدت گُرگرفتگی در گروه تحت درمان با BHT کمتر بود (MD: ‐۱۹,۹۴؛ ۹۵% CI؛ ۲۴.۸۶‐ تا ۱۵.۰۲‐؛ دو RCT؛ ۳۹۳ زن؛ I^۲ = ۵۴%؛ شواهد با کیفیت پائین). ناهمگونی متوسط، اما با جهت هم‌سو و سازگاری از تاثیر مداخله، وجود داشت.

عوارض جانبی

عوارض جانبی (از جمله سردرد، خونریزی واژینال، تندرنس در پستان و واکنش‌های پوستی) در گروه مداخله شایع‌تر بودند (نسبت شانس (OR): ۲,۱۴؛ ۹۵% CI؛ ۱.۲۹ تا ۳.۵۴؛ ۹ RCT؛ ۱۸۲۲ زن؛ I^۲ = ۷۳%؛ شواهد با کیفیت پائین). ناهمگونی متوسط، اما با جهت هم‌سو و سازگاری از تاثیر مداخله، وجود داشت. در یک مطالعه، پنج زن در گروه مداخله دچار هیپرپلازی اندومتر شدند.

ژل BHT در مقابل دارونما

فراوانی گُرگرفتگی

سه RCT این پیامد را گزارش کردند، اما داده‌ها برای آنالیز مناسب نبودند. همگی به مزیت درمان با BHT اشاره کردند.

عوارض جانبی

بروز عوارض جانبی در گروه BHT شایع‌تر بود (OR: ۱,۴۱؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۹ تا ۱.۸۳؛ ۳ RCT؛ ۱۰۸۶ زن؛ I^۲ = ۰%؛ شواهد با کیفیت متوسط).

BHT خوراکی در مقابل دارونما

فراوانی گُرگرفتگی

دو مطالعه داده‌های قابل آنالیز را ارائه کردند. بروز گُرگرفتگی در گروه BHT، با یک اندازه تاثیرگذاری متوسط تا بزرگ، کمتر بود (SMD: ‐۰,۸۰؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۳‐ تا ۰.۵۷‐؛ دو RCT؛ ۳۵۶ زن؛ I^۲ = ۱۴%؛ شواهد با کیفیت پائین).

عوارض جانبی

هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان گروه‌ها وجود نداشت (OR: ۱,۲۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۴ تا ۱.۹۶؛ ۳ RCT؛ ۴۳۳ زن؛ I^۲ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین).

امولسیون موضعی BHT در مقابل دارونما

فراوانی گُرگرفتگی

یک مطالعه با داده‌های نامناسب برای تجزیه‌و‌تحلیل، وجود یک مزیت را در گروه مداخله گزارش کرد.

عوارض جانبی

هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان گروه‌ها وجود نداشت (OR: ۱,۴۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۰ تا ۲.۶۶؛ یک RCT؛ ۲۰۰ زن؛ شواهد با کیفیت پائین).

BHT داخل بینی در مقابل دارونما

فراوانی گُرگرفتگی

فقط یک مطالعه داده‌های قابل آنالیز را ارائه داد. تعداد کمتری از حملات گُرگرفتگی به ازای هر روز در گروه BHT رخ داد (MD: ‐۳,۰۴؛ ۹۵% CI؛ ۴.۰۵‐ تا ۲.۰۳‐؛ یک مطالعه؛ ۴۵۸ زن؛ شواهد با کیفیت متوسط).

عوارض جانبی

عوارض جانبی (از جمله سردرد، تندرنس در پستان، درد مفاصل (arthralgia) و حالت تهوع (nausea)) در گروه مداخله شایع‌تر بودند (OR: ۱,۹۶؛ ۹۵% CI؛ ۱.۲۶ تا ۳.۰۳؛ یک RCT؛ ۴۵۸ زن؛ شواهد با کیفیت متوسط).

تجزیه‌وتحلیل‌های زیر‐گروه

تجزیه‌وتحلیل‌های زیر‐گروه بر مبنای دوز BHT نشان داد که دوزهای بالاتر آن ممکن است با اثربخشی بیشتر در عین حال با خطر بالاتری از بروز عوارض جانبی رابطه داشته باشد.

پچ BHT در مقابل CEE با دوز ۰,۶۲۵ میلی‌گرم

دو RCT این مقایسه را گزارش کردند، اما داده‌ها برای آنالیز مناسب نبودند.

فراوانی گُرگرفتگی

هر دو RCT هیچ شواهدی را مبنی بر وجود تفاوت میان گروه‌ها گزارش نکردند.

عوارض جانبی

یافته‌ها ناسازگار و غیر‐قطعی بودند. در یک مقایسه (BHT با دوز ۰,۱ میلی‌گرم در مقابل CEE)، درد پستان و خونریزی واژینال در گروه BHT شایع‌تر بودند.

BHT خوراکی در مقابل CEE با دوز ۰,۶۲۵ میلی‌گرم

فراوانی گُرگرفتگی

یک مطالعه با داده‌های نامناسب برای آنالیز، شواهدی را مبنی بر وجود تفاوت میان گروه‌ها گزارش نکرد.

عوارض جانبی

شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان گروه‌ها وجود نداشت (OR: ۱,۲۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۰ تا ۲.۸۷؛ یک RCT؛ ۱۰۳ زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

شواهدی با کیفیت پائین تا متوسط نشان داد BHT در اشکال و دوزهای متنوع اثربخش‌تر از دارونما برای درمان گُرگرفتگی متوسط تا شدید ناشی از یائسگی است. شواهدی با کیفیت پائین تا متوسط مبنی بر وجود نرخ‌های بالاتر عوارض جانبی از جمله سردرد، خونریزی واژینال، تندرنس پستان و واکنش‌های پوستی در گروه BHT وجود داشت. شواهدی وجود داشت که دوزهای بالاتر BHT با اثربخشی بیشتر و همچنین با خطر بالاتر عوارض جانبی مرتبط بود. اگرچه تمامی مطالعات منتخب از استروژن بدون پروژسترون (unopposed estrogen) استفاده کردند، به عنوان یک روش اجرایی اثربخش توصیه می‌شود که به منظور جلوگیری از بروز هیپرپلازی اندومتر در زنان دارای رحم که تحت درمان با استروژن، بدون در نظر گرفتن منبع آن، قرار دارند، از پروژسترون‐درمانی استفاده شود. تاکنون هیچ داده‌ای درباره بی‌خطری استفاده از BHT با توجه به پیامدهای طولانی‐مدت آن از جمله حمله‌های قلبی، سکته مغزی و سرطان پستان در دسترس قرار نگرفته است.

