ظهور درمان آنتی‌رتروویرال (active antiretroviral therapy; ART) بسیار فعال باعث کاهش موربیدیتی و مورتالیتی ناشی از عفونت HIV شده است. دستورالعمل‌های ART سازمان جهانی بهداشت (WHO) بر سه دسته از داروهای آنتی‌رتروویرال، یعنی مهار کننده‌های ترانس‌کپیتاز نوکلئوزیدی یا نوکلئوتیدی معکوس (nucleotide reverse transcriptase inhibitors; NRTI)، مهار کننده‌های ترانس‌کپیتاز معکوس غیر‐نوکلئوزیدی (non‐nucleoside reverse transcriptase inhibitors; NNRTI) و مهار کننده‌های پروتئاز تمرکز می‌کنند. دو مورد از شایع‌ترین داروهای ارائه شده به عنوان درمان خط اول، NNRTIها، افاویرنز (efavirenz; EFV) و نوی‌راپین (nevirapine; NVP) هستند. مشخص نیست کدام NNRTI برای درمان اولیه، اثربخشی بیشتری دارد. این مرور سیستماتیک، در ابتدا در سال ۲۰۱۰ منتشر شد.

تعیین اینکه کدام یک از مهار کننده‌های ترانس‌کریپتاز معکوس غیر‐نوکلئوزیدی، EFV یا NVP در مهار بار ویروسی، زمانی که در ترکیب با دو مهار کننده ترانس‌کرپیتاز معکوس نوکلئوزیدی به عنوان بخشی از درمان آنتی‌ویروسی اولیه برای عفونت HIV در بزرگسالان و کودکان، موثرتر است.

ما تلاش کردیم تمام مطالعات مرتبط را بدون توجه به زبان یا وضعیت انتشار در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها تا تاریخ ۱۲ آگوست ۲۰۱۶ شناسایی کنیم. ما MEDLINE؛ Embase، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO)؛ و ClinicalTrials.gov را تا ۱۲ آگوست ۲۰۱۶ جست‌وجو کردیم. LILACS (منابع علمی سلامت آمریکای لاتین و کارائیب؛ و Web of Science را از سال ۱۹۹۶ تا ۱۲ آگوست ۲۰۱۶ جست‌وجو کردیم. پورتال کتابخانه ملی پزشکی (NLM) را از سال ۱۹۹۶ تا ۲۰۰۹ جست‌وجو کردیم، چرا که بعد از سال ۲۰۰۹ در دسترس نبود.

تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که EFV را با NVP در افراد مبتلا به HIV بدون مواجهه قبلی با ART مقایسه کردند، صرف‌ نظر از دوز یا وجود NRTI در ترکیب داده شده.

پیامد اولیه مورد علاقه، موفقیت ویروسی بود. سایر پیامدهای اولیه شامل مورتالیتی، پیشرفت بالینی بیماری به سمت ایدز، حوادث جانبی شدید و قطع درمان به هر دلیل بود. پیامدهای ثانویه تغییر در تعداد CD۴، شکست درمان، افزایش مقاومت دارویی به ART و پیشگیری از انتقال جنسی HIV بود.

دو نویسنده مرور، هر منبع را برای گنجاندن در مطالعه با استفاده از معیارهای خروجی که قبلا تعیین کرده بودند، بررسی کردند. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، داده‌ها را از هر کارآزمایی وارد شده با استفاده از فرم استاندارد استخراج داده، استخراج کردند. داده‌ها را بر اساس قصد درمان (intention‐to‐treat) تجزیه‌وتحلیل کردیم. تجزیه‌و‌تحلیل زیر‐گروه را برای درمان همزمان سل و دوز NVP انجام دادیم. ما پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی کاکرین را دنبال کردیم.

دوازده RCT که شامل ۳۲۷۸ شرکت‌کننده بودند، معیارهای ورود را به مطالعه داشتند. هیچ کدام از این کارآزمایی‌ها، کودکان را انتخاب نکردند. طول مدت پیگیری، تنظیمات مطالعه و داروهای ترکیبی NRTI بسیار متفاوت بودند. در پنج کارآزمایی وارد شده، شرکت‌کنندگان همزمان درمان سل نیز دریافت کرده بودند.

تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین EFV و NVP در موفقیت ویروسی (RR: ۱,۰۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۱.۰۹؛ ۱۰ کارآزمایی، ۲۴۳۸ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بالا) وجود داشت، احتمالا از نظر مورتالیتی (RR: ۰,۸۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۹ تا ۱.۱۹؛ ۸ کارآزمایی، ۲۳۱۷ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط) و پیشرفت به سمت ایدز (RR: ۱,۲۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۲ تا ۲.۱۱؛ ۵ کارآزمایی، ۲۰۰۵ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط) نیز تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت. ما مطمئن نیستیم که در تمام حوادث جانبی شدید تفاوتی وجود دارد یا خیر (RR: ۰,۹۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۱ تا ۱.۱۸؛ ۸ کارآزمایی، ۲۳۲۹ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بسیار پائین). در نرخ قطع درمان (RR: ۰,۹۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۹ تا ۱.۲۵؛ ۹ کارآزمایی، ۲۳۸۴ شرکت‌کننده،شواهد با کیفیت متوسط) و تغییر در میزان CD۴؛ (MD: ‐۳,۰۳؛ ۹۵% CI؛ ۱۷.۴۱‐ تا ۱۱.۳۵؛ ۹ کارآزمایی، ۱۸۲۹ شرکت‌کننده،شواهد با کیفیت متوسط) نیز احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت. در شکست درمان نیز تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت (RR: ۰,۹۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۶ تا ۱.۲۴؛ ۵ کارآزمایی، ۷۳۷ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین). افزایش مقاومت به دارو احتمالا در بازوهای EFV کمتر بود (RR: ۰,۷۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۰ تا ۰.۹۵؛ ۴ کارآزمایی، ۹۸۸ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط). هیچ مطالعه‌ای که انتقال جنسی HIV را بررسی کرده باشد، نیافتیم.

هنگامی که ما حوادث جانبی را به صورت جداگانه مورد بررسی قرار دادیم، EFV احتمالا با اختلال عملکرد ذهنی در افراد بیشتری (۷ در ۱۰۰۰) در مقایسه با NVP (۲ در ۱۰۰۰) همراه بود (RR: ۴,۴۶؛ ۹۵% CI؛ ۱.۶۵ تا ۱۲.۰۳؛ ۶ کارآزمایی، ۲۰۴۹ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط) اما در افراد کمتری، ترانس‌آمیناز بالا (RR: ۰,۵۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۵ تا ۰.۷۸؛ ۳ کارآزمایی، ۱۲۹۹ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)، در افراد کمتری نوتروپنی (RR: ۰,۴۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۸ تا ۰.۸۲؛ ۳ کارآزمایی، ۱۷۹۹ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بالا) و احتمالا در افراد کمتری راش ایجاد کرد (۲۲۹ در ۱۰۰ با NVP در برابر ۱۳۳ در ۱۰۰۰ با EFV؛ RR: ۰,۵۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۴ تا ۱.۰۰؛ ۷ کارآزمایی، ۲۲۷۷ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط). ما فهمیدیم که ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در حوادث جانبی مربوط به دستگاه گوارش (RR: ۰,۷۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۸ تا ۱.۲۱؛ ۶ کارآزمایی، ۲۰۴۹ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین)، تب (pyrexia) (RR: ۰,۶۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۵ تا ۲.۷۳؛ ۳ کارآزمایی، ۱۷۹۹ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین)، افزایش آلکالین فسفاتاز (RR: ۰,۶۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۷ تا ۲.۵۰؛ ۱ کارآزمایی، ۱۰۰۷ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین)، افزایش آمیلاز (RR: ۱,۴۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۲ تا ۲.۷۳؛ ۲ کارآزمایی، ۱۰۷۱ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین) و افزایش تری‌گلیسیرید (RR: ۱۰,۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۹ تا ۳.۱۳؛ ۲ کارآزمایی، ۱۰۷۱ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین) وجود داشته باشد. احتمالا در گلوتامیک اگزالواستیک ترانس‌آمیناز سرم (SGOT؛ MD: ۳,۳؛ ۹۵% CI؛ ۲.۰۶‐ تا ۸.۶۶؛ ۱ کارآزمایی، ۱۳۵ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط)، گلوتامیک ترانس‌آمیناز پیروویک سرم (SGPT؛ MD: ۵,۷؛ ۹۵% CI؛ ۴.۲۳‐ تا ۱۵.۶۳؛ ۱ کارآزمایی، ۱۳۵ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط) تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت و کلسترول افزایش یافت (RR: ۶,۰۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۵ تا ۴۸.۷۸؛ ۱ کارآزمایی، ۶۴ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط).

