افسردگی (depression) یک بیماری عود کننده با نرخ بالا به لحاظ مزمن بودن است که به درمان مقاوم بوده و اثرات اقتصادی معنی‌داری به دنبال دارد. شواهدی در منابع علمی وجود دارد مبنی بر اینکه اس‐ادنوزیل متیونین (S‐adenosyl methionine; SAMe)، ترکیبی که به صورت طبیعی در بدن انسان ساخته می‌شود، اثربخشی ضد‐افسردگی دارد. این محصول ممکن است یک مکمل مهم در کنار مجموعه داروها، تجهیزات و تکنیک‌های در دسترس (armamentarium) مربوط به عوامل ضد‐افسردگی باشد.

بررسی تاثیرات SAMe در مقایسه با دارونما (placebo) یا عوامل ضد‐افسردگی برای درمان افسردگی در بزرگسالان.

در پایگاه ثبت تخصصی گروه اختلالات شایع روانی در کاکرین (Cochrane Common Mental Disorders Group)؛ (پایگاه ثبت مطالعات و منابع CCMDCTR)؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ PsycINFO؛ پایگاه‌های بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی ClinicalTrials.gov و پورتال کارآزمایی‌های سازمان جهانی بهداشت (ICTRP) به جست‌وجو پرداختیم. فهرست منابع را کنترل کردیم، به اجرای جست‌وجوی دستی پرداختیم و با کارشناسان حوزه تخصصی مربوطه تماس برقرار کردیم. آخرین جست‌وجو در منابع علمی CCMDCTR در ۵ فوریه ۲۰۱۶ به‌روز شد.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای که به مقایسه SAMe با دارونما یا داروهای ضد‐افسردگی در بزرگسالان با تشخیص افسردگی شدید پرداخته بودند.

دو نویسنده به‌طور مستقل از هم به استخراج داده‌ها و ارزیابی خطر سوگیری (bias) پرداختند. برای دسترسی به اطلاعات اضافی با مجریان کارآزمایی‌های به اجرا درآمده در مطالعات وارد شده تماس برقرار کردیم.

این مرور سیستماتیک هشت کارآزمایی‌ را که به مقایسه SAMe با هر یک از موارد دارونما، ایمی‏پرامین (imipramine)، دسیپرامین (desipramine)، اسیتالوپرام (escitalopram) پرداخته بودند، دربرمی‌گیرد. کارآزمایی‌هایی را که از SAMe به صورت تک‐درمانی یا به عنوان درمان کمکی برای مهار کننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (selective serotonin reuptake inhibitors; SSRIs) استفاده کرده بودند، پذیرفتیم، هم‌چنین هر دو نوع مصرف خوراکی و وریدی (parenteral) را قبول کردیم. این مرور ۹۳۴ بزرگسال را، از هر دو جنسیت، از محیط‌های سرپایی و بستری دربرمی‌گرفت.

کارآزمایی‌ها دارای خطر پائین سوگیری گزارش‌دهی بودند. خطر سوگیری انتخاب، عملکرد، تشخیص و ریزش نمونه (attrition bias) را در سطح پائین یا نامشخص قضاوت کردیم؛ یک مطالعه از نظر سوگیری ریزش نمونه پُر‐خطر بود.

هیچ شواهد قوی‌ای مبنی بر تفاوت میان SAMe و دارونما به صورت تک‐درمانی به لحاظ تغییر در نشانه‌های افسرگی از زمان شروع تا پایان دوره درمان وجود نداشت (تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD): ۰,۵۴‐؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۱.۵۴‐ تا ۰.۴۶؛ P = ۰.۲۹؛ ۱۴۲ شرکت‌کننده؛ ۲ مطالعه؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). هم‌چنین هیچ شواهد قوی‌ای مبنی بر تفاوت میان SAMe و دارونما، زمانی که به صورت تک‐درمانی مورد استفاده قرار می‌گرفتند، به لحاظ نرخ انصراف از درمان به هر دلیلی وجود نداشت (خطر نسبی (RR): ۰.۸۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۱ تا ۱.۲۹؛ P = ۰.۵۲؛ ۱۴۲ شرکت‌کننده؛ ۲ مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین).