شواهد خوبی مبنی بر وجود تفاوت در اثربخشی بین BHT و CEE وجود نداشت، و یافته‌ها از نظر عوارض جانبی متناقض بودند. سطح کیفیت شواهد برای هر گونه نتیجه‌گیری قطعی بسیار پائین بود.

محدودیت‌های اصلی در کیفیت شواهد عبارت بودند از خطر سوگیری (bias) مطالعه (عمدتا به دلیل گزارش‌دهی ضعیف از روش‌های انجام)، عدم‐دقت و عدم وجود داده‌های مناسب برای تجزیه‌و‌تحلیل.

هورمون‌درمانی (hormone therapy; HT) به صورت گسترده‌ای برای کنترل نشانه‌های یائسگی تجویز می‌شود و هم‌چنین برای مدیریت و پیشگیری از بیماری‌های قلبی‌عروقی، استئوپوروز و دمانس در زنان مسن استفاده می‌شود. این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که برای اولین بار در سال ۲۰۰۵ منتشر شد.

ارزیابی تاثیرات HT طولانی‌مدت (حداقل به مدت ۱ سال) بر مورتالیتی، پیامدهای قلبی‌عروقی، سرطان، بیماری کیسه صفرا، شکستگی و شناخت (cognition) در زنان پیش و پس از یائسگی، حین درمان و پس از توقف درمان.

بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا سپتامبر ۲۰۱۶ جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه زنان و باروری در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase و PsycINFO. پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام و فهرست منابع ارائه شده در مطالعات پیشین و مرورهای سیستماتیک را جست‌وجو کردیم.

مطالعات تصادفی‌سازی شده دوسو‐کور برای مقایسه HT در برابر دارونما (placebo) به مدت حداقل ۱ سال در زنان پیش یا پس از یائسگی را وارد کردیم. HT شامل استروژن‌ها، با یا بدون پروژستوژن، به صورت خوراکی، ترانس‌درمال، زیر‐جلدی و داخل بینی بود.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را انتخاب کرده، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. ما خطرات نسبی (RRs) را برای داده‌های دو‐حالتی و تفاوت‌های میانگین (MDs) را برای داده‌های پیوسته، همراه با ۹۵% فواصل اطمینان (CIs) محاسبه کردیم. کیفیت شواهد را با به کارگیری روش‌های درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

ما ۲۲ مطالعه را شامل ۴۳,۶۳۷ زن وارد مرور کردیم. حدود ۷۰% از داده‌ها را از دو مطالعه که به خوبی انجام شده بودند، استنتاج کردیم (HERS ۱۹۹۸؛ WHI ۱۹۹۸). اغلب شرکت‌کنندگان، زنان آمریکایی یائسه با حداقل درجاتی از بیماری‌های همزمان بودند و میانگین سنی آنها در اکثر مطالعات، بالای ۶۰ سال بود. هیچ یک از این مطالعات بر زنان پیش از یائسگی تمرکز نکرده بودند.

HT ترکیبی مداوم در زنان یائسه نسبتا سالم (یعنی به طور کلی سرحال، بدون بیماری آشکار)، باعث افزایش خطر حوادث کرونری (پس از ۱ سال مصرف: از ۲ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۳ و ۷ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، ترومبوآمبولی وریدی (پس از ۱ سال مصرف: از ۲ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۴ و ۱۱ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، استروک (پس از ۳ سال مصرف: از ۶ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۶ و ۱۲ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، سرطان پستان (پس از ۵,۶ سال مصرف: از ۱۹ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۲۰ و ۳۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، بیماری کیسه صفرا (پس از ۵.۶ سال مصرف: از ۲۷ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۳۸ و ۶۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) و مرگ‌ومیر ناشی از سرطان ریه (پس از ۵.۶ سال مصرف به علاوه ۲.۴ سال پیگیری اضافه: از ۵ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۶ و ۱۳ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) شده بود.

HT با استروژن تنها، خطر ترومبوآمبولی وریدی (پس از ۱ تا ۲ سال مصرف: از ۲ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا ۲ تا ۱۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر؛ پس از ۷ سال مصرف: از ۱۶ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا ۱۶ الی ۲۸ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، استروک (پس از ۷ سال مصرف: از ۲۴ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۲۵ و ۴۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، بیماری کیسه صفرا (پس از ۷ سال مصرف: از ۲۷ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۳۸ و ۶۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) را افزایش داده، اما خطر سرطان پستان (پس از ۷ سال مصرف: از ۲۵ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۱۵ و ۲۵ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) و شکستگی بالینی (پس از ۷ سال مصرف: از ۱۴۱ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۹۲ و ۱۱۳ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) را کاهش داده و خطر حوادث کرونری را در هر مدت زمان پیگیری، افزایش نداده بود.

در زنان بالای ۶۵ سال که نسبتا سالم بوده و HT مداوم ترکیبی دریافت کردند، افزایش بروز دمانس مشاهده شد (پس از ۴ سال استفاده: از ۹ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا ۱۱ الی ۳۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر). مصرف HT مداوم ترکیبی در زنان مبتلا به بیماری قلبی‌عروقی، به طور معناداری خطر ترومبوآمبولی وریدی را افزایش داده بود (پس از ۱ سال استفاده: از ۳ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۳ و ۲۹ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر). زنان مصرف کننده HT، دارای کاهش معنادار خطر بروز شکستگی با استفاده طولانی‌مدت بودند.

خطر شکستگی، تنها پیامدی بود که شواهد قوی برای آن، بیانگر مزیت بالینی ناشی از HT بود (پس از ۵,۶ سال استفاده از HT مداوم: از ۱۱۱ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۷۹ و ۹۶ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر؛ پس از ۷.۱ سال استفاده از HT با تنها استروژن: از ۱۴۱ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۹۲ و ۱۱۳ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر). محققان، شواهد قوی که حاکی از تاثیر معنادار بالینی HT بر بروز سرطان کولورکتال باشد، نیافتند.