تجزیه‌و‌تحلیل زیر‐گروه ما نشان داد زمانی که NVP یک بار در روز داده می‌شود، مورتالیتی اندکی افزایش می‌یابد (RR: ۰,۳۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۳ تا ۰.۹۰؛ ۳ کارآزمایی، ۶۷۸ شرکت کننده، شواهد با کیفیت بالا). در پیامدهای اولیه برای بیمارانی که به طور همزمان درمان سل نیز دریافت کرده بودند، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت.

هر دو دارو در درمان اولیه عفونت HIV، هنگامی که با دو NRTI ترکیب شدند، دارای مزایای مشابهی بودند. حوادث جانبی بر سیستم‌های مختلف تاثیر می‌گذارد، زیرا EFV به احتمال زیاد باعث بروز حوادث جانبی در سیستم عصبی مرکزی می‌شود و NVP به احتمال زیاد با افزایش ترانس‌آمیناز‌ها، باعث نوتروپنی و راش می‌شود.

کمبود ریز‐مغذی‌ها میان بزرگسالان مبتلا به بیماری HIV، به ویژه در مناطق کم‌‐درآمد رایج است، که در آن مناطق رژیم غذایی ممکن است همراه با کمبود ویتامین‌ها و مواد معدنی ضروری باشد. برخی از ریز‐مغذی‌ها نقش مهمی در حفظ سیستم ایمنی دارند، و بنابراین مصرف روتین مکمل می‌تواند مفید باشد. این یک به‌روزرسانی از مرور کاکرین است که پیش از این در سال ۲۰۱۰ منتشر شد.

ارزیابی اینکه مکمل‌های غذایی در کاهش مرگ‌ومیر و موربیدیتی مرتبط با HIV در بزرگسالان مبتلا به HIV‐مثبت (به غیر از زنان باردار)، اثربخش و ایمن هستند یا خیر.

از آن‌جا که مرور قبلی، تمام کارآزمایی‌های شناسایی شده را از جست‌وجوهای قبل از سال ۲۰۱۰ وارد کرد، از ژانویه ۲۰۱۰ تا ۱۸ نوامبر ۲۰۱۶، به دنبال کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) با محوریت مکمل‌های ریز‐مغذی در متون علمی بودیم. پایگاه اطلاعاتی CENTRAL (کتابخانه کاکرین)؛ Embase، و PubMed را جست‌وجو کردیم. همچنین پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO) و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های ClinicalTrials.gov را بررسی کردیم. فهرست منابع تمام کارآزمایی‌های جدید وارد شده را نیز ارزیابی کردیم.

RCTهایی را وارد کردیم که مکمل‌های حاوی یک، دو، یا چند ریز‐مغذی را با دارونما (placebo)، عدم درمان، یا مکمل‌های دیگر مقایسه کردند. مطالعاتی را کنار گذاشتیم که عمدتا برای بررسی نقش ریز‐مغذی‌ها در درمان شرکت‌کنندگان HIV‐مثبت مبتلا به موربیدیتی متابولیکی مربوط با درمان آنتی‌رتروویروسی بسیار فعال (Highly Active Antiretroviral Therapy; HAART) طراحی شدند. پیامدهای اولیه شامل مورتالیتی به هر علتی، موربیدیتی، و پیشرفت بیماری بود.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را برای ورود انتخاب کرده، و کیفیت کارآزمایی‌ را از نظر خطر سوگیری (bias) بررسی کردند. در صورت امکان، نتایج را به صورت خطر نسبی (RR) برای متغیرهای دو‐حالتی، نسبت خطر (HR) برای داده‌های زمان‐‌تا‐رویداد (time‐to‐event)، و تفاوت میانگین (MD) برای متغیرهای پیوسته، هر کدام با ۹۵% فاصله اطمینان (CIs)، ارائه کردیم. از آن‌جایی که اغلب قادر به ترکیب داده‌های پیامد نبودیم، آنها را برای هر مقایسه جدول‌بندی کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