شواهد با کیفیت پائین نشان داد که تغییر در نشانه‌های افسردگی از شروع تا پایان دوره درمان میان SAMe و ایمی‏پرامین، هر دو به صورت تک‐درمانی، مشابه بود (SMD: ‐۰,۰۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۴‐ تا ۰.۲۷؛ P = ۰.۸۲؛ ۶۱۹ شرکت‌کننده؛ ۴ مطالعه). هم‌چنین هیچ شواهد قوی‌ای مبنی بر وجود تفاوت میان SAMe و یک داروی ضد‐افسردگی سه‌حلقه‌ای به لحاظ انصراف از درمان به هر دلیلی وجود نداشت (RR: ۰.۶۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۸ تا ۱.۳۱؛ P = ۰.۲؛ ۷۸ شرکت‌کننده؛ ۳ مطالعه؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

شواهد اندکی مبنی بر وجود تفاوت میان SAMe و اسیتالوپرام، هر دو به صورت تک‐درمانی، به لحاظ تغییر در نشانه‌های افسردگی از شروع تا پایان دوره درمان وجود داشت (MD: ۰,۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۲.۷۵‐ تا ۲.۹۹؛ P = ۰.۹۳؛ ۱۲۹ شرکت‌کننده؛ ۱ مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ شواهد قوی‌ای میان SAMe و اسیتالوپرام به لحاظ انصراف از درمان به هر دلیلی وجود نداشت (RR: ۰.۸۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۷ تا ۱.۱۶؛ P = ۰.۲۶؛ ۱۲۹ شرکت‌کننده؛ ۱ مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین).

شواهد با کیفیت پائینی وجود داشت مبنی بر اینکه SAMe به عنوان مکمل برای SSRIها به لحاظ تغییر در نشانه‌های افسردگی از شروع تا پایان دوره درمان نسبت به دارونما ارجحیت دارد (MD: ‐۳,۹۰؛ ۹۵% CI؛ ۶.۹۳‐ تا ۰.۸۷‐؛ P = ۰.۰۱؛ ۷۳ شرکت‌کننده؛ ۱ مطالعه). هیچ شواهد قوی‌ای مبنی بر تفاوت میان SAMe و دارونما به عنوان درمان کمکی برای SSRIها به لحاظ انصراف از درمان به هر دلیلی وجود نداشت (RR: ۰.۷۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۱ تا ۱.۵۶؛ P = ۰.۳۸؛ ۷۳ شرکت‌کننده؛ ۱ مطالعه؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

در تمامی مقایسه‌ها، معیارهای پیامد ثانویه یعنی نرخ‌ پاسخ و بهبودی با این معیارهای پیامد اولیه هم‌سو و سازگار بودند.

با توجه به تمامی معیارهای قابل استخراج برای مقبولیت SAMe، کیفیت شواهد پائین تا بسیار پائین بود. SAMe نسبت به دارونما و داروهای ضد‐افسردگی شناخته شده تفاوتی نداشت. یک استثنا وجود داشت و آن اینکه در مقایسه با ایمی‏پرامین، تعداد کمتری از شرکت‌کنندگانی که تحت درمان با SAMe وریدی قرار گرفته بودند، دچار عوارض جانبی سخت شدند.

عوارض جانبی خاص در بیشتر مطالعات وارد شده به جزئیات بیان نشده بودند. دو گزارش از مانیا (mania)/هیپومانیا (hypomania) برای ۴۴۱ شرکت‌کننده در بازوی SAMe رکورد شده بودند.

با فرض عدم وجود شواهد با کیفیت بالا و عدم توانایی در نتیجه‌گیری مبتنی بر آن شواهد، بهتر است استفاده از SAMe برای درمان افسردگی در بزرگسالان در آینده مورد بررسی موشکافانه قرار گیرد. کارآزمایی‌های آینده بهتر است در قالب کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی و کنترل شده با کیفیت روش‌شناسی بالا، با تمرکز خاص روی تصادفی‌سازی، پنهان‌سازی تخصیص، کورسازی و ساماندهی داده‌های ازدست‌رفته طراحی شوند. بهتر است داروهای ضد‐افسردگی مقایسه کننده، از تمامی کلاس‌های دارویی (classes) انتخاب شوند. با در نظر داشتن اینکه القای مانیا جز موارد مورد توجه خاص است، عوارض جانبی بهتر است در مورد هر یک از شرکت‌کنندگان با جزئیات بیان شوند.