یک کارآزمایی، زیر‐گروهی از ۲۸۳۹ زن نسبتا سالم ۵۰ تا ۵۹ ساله را که HT مداوم ترکیبی مصرف کرده و ۱۶۳۷ نفر که HT با تنها استروژن دریافت کرده بودند در برابر گروه‌های دارونما با اندازه مشابه، تجزیه‌وتحلیل کرده بود. تنها خطر گزارش شده که به صورت معنادار افزایش یافته بود، ترومبوآمبولی وریدی در زنان مصرف کننده HT مداوم ترکیبی بود: خطر مطلق آنها، پائین و کمتر از ۱/۵۰۰ باقی مانده بود. با این حال، نمی‌توان سایر تفاوت‌ها را در خطرات نادیده گرفت، زیرا این مطالعه برای داشتن قدرت تشخیص تفاوت‌های میان گروه‌هایی از زنان درون ۱۰ سال یائسگی، طراحی نشده بود.

خطر سوگیری برای اغلب مطالعات در اکثر زمینه‌ها، پائین بود. کیفیت کلی شواهد برای مقایسه‌های اصلی، متوسط بود. محدودیت اصلی در کیفیت شواهد این بود که فقط حدود ۳۰% از زنان در شروع مطالعه، ۵۰ تا ۵۹ سال داشتند و در این سن، احتمال در نظر گرفتن HT برای نشانه‌های وازوموتور، بیشتر است.

زنان مبتلا به نشانه‌های غیر‐قابل‌ تحمل یائسگی، ممکن است مایل به سنجیدن مزایای تسکین نشانه‌ها در برابر خطر مطلق اندک مضرات ناشی از مصرف کوتاه‐مدت HT با دوز کم باشند که درمی‌یابند آنها منع مصرف خاصی ندارند. HT می‌تواند برای برخی زنان نامناسب باشد، از جمله کسانی که در معرض افزایش خطر بیماری قلبی‌عروقی، افزایش خطر بیماری ترومبوآمبولی (مانند آنهایی که دارای چاقی یا سابقه ترومبوز وریدی هستند) یا افزایش خطر بعضی انواع سرطان‌ها (مثل سرطان پستان، در زنان دارای رحم) هستند. خطر سرطان آندومتر میان زنان دارای رحم که از HT با استروژن تنها استفاده می‌کنند، به خوبی ثبت شده است.

HT، برای پیشگیری اولیه یا ثانویه از بیماری قلبی‌عروقی یا دمانس و پیشگیری از بدتر شدن عملکرد شناختی در زنان یائسه، تجویز نمی‌شود. اگرچه HT برای پیشگیری از استئوپوروز پس از یائسگی، موثر قلمداد می‌شود، به طور کلی فقط به عنوان گزینه‌ای برای زنان در معرض خطر چشمگیر که درمان‌های غیر‐استروژنی برایشان مناسب نبوده، توصیه می‌شود. داده‌ها برای ارزیابی خطر مصرف طولانی‌مدت HT در زنان پیش از یائسگی و در زنان یائسه جوان‌تر از ۵۰ سال، ناکافی هستند.

هیسترکتومی انتخابی معمولا برای مدیریت درمانی بیماری‌های خوش‌خیم گاینکولوژی انجام می‌شود. هیسترکتومی می‌تواند از راه شکم، به صورت لاپاروسکوپی، یا از راه واژن، با یا بدون کمک لاپاروسکوپی انجام شود. پروفیلاکسی با آنتی‌بیوتیک شامل تجویز آنتی‌بیوتیک‌ها به منظور کاهش میزان عفونت پس از جراحی است، که در غیر این صورت ۴۰% تا ۵۰% از زنان را پس از هیسترکتومی واژینال، و بیش از ۲۰% را پس از هیسترکتومی شکمی درگیر می‌کند. تا به امروز هیچ مرور کاکرین شواهد را در مورد این موضوع به‌طور سیستماتیک ارزیابی نکرده است.

تعیین اثربخشی و ایمنی پروفیلاکسی با آنتی‌بیوتیک در زنانی که تحت هیسترکتومی انتخابی قرار می‌گیرند.

بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی را تا نوامبر ۲۰۱۶ (شامل پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی مطالعات کاکرین (CRSO)؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO، و Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL)، همچنین پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی، چکیده مقالات کنفرانس، و فهرست مرجع مقالات مرتبط را جست‌وجو کردیم.

همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که به مقایسه استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها در مقابل دارونما (placebo) یا سایر آنتی‌بیوتیک‌ها به عنوان پروفیلاکسی در زنان تحت هیسترکتومی انتخابی پرداختند.

از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی کاکرین استفاده کردیم.

در این مرور ۳۷ RCT را وارد کردیم، که ۲۰ مقایسه آنتی‌بیوتیک‌های مختلف را در مقابل دارونما و در برابر نوع دیگری از آنتی‌بیوتیک (۶۰۷۹ زن) انجام دادند. سطح کیفیت شواهد از بسیار پائین تا متوسط متغیر بود. محدودیت‌های اصلی یافته‌های مطالعه، وجود خطر سوگیری (bias) به دلیل گزارش‌دهی ضعیف از روش‌ها، عدم دقت ناشی از حجم نمونه کوچک و نرخ پائین رویدادها، و گزارش‌دهی ناکافی از عوارض جانبی بودند.