ما ۳۳ کارآزمایی را با ۱۰,۳۲۵ شرکت‌کننده انتخاب کردیم، که از این میان ۱۷ کارآزمایی جدید بودند. ده کارآزمایی، مکمل‌های ریز‐مغذی‌های چند‐گانه روزانه را با دارونما (placebo) در دوزهایی تا ۲۰ برابر مصرف رژیم مرجع غذایی مقایسه کرده، و یک کارآزمایی دوز استاندارد روزانه را با دوز بالای روزانه مولتی‌ویتامین‌ها مقایسه کرد. در نوزده کارآزمایی، مکمل‌های ریز‐مغذی‌های تکی یا دو‐تایی (مانند ویتامین‌های A و D، روی، و سلنیوم) با دارونما مقایسه شدند، و سه کارآزمایی به مقایسه دوزهای مختلف یا ترکیبی از ریز‐مغذی‌ها پرداختند.

⁧⁧⁩⁩ریز‐مغذی‌های چند‐گانه⁧⁧⁩⁩

تجزیه‌وتحلیل‌ها را درباره بزرگسالان دریافت ‌کننده درمان آنتی‌رتروویروسی ساده (ART‐naive) (۳ کارآزمایی، ۱۴۴۸ شرکت‌کننده)، بزرگسالان دریافت ‌کننده درمان آنتی‌رتروویروسی (antiretroviral therapy; ART) (۱ کارآزمایی، ۴۰۰ شرکت‌کننده)، و بزرگسالان مبتلا به سل فعال همزمان و دریافت‌ کننده ART‐naive (۳ کارآزمایی، ۱۴۲۹ شرکت‌کننده) انجام دادیم. مصرف ریز‐مغذی چند‐گانه روتین ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر مورتالیتی در بزرگسالان مبتلا به HIV داشته باشد (RR: ۰,۹۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۲ تا ۱.۱۵؛ ۷ کارآزمایی، ۲۸۹۷ شرکت‌کننده، ⁧⁧⁩⁩شواهد با قطعیت پائین⁧⁧⁩⁩).

تجویز مکمل‌های روتین تا دو سال ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر متوسط میانگین تعداد سلول‌های +CD۴ (MD؛ ۲۶,۴۰ سلول/میلی‌متر مکعب؛ ۹۵% CI؛ ۲۲.۹۱‐ تا ۷۵.۷۰؛ ۶ کارآزمایی؛ ۱۵۸۱ شرکت‌کننده؛⁧⁧⁩⁩شواهد با قطعیت پائین⁧⁧⁩⁩)، یا ‌ متوسط میانگین بار ویروسی (MD؛ ۱,۰‐ log⁧⁧_{⁩⁩۱۰⁧⁧}⁩⁩ کپی از ویروس؛ ۹۵% CI؛ ۰,۲۶‐ تا ۰.۰۶؛ ۴ کارآزمایی؛ ۸۴۰ شرکت‌کننده؛⁧⁧⁩⁩شواهد با قطعیت متوسط⁧⁧⁩⁩) داشته باشد. یک کارآزمایی اضافی در بوتسوانا (Botswana) با حضور بزرگسالان دریافت ‌کننده ART‐naïve، افزایش را در زمان لازم تا رسیدن به تعداد سلول‌های +CD۴ کمتر از ۲۵۰ سلول/میلی‌لیتر مکعب پس از دو سال درمان با دوزهای بالای مکمل‌ها گزارش کرد (HR: ۰,۴۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۶ تا ۰.۸۸؛ ۱ کارآزمایی، ۴۳۹ شرکت‌کننده). با این حال، نویسندگان کارآزمایی، این تاثیر را فقط در یک بازوی کارآزمایی گزارش کردند که با چندین ریز‐مغذی به همراه سلنیوم درمان شدند (نه فقط مکمل تنها)، و با یافته‌های کارآزمایی‌های دیگر که از ترکیبات مشابه ریز‐مغذی‌ها و سلنیوم استفاده کردند، متناقض بود.