⁧مقایسه هر نوعی از ⁩آنتی‌بیوتیک در مقابل دارونما

⁧واژینال ⁩هیسترکتومی⁩

شواهدی با کیفیت پائین نشان می‌دهد که زنان دریافت کننده پروفیلاکسی با آنتی‌بیوتیک در مقایسه با زنانی که این چنین پروفیلاکسی را نگرفتند، با تعداد کلی کمتری از عفونت‌های پس از جراحی (خطر نسبی (RR): ۰,۲۸؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۱۹ تا ۰.۴۰؛ چهار RCT؛ N = ۲۹۳؛ I⁧^⁩۲⁧⁩ = ۸۵%)، عفونت مجاری ادراری (UTI) کمتر (RR: ۰,۵۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۳ تا ۰.۷۷؛ هشت RCT؛ N = ۱۴۷۳؛ I⁧^⁩۲⁧⁩ = ۴۴%)، عفونت لگن کمتر (RR: ۰,۲۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۰ تا ۰.۳۹؛ ۱۱ RCT؛ N = ۱۶۹۳؛ I⁧^⁩۲⁧⁩ = ۵۷%) و تب‌های پس از جراحی کمتر (RR: ۰,۴۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۴ تا ۰.۵۴؛ نه RCT؛ N = ۱۵۶۲؛ I⁧^⁩۲⁧⁩ = ۴۷%) روبه‌رو بودند. این یافته حاکی از آن است که پروفیلاکسی با آنتی‌بیوتیک متوسط خطر عفونت پس از جراحی را از حدود ۳۴% به ۷% تا ۱۴% کاهش می‌دهد. هنوز مشخص نیست این درمان منجر به تفاوت در نرخ سایر عفونت‌های جدی شده یا خیر (RR: ۰,۲۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۱ تا ۴.۱۰؛ یک RCT؛ N = ۱۴۶؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

داده‌ها برای مقایسه عوارض جانبی کافی نبودند.

⁧⁩هیسترکتومی شکمی⁧⁩

زنانی که پروفیلاکسی با آنتی‌بیوتیک را از هر کلاسی از آن دریافت کردند، در مقایسه با زنانی که پروفیلاکسی نگرفتند، تعداد کل کمتری را از عفونت‌های پس از جراحی (RR: ۰,۳۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۱ تا ۰.۶۷، یک RCT؛ N = ۱۵۸؛ شواهد با کیفیت پائین)، عفونت‌های زخم شکمی (۰.۵۱ RR؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۶ تا ۰.۷۳؛ ۱۱ RCT؛ N = ۲۲۴۷؛ I⁧^⁩۲⁧⁩ = ۶%؛ شواهد با کیفیت متوسط)، UTI (RR: ۰,۴۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۱ تا ۰.۵۳؛ ۱۱ RCT؛ N = ۲۷۰۵؛ I⁧^⁩۲⁧⁩ = ۲۸%؛ شواهد با کیفیت متوسط)، عفونت های لگنی (RR: ۰,۵۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۵ تا ۰.۷۱؛ ۱۱ RCT؛ N = ۱۸۸۳؛ I⁧^⁩۲⁧⁩ = ۱۱%؛ شواهد با کیفیت متوسط)، و تب‌های پس از جراحی (RR: ۰,۵۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۰ تا ۰.۷۰؛ ۱۱ RCT؛ N = ۲۳۹۴؛ I⁧^⁩۲⁧⁩ = ۵۵%؛ شواهد با کیفیت متوسط) نشان دادند، بدین معنا که پروفیلاکسی با آنتی‌بیوتیک متوسط خطر عفونت پس از جراحی را از حدود ۱۶% به ۱% تا ۶% کاهش می‌دهد. مشخص نیست این درمان منجر به بروز تفاوتی در میزان سایر عفونت‌های جدی شده یا خیر (RR: ۰,۴۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۲ تا ۱.۶۹؛ دو RCT؛ N = ۴۷۶؛ I⁧^⁩۲⁧⁩ = ۲۹%؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

مشخص نیست که نرخ عوارض جانبی بین گروه‌ها متفاوت بود یا خیر (RR: ۱,۸۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۲ تا ۵.۱۸؛ دو RCT؛ N = ۴۳۰؛ I⁧^⁩۲⁧⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

⁧⁩مقایسه‌های سر‐به‐سر بین آنتی‌بیوتیک‌ها⁧⁩

⁧واژینال ⁩هیسترکتومی⁩

در این میان، چهار مقایسه را شناسایی کردیم: سفالوسپورین در مقابل پنی‌سیلین (دو RCT؛ N = ۴۷۰)، سفالوسپورین در مقابل تتراسایکلین (یک RCT؛ N = ۵۱)، آنتی‌پروتوزوآل در مقابل لینکوزامید (یک RCT؛ N = ۸۰)، و سفالوسپورین در مقابل آنتی‌پروتوزوآل (یک RCT؛ N = ۷۸) داده‌ها هیچ شواهدی را از تفاوت بین گروه‌ها برای هیچ یک از پیامدهای اولیه نشان نمی‌دهند، به جز اینکه موارد کمتری از عفونت پس از جراحی و تب پس از جراحی در زنانی گزارش شد که نسبت به افراد دریافت کننده آنتی‌پروتوزوآل، با سفالوسپورین درمان شدند.

فقط یک مقایسه (سفالوسپورین در مقابل پنی‌سیلین؛ دو RCT؛ N = ۴۵۱) داده‌های مربوط به عوارض جانبی را به همراه داشت و هیچ تفاوتی را بین گروه‌ها نشان نداد.

⁧⁩هیسترکتومی شکمی⁧⁩

فقط یک مقایسه را شناسایی کردیم: سفالوسپورین در مقابل پنی‌سیلین (N = ۲۲۰). داده‌ها هیچ شواهدی را از تفاوت بین گروه‌ها در هیچ یک از پیامدهای اولیه نشان نمی‌دهند. عوارض جانبی گزارش نشدند.

⁧⁩مقایسه آنتی‌بیوتیک‌های ترکیبی در مقابل آنتی‌بیوتیک‌های تکی⁧⁩

⁧واژینال ⁩هیسترکتومی⁩

ما سه مقایسه را تشخیص دادیم: سفالوسپورین به علاوه آنتی‌پروتوزوآل در مقابل سفالوسپورین (یک RCT؛ N = ۷۸)، سفالوسپورین به علاوه آنتی‌پروتوزوآل در مقابل آنتی‌پروتوزوآل (یک RCT؛ N = ۷۸)، و پنی‌سیلین به علاوه آنتی‌پروتوزوآل در مقابل پنی‌سیلین (یک RCT؛ N = ۱۸). داده‌ها برای اکثر پیامدها، از جمله عوارض جانبی، در دسترس نبودند. هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت بین گروه‌ها پیدا نکردیم، به جز این که تعداد کمتری از زنانی که سفالوسپورین را همراه با آنتی‌پروتوزوآل دریافت کردند، در مقایسه با زنانی که با آنتی‌پروتوزوآل درمان شدند، عفونت پس از جراحی، UTI، یا تب پس از جراحی کمتری را نشان دادند.