در یک کارآزمایی دیگر که دوز بالای مکمل‌های ریز‐مغذی چند‐گانه با دوزهای استاندارد در افراد دریافت‌ کننده ART مقایسه شد، بروز نوروپاتی محیطی با دوز بالای مکمل‌ها نسبت به دوز استاندارد پائین‌تر بود (خطر نسبی بروز (incidence rate ratio; IRR): ۰,۸۱؛ ۹۵% CI؛ ۷.۰ تا ۰.۹۴؛ ۱ کارآزمایی؛ ۳۴۱۸ شرکت‌کننده)، اما این کارآزمایی به دلیل افزایش عوارض جانبی (افزایش سطح آلانین ترانس‌آمیناز (alanine transaminase; ALT)) در گروه دوز بالا متوقف شد.

⁧⁧⁩⁩ریز‐مغذی‌های تکی یا دو‐تایی⁧⁧⁩⁩

هیچ یک از کارآزمایی‌های مربوط به مکمل‌های ریز‐مغذی تکی یا دو‐تایی برای ارزیابی تأثیرات مکمل‌ها بر پیامدهای مرگ‌ومیر و موربیدیتی به اندازه کافی قوی نبودند. هیچ تغییر بالینی معنی‌داری در شمارش سلول‌های CD۴ (داده‌ها تجمیع نشدند؛ ۱۴ کارآزمایی؛ ۲۳۷۰ شرکت‌کننده؛⁧⁧⁩⁩ شواهد با قطعیت بسیار پائین یا⁧⁧ ⁩⁩ ⁧⁧⁩⁩پائین⁧⁧ ⁩⁩) یا بار ویروسی (داده‌ها تجمیع نشدند؛ هفت مطالعه؛ ۱۳۳۴ شرکت‌کننده؛ ⁧⁧⁩⁩شواهد با قطعیت بسیار پائین یا⁧⁧ ⁩⁩ ⁧⁧⁩⁩پائین⁧⁧ ⁩⁩)، گزارش نشد. مصرف مکمل احتمالا غلظت ویتامین D و روی را در خون افزایش ‌می‌دهد (داده‌ها ترکیب نشدند، ویتامین D: ۴ کارآزمایی؛ ۲۹۹ شرکت‌کننده؛ روی: ۴ کارآزمایی؛ ۴۸۴ شرکت‌کننده؛ ⁧⁧⁩⁩شواهد با قطعیت متوسط⁧⁧ ⁩⁩) و همچنین ممکن است غلظت ویتامین A را در خون بالا ببرد (داده‌ها تجمیع نشدند؛ ۳ کارآزمایی؛ ۴۹۵ شرکت‌کننده؛ ⁧⁧⁩⁩شواهد با قطعیت پائین⁧⁧⁩⁩)، به ویژه در کسانی که کمبود دارند.

تجزیه‌وتحلیل‌های کارآزمایی‌های موجود، مزایای مهم بالینی هم‌سو و سازگاری را با مکمل‌های ریز‐مغذی چند‐گانه معمول را در افراد مبتلا بهHIV اثبات نکرد. کارآزمایی‌های بزرگتر ممکن است اثرات کوچک اما مهمی را اثبات کنند.

این یافته‌ها نباید به‌عنوان دلیلی برای انکار نقش مکمل‌های غذایی حاوی ریز‐مغذی‌ها برای افراد مبتلا به HIV که در معرض کمبودهای خاص هستند یا در شرایطی که رژیم غذایی فرد از نظر مقدار روزانه توصیه‌ شده ویتامین‌ها و مواد معدنی کافی نیست، تفسیر شوند.