⁧⁩هیسترکتومی شکمی⁧⁩

یک مقایسه را شناسایی کردیم (پنی‌سیلین به علاوه آنتی‌پروتوزوآل در مقابل فقط پنی‌سیلین؛ دو RCT؛ N = ۱۵۵). مشخص نیست تفاوتی بین گروه‌ها رخ داده یا خیر. عوارض جانبی گزارش نشدند.

⁧⁩مقایسه سفالوسپورین‌ها در رژیم‌های درمانی مختلف⁧⁩

کارآزمایی‌های کوچک تکی به مقایسه دوزها پرداخته و هیچ داده‌ای را برای اکثر پیامدها، از جمله عوارض جانبی، ارائه ندادند. مشخص نیست تفاوتی بین گروه‌ها رخ داده یا خیر. هیچ یک از کارآزمایی‌ها به مقایسه روش مصرف دارو نپرداختند.

سطح کیفیت شواهد برای همه مقایسه‌های سر‐به‐سر و دوزبندی دارو، به دلیل وجود عدم دقت بسیار جدی و خطر جدی سوگیری ناشی از گزارش‌دهی ضعیف از روش‌های انجام، بسیار پائین بود.

به نظر می‌رسد پروفیلاکسی با آنتی‌بیوتیک در پیشگیری از عفونت پس از جراحی در زنانی که تحت هیسترکتومی انتخابی واژینال یا شکمی قرار گرفتند، صرف‌نظر از رژیم دوزبندی دارو، موثر باشد. با این حال، شواهد کافی برای نشان دادن اینکه استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های پروفیلاکتیک تاثیری بر میزان عوارض جانبی دارد یا خیر، در دست نیست. به‌طور مشابه، شواهد برای نشان دادن اینکه کدام آنتی‌بیوتیک تکی، رژیم دوزبندی، یا روش تجویز (در صورت وجود) در این میان ایمن‌ترین و موثرترین است، کافی نیست. جدیدترین مطالعات موجود در این مرور در زمان جست‌وجوی ما به ۱۴ سال پیش بازمی‌گشتند. بنابراین یافته‌های به دست آمده از مطالعات وارد شده ممکن است منعکس کننده عملکرد بالینی فعلی در مراقبت‌های حول‌وحوش زمان انجام جراحی و پس از جراحی نباشند و احتمالا الگوهای مقاومت ضد‐میکروبی موضعی‐منطقه‌ای را نشان ندهند.

از هر شش زوج یک مورد با مشکلات باروری روبه‌رو هستند، که به صورت عدم دستیابی به بارداری بالینی پس از رابطه جنسی منظم به مدت ۱۲ ماه تعریف می‌شود. به‌طور روزافزونی، زوجین برای کمک به بارور شدن و در نهایت به دنیا آوردن یک نوزاد زنده سالم از خود، به استفاده از فناوری کمک‐باروری (assisted reproductive technology; ART) روی می‌آورند. درمان‌های باروری پیچیده بوده، و هر چرخه ART از چندین مرحله تشکیل شده است. اگر یکی از این مراحل به اشتباه انجام شود، خطر عدم باروری بالا خواهد بود. با در نظر گرفتن این مساله، مهم است که هر مرحله از چرخه ART با شواهد خوبی از مطالعاتی با طراحی خوب پشتیبانی شود.

خلاصه کردن شواهد حاصل از مرورهای سیستماتیک کاکرین در مورد پروسیجرها و گزینه‌های درمانی موجود برای زوج‌های ناباروری که تحت پروسیجرهای فناوری کمک‐باروری قرار می‌گیرند.

مرورهای سیستماتیک منتشر شده کاکرین در مورد زوج‌هایی که تحت پروسیجرهای ART (لقاح آزمایشگاهی یا تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم ) قرار گرفتند، واجد شرایط ورود به بررسی اجمالی بودند. همچنین مرورهای در حال انجام را از کاکرین شناسایی کردیم که در آینده وارد خواهند شد.

پیامد اولیه بررسی اجمالی، تولد زنده یا پیامد ترکیبی تولد زنده یا بارداری پایدار بود، همانطور که توسط مرورهای ذکر شده گزارش شدند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از بارداری بالینی، بارداری چند‐قلویی، سقط جنین، و سندرم تحریک بیش‌ از حد تخمدان. مرورهای مربوط به تلقیح داخل‌ رحمی و القای تخمک‌گذاری را خارج کردیم.

انتخاب مرورهای سیستماتیک، استخراج داده‌ها و ارزیابی کیفیت آنها را دو بار انجام دادیم. کیفیت مرور با استفاده از ابزار AMSTAR ارزیابی شد. مرورها با توجه به ارتباط آنها با مراحل خاص چرخه ART طبقه‌بندی شدند. یافته‌های آنها را در متن خلاصه کرده و داده‌های مربوط به هر پیامد را در «جداول بیشتر» گزارش کردیم.

ما ۶۸ مرور سیستماتیک منتشر شده را در کتابخانه کاکرین تا می ۲۰۱۸ وارد کردیم. همه مطالعات کیفیت بالایی داشتند. این مرورها ۳۸ مداخله موثر (n = ۲۳) یا امیدوار کننده (n = ۱۵)، و ۱۹ مداخله بدون اثر (n = ۲) یا احتمالا بی‌اثر (n = ۱۷) را شناسایی کردند. به دلیل فقدان شواهد برای ۱۵ مداخله، نویسندگان مرور نتوانستند نتیجه‌گیری کنند.

ما ۱۱ پروتکل اضافی و چهار عنوان دیگر را برای ورود در این بررسی اجمالی در آینده شناسایی کردیم.

این بررسی اجمالی به‌روزترین شواهد را در مورد چرخه‌های ART از مرورهای سیستماتیک برگرفته شده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده ارائه می‌کند. درمان‌های باروری پرهزینه بوده، و مخاطرات آنها بالا است. استفاده از بهترین شواهد موجود برای بهینه‌سازی پیامدها بهترین عمل است. شواهد حاصل از این بررسی اجمالی می‌تواند برای توسعه و ارتقای دستورالعمل‌ها و پروتکل‌های بالینی به کار گرفته شود که قابل استفاده در طبابت بالینی روزانه بوده و به منظور بهبود نرخ تولد زنده و کاهش نرخ بارداری چند‐قلویی، لغو چرخه، و سندرم تحریک بیش از حد تخمدان استفاده شوند.

طی یک سیکل لقاح آزمایشگاهی به همراه تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (in vitro fertilisation/intracytoplasmic sperm injectionک IVF/ICSI)، زنان دوزهایی را از هورمون محرکه فولیکولی (follicle‐stimulating hormone; FSH) گونادوتروپین (gonadotropin) به صورت روزانه دریافت می‌کنند تا منجر به رشد مولتی‌فولیکولار (multifollicular) در تخمدان‌ها شود. به‌طور کلی، دوز FSH با تعداد تخمک‌های بازیابی شده مرتبط است. یک پاسخ طبیعی به تحریک اغلب مطلوب است، برای مثال بازیابی ۵ تا ۱۵ اووسیت (oocytes). هم پاسخ ضعیف و هم پاسخ شدید نیز با افزایش احتمال رد سیکل همراه است. پاسخ شدید هم‌چنین با افزایش خطر سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) همراه است. متخصصان بالینی اغلب دوز FSH را بر اساس خصوصیت‌های پیش‌بینی کننده واکنش تخمدان بیمار مانند سن بیمار، شخصی‌سازی و مجزا می‌کنند. اخیرا، متخصصان بالینی استفاده از تست‌های ذخیره تخمدان (ovarian reserve tests; ORTS) را برای پیش‌بینی پاسخ تخمدان بر اساس اندازه‌گیری بیومارکرهای مختلف، از جمله FSH پایه (bFSH)، شمارش فولیکول آنترال (antral follicle count; AFC) و هورمون آنتی‌مولرین (anti‐Müllerian hormone; AMH) آغاز کرده‌اند. مشخص نیست که دوز فردی FSH بر اساس این نشانگرها پیامدهای بالینی را بهبود می‌بخشد یا خیر.

ارزیابی تاثیرات انتخاب دوز گونادوتروپین فردی با استفاده از نشانگرهای ذخیره تخمدان در زنان تحت IVF/ICSI.

ما پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی مطالعات آنلاین کاکرین؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL؛ LILACS؛ DARE؛ ISI Web of Knowledge؛ ClinicalTrials.gov و پورتال جست‌وجوی پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت را از آغاز تا ۲۷ام جولای ۲۰۱۷ جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مرورهای مرتبط و مطالعات وارد شده را بررسی کردیم.

کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که دوزهای مختلف FSH را در زنان با پروفایل تعریف شده ORT (مثلا، پیش‌بینی پاسخ‌دهندگان ضعیف، طبیعی یا بالا مبتنی بر AMH، AFC و/یا bFSH) مقایسه کردند و کارآزمایی‌هایی که یک استراتژی دوز فردی شده و مجزا را (بر اساس حداقل یک معیار ORT) در برابر دوزهای یکسان یا الگوریتم دوز فردی شده متفاوت مقایسه کردند.

از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی توصیه شده توسط کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از تولد زنده/تداوم بارداری و OHSS شدید. پیامدهای ثانویه عبارت بود از بارداری بالینی، OHSS متوسط یا شدید، بارداری چند‐قلویی، بازده اووسیت، توقف‌های سیکل و دوز کلی و مدت زمان مصرف FSH.

ما ۲۰ کارآزمایی را وارد کردیم (N = ۶۰۸۸)؛ با این حال، فقط کارآزمایی‌هایی را انتخاب کردیم که مقایسه‌های چند‐گانه را به صورت کارآزمایی‌های جداگانه برای هدف این مرور انجام دادند. با توجه به ناهمگونی بالینی، متاآنالیز (meta‐analysis) محدود شد. کیفیت شواهد بسیار پائین تا متوسط بود. محدودیت‌های اصلی عدم دقت و خطر سوگیری (bias) ناشی از عدم کورسازی بود.

مقایسه‌های مستقیم دوز در زنان با توجه به پاسخ پیش‌بینی شده

کیفیت تمام شواهد پائین یا بسیار پائین بود.

با توجه به تفاوت در مقایسه‌های دوز، در تفسیر یافته‌های پنج کارآزمایی کوچک که به ارزیابی پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده ضعیف پرداختند، باید احتیاط کرد. تخمین اثرگذاری بسیار غیر‐دقیق بود و افزایش دوز FSH ممکن است نرخ تولد زنده/تداوم بارداری، OHSS و بارداری بالینی را تحت تاثیر قرار دهد یا تحت تاثیر قرار ندهد.

به طور مشابه، در پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده طبیعی (نه مطالعه، سه مقایسه)، دوزهای بالاتر ممکن است احتمال تولد زنده/تداوم بارداری (برای مثال ۲۰۰ در برابر ۱۰۰ واحد بین‌المللی: RR: ۰,۸۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۷ تا ۱.۳۶؛ ۵۲۲ = N؛ ۲ مطالعه؛ I^۲ = ۰%) یا بارداری بالینی را تحت تاثیر قرار دهند یا تحت تاثیر قرار ندهد. نتایج غیر‐دقیق بودند و وجود یک مزیت یا آسیب کوچک امکان‌پذیر بود. حوادث بسیار اندکی برای پیامد OHSS وجود داشت که انجام هر گونه استنباط را امکان‌پذیر می‌ساخت.

در پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده بالا، دوزهای پائین‌تر ممکن است نرخ تولد زنده/تداوم بارداری (OR: ۰,۹۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۶ تا ۱.۴۶؛ ۵۲۱ = N؛ ۱ مطالعه)، OHSS و بارداری بالینی را تحت تاثیر قرار دهند یا تحت تاثیر قرار ندهد. با این حال، دوزهای پائین‌تر احتمال OHSS متوسط یا شدید را کاهش می‌دهند (OR Peto: ۲.۳۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۰ تا ۶.۶۷؛ ۵۲۱ = N؛ ۱ مطالعه).

مطالعات الگوریتم ORT

چهار کارآزمایی، یک الگوریتم مبتنی بر ORT را با گروه کنترل بدون ORT مقایسه کردند. نرخ تولد زنده/تداوم بارداری و بارداری بالینی به نظر نمی‌رسد که بیش از چند درصد تفاوت داشته باشند (به ترتیب: OR: ۱,۰۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۸ تا ۱.۲۳؛ ۲۸۲۳ = N؛ ۴ مطالعه؛ I^۲ = ۳۴%؛ OR: ۰,۹۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۲ تا ۱.۱۳؛ ۴ مطالعه؛ I^۲ = ۰%، شواهد با کیفیت متوسط). با این حال، الگوریتم‌های ORT ممکن است احتمال OHSS متوسط یا شدید را کاهش دهند (Peto OR: ۰,۵۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۴ تا ۱.۰۰؛ ۲۸۲۳ = N؛ ۴ مطالعه؛ I^۲ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین). شواهد کافی برای تعیین اینکه این گروه‌ها از نظر نرخ OHSS شدید متفاوت هستند یا خیر وجود نداشت (Peto OR: ۰,۵۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۴ تا ۱.۹۹؛ ۱۴۹۴ = N؛ ۳ مطالعه؛ I^۲ = ۰%، شواهد با کیفیت پائین). یافته‌های ما نشان می‌دهد که اگر احتمال تولد زنده با یک دوز استاندارد ۲۶% باشد، این احتمال با استفاده از دوزهای مبتنی بر ORT بین ۲۴% و ۳۰% خواهد بود. اگر احتمال OHSS متوسط یا شدید با دوز استاندارد ۲,۵% باشد، این احتمال با استفاده از ORT بین ۰.۸% تا ۲.۵% خواهد بود. این نتایج با توجه به ناهمگونی موجود در طراحی‌های مطالعه باید با دقت مورد بررسی قرار گیرند.

ما شواهدی را نیافتیم که مناسب‌سازی دوز FSH در هر جمعیت خاص ORT (ORT پائین، طبیعی، بالا)، نرخ تولد زنده/تداوم بارداری را تحت تاثیر قرار می‌دهد اما به دلیل محدودیت‌های موجود در حجم نمونه، نتوانستیم این تفاوت‌ها را منتفی بدانیم. در پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده بالا، دوزهای پائین‌تر FSH به نظر می‌رسید نرخ بروز کلی OHSS متوسط و شدید را کاهش می‌دهند. شواهد با کیفیت متوسط نشان می‌دهند که فردی‌سازی مبتنی برORT، منجر به نرخ تولد زنده/تداوم بارداری مشابهی با سیاست ارائه ۱۵۰ IU به تمام زنان می‌شود. با این حال، در همه موارد فواصل اطمینان با افزایش یا کاهش نرخ تقریبا پنج درصد با دوزهای مبتنی بر ORT (از جمله ۲۵% تا ۲۰% یا ۳۰%) هم‌سو و سازگار هستند. این تفاوت اگرچه کوچک، اما می‌تواند برای بسیاری از زنان مهم باشد. علاوه بر این، الگوریتم‌های ORT احتمالا از طریق کاهش دوز در زنان با پاسخ بالای پیش‌بینی شده، نرخ بروز OHSS را در مقایسه با دوز استاندارد ۱۵۰ IU کاهش دادند. با این حال، اندازه تاثیر نامشخص است. مطالعات وارد شده از نظر طراحی ناهمگون بودند، که این امر تفسیر تخمین‌های تجمعی را محدود کرد و بسیاری از مطالعات وارد شده در معرض خطر جدی سوگیری قرار داشتند.

شواهد کنونی برای تنظیم دوز استاندارد ۱۵۰ IU در مورد پاسخ‌دهی ضعیف یا طبیعی توجیه روشنی ارائه نمی‌دهد، به ویژه به این دلیل که افزایش دوز به طور کلی با دوز بالای کلی FSH و در نتیجه هزینه‌های بیش‌تر همراه است. با این حال، کاهش دوز در پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده بالا ممکن است OHSS را کاهش دهد.

انکوباسیون و ارزیابی جنین (embryo incubation and assessment) یک گام حیاتی در فناوری کمک‌باروری (assisted reproductive technology; ART) است. به‌طور سنتی، ارزیابی جنین از طریق خارج کردن جنین‌ها از انکوباتور معمولی (conventional incubator) به‌ صورت روزانه برای ارزیابی کیفیت توسط جنین‌شناس (embryologist) زیر میکروسکوپ صورت می‌گرفته است. در طول سال‌های اخیر، سیستم‌های مرور زمان (time‐lapse system; TLS) توسعه پیدا کرده‌اند که می‌توانند از جنین‌ها در فواصل زمانی مکرر تصاویر دیجیتال بگیرند. این سیستم‌ها جنین‌شناس را قادر می‌سازد با یا بدون کمک نرم‌افزار انتخاب جنین، کیفیت جنین‌ها را بدون خروج فیزیکی آن‌ها از انکوباتور ارزیابی کنند.

مزایای بالقوه TLS، شامل توانایی آن در نگهداشت یک محیط کشت پایدار است، بنابراین مواجهه جنین‌ها را با تغییرات ترکیب گاز، دما و حرکت محدود می‌کند. TLS دارای مزیت بالقوه بهبود انتخاب جنین برای درمان ART به واسطه بهره‌برداری از اطلاعات اضافی به دست آمده از طریق پایش مستمر وضعیت تکامل جنین است. استفاده از TLS اغلب هزینه اضافه قابل‌توجهی را به درمان ART تحمیل می‌کند.

تعیین اثر TLS در مقایسه با انکوباسیون و ارزیابی متداول جنین روی پیامدهای بالینی در زوج‌های تحت درمان با ART.

ما از روش‌شناسی استاندارد توصیه ‌شده توسط کاکرین استفاده کردیم. در تاریخ ۷ ژانویه ۲۰۱۹ در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه زنان و باروری در کاکرین (CGF)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ (CINAHL) Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature، و دو پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها جست‌وجو کرده و فهرست مقالات مناسب را بررسی کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به این مقایسه‌ها پرداختند: TLS با یا بدون نرم‌افزار انتخاب جنین، در مقابل انکوباسیون متداول (conventional incubation) با ارزیابی مورفولوژیکی (morphological assessment) و TLS با نرم‌افزار انتخاب جنین در مقابل TLS بدون نرم‌افزار انتخاب جنین میان زوج‌های تحت درمان با ART.

ما از روش‌های استاندارد روش‌شناسی توصیه‌ شده از سوی کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه مطالعه مروری عبارت بودند از تولد زنده یا بارداری در حال انجام، سقط جنین (miscarriage) و مرده‌زایی (stillbirth) و نرخ تولد زنده یا بارداری در حال انجام تجمعی. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از بارداری بالینی و بارداری بالینی تجمعی (cumulative clinical pregnancy). کیفیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه‌ها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) گزارش کردیم. ما این مقایسه‌ها را به عمل آوردیم:

TLS با ارزیابی متداول مورفولوژیکی تصاویر ثابت TLS در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول

TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین در مقابل TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت TLS

TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول

ما نه RCT (۲۹۵۵ زن نابارور) را وارد کردیم. کیفیت شواهد از بسیار پائین تا پائین متغیر بود. محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از خطر بالای سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده، عدم دقت، غیرمستقیم بودن، و ناهمگونی. هیچ داده‌ای درباره نرخ تجمعی تولد زنده یا بارداری در حال انجام وجود نداشت.

TLS با ارزیابی متداول مورفولوژیکی تصاویر ثابت TLS در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول

مشخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ‌های تولد زنده یا بارداری در حال انجام (نسبت شانس (OR): ۰,۹۱؛ %۹۵ فاصله اطمینان (CI): ۰.۶۷ تا ۱.۲۳؛ ۳ RCT؛ N = ۸۲۶؛ I^۲ = ۳۳%؛ شواهد با کیفیت پائین) یا در نرخ‌های سقط جنین (OR: ۱,۹۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۳.۶۱؛ ۳ RCT؛ N = ۸۲۶؛ I^۲ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین) وجود داشته باشد. شواهد پیشنهاد می‌کنند که اگر نرخ تولد زنده یا بارداری در حال انجام مرتبط با مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول معادل ۳۵% باشد، نرخ آن با استفاده از روش TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت TLS بین ۲۷% و ۴۰% خواهد بود و اگر نرخ سقط با انکوباسیون متداول معادل ۴% باشد، نرخ آن در ارتباط با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت TLS بین ۴% و ۱۴% خواهد بود. شخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ‌های مرده‌زایی (OR: ۱,۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۳ تا ۷.۴۹؛ ۱ RCT؛ N = ۷۶؛ شواهد با کیفیت پائین) یا بارداری بالینی (OR: ۱.۰۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۹ تا ۱.۴۱؛ ۴ RCT؛ N = ۸۷۵؛ I^۲ = ۰%، شواهد با کیفیت پائین) وجود داشته باشد.

TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین در مقابل TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت TLS

همه یافته‌ها برای این مقایسه بسیار نامطمئن بودند، که دلیل آن کیفیت بسیار پائین شواهد بود. هیچ داده‌ای درباره تولد زنده در دسترس نبود، اما یک RCT بارداری بالینی را گزارش کرد. مشخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ بارداری بالینی (OR: ۰,۶۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۲ تا ۱.۲۰؛ ۱ RCT؛ N = ۱۶۳)، سقط (OR: ۱.۳۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۴ تا ۳.۰۱؛ ۲ RCT؛ N = ۴۶۳؛ I^۲ = ۰%)، یا بارداری بالینی (OR: ۰,۹۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۷ تا ۱.۴۲؛ ۲ RCT؛ N = ۴۶۳؛ I^۲ = ۰%) وجود داشته باشد. شواهد پیشنهاد می‌کنند اگر نرخ بارداری بالینی مرتبط با TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت معادل ۴۷% باشد، نرخ آن مرتبط با TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین بین ۲۲% و ۵۲% خواهد بود و اگر نرخ سقط با TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت معادل ۵% باشد، این نرخ با TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین بین ۴% و ۱۵% است. هیچ مطالعه‌ای مرده‌زایی را گزارش نکرد.

TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول

همه یافته‌ها برای این مقایسه بسیار نامطمئن بودند، که دلیل آن کیفیت بسیار پائین شواهد بود. مشخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ تولد زنده (OR: ۱,۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۲ تا ۱.۳۶؛ ۳ RCT؛ N = ۱۶۱۷؛ I^۲ = ۸۴%) وجود داشته باشد. شواهدی با کیفیت بسیار پائین وجود داشت که TLS ممکن است نرخ‌های سقط را کاهش دهند (OR: ۰,۶۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۵ تا ۰.۸۹؛ ۳ RCT؛ N = ۱۶۱۷؛ I^۲ = ۰%). مشخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ‌های بارداری بالینی وجود دارد یا خیر (OR: ۰,۹۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۸ تا ۱.۱۶؛ ۳ RCT؛ N = ۱۶۱۷؛ I^۲ = ۸۹%). شواهد پیشنهاد می‌کنند که اگر نرخ تولد زنده مرتبط با انکوباسیون و ارزیابی متداول معادل ۴۸% باشد، نرخ آن در ارتباط با TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین بین ۴۶% و ۵۵% خواهد بود، و اگر نرخ سقط مرتبط با انکوباسیون و ارزیابی متداول معادل ۱۱% باشد، نرخ آن در ارتباط با TLS بین ۵% و ۱۰% خواهد بود. هیچ موردی از مرده‌زایی در تنها مطالعه‌ای که آن را گزارش کرد، دیده نشد.

شواهدی کافی با کیفیت خوب مبنی بر وجود تفاوت در تولد زنده یا بارداری در حال انجام، سقط جنین و مرده‌زایی یا بارداری بالینی برای انتخاب بین TLS، با و بدون نرم‌افزار انتخاب جنین و انکوباسیون متداول موجود نیست. با توجه به کیفیت پائین یا بسیار پائین شواهد، یافته‌های ما باید با احتیاط تفسیر شوند.