اختلال دو‐قطبی (bipolar disorder) یک بیماری عود کننده شایع بوده و به میزان بالایی مزمن است. کارآزمایی‌های قبلی پیشنهاد کرده‌اند که توپیرامات ضد‐تشنج (anticonvulsant topiramate) ممکن است در مقابله با اختلال دو‐قطبی موثر باشد. این یک نسخه به‌روز از مرور کاکرین قبلی درباره نقش توپیرامات در درمان اختلال دو‐قطبی است (تاریخ آخرین انتشار: ۲۰۰۶).

بررسی تاثیرات توپیرامات بر اپیزودهای حاد خلق‌وخو در اختلال دو‐قطبی در بزرگسالان در مقایسه با دارونما (placebo)، درمان‌ فارماکولوژیک جایگزین، و درمان فارماکولوژیک ترکیبی به واسطه اندازه‌گیری درمان نشانه‌ها روی مقیاس‌های درجه‌بندی برای اپیزودهای فردی.

پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه افسردگی، اضطراب و اختلال روانی در کاکرین (Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Controlled Trials Register) را تا ۱۳ اکتبر ۲۰۱۵ که شامل رکوردهایی از پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) در همه سال‌ها؛ MEDLINE از ‐۱۹۵۰؛ EMBASE از ‐۱۹۷۴؛ و PsycINFO از ‐۱۹۶۷ بود، جست‌وجو کردیم.

به اجرای جست‌وجوی دستی برای مرور منابع علمی منتشر نشده و فهرست منابع پرداخته و با نویسندگان و شرکت‌ها دارویی مکاتبه کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای که به مقایسه توپیرامات با دارونما یا با عوامل فعال در درمان اپیزودهای حاد خلق‌وخو در بزرگسالان بیمار مرد و زن مبتلا به اختلال دو‐قطبی پرداخته بودند، وارد مرور شدند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به استخراج داده‌ها و ارزیابی کیفیت روش‌شناسی مطالعات پرداختند. برای آنالیز پیامدهای اثر دوتایی (binary efficacy outcomes) از نسبت شانس (OR)، و برای پیامدهای توزیع شده به طور پیوسته (continuously distributed outcomes) از تفاوت میانگین (MD) استفاده کردیم.

این مرور شامل شش مطالعه با مجموع ۱۶۳۸ شرکت‌کننده مرد و زن از تمامی قومیت‌ها و از هر دو محیط سرپایی و بستری بود. در پنج مطالعه، شرکت‌کنندگان یک اپیزود مانیک یا مختلط را تجربه می‌کردند و در مطالعه دیگر شرکت‌کنندگان با معیارهای تجربه یک مرحله افسردگی سازگاری نشان دادند. در این مطالعات توپیرامات با دارونما و درمان‌های فارماکولوژیک جایگزین به عنوان، هر دو، روش تک‐درمانی و درمان کمکی مقایسه شده بود.

شواهد با کیفیت متوسط نشان داد که توپیرامات نسبت به دارونما به عنوان تک‐درمانی به لحاظ میانگین تغییر روی مقیاس درجه‌بندی یونگ برای مانیا (Young Mania Rating Scale; YMRS) (طیف ۶۰‐۰) در نقطه پایانی هفته ۳ (MD: ۱,۱۷؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۵۲‐ تا ۲.۸۶؛ ۶۶۴ شرکت‌کننده؛ ۳ مطالعه؛ P = ۰.۱۷)، و در نقطه پایانی هفته ۱۲ (MD: ‐۰.۵۸؛ ۹۵% CI؛ ۳.۴۵‐ تا ۲.۲۹؛ ۲۱۲ شرکت‌کننده؛ ۱ مطالعه؛ P = ۰.۶۹؛ شواهد با کیفیت پائین) از اثربخشی کمتر یا بیشتر برخوردار نیست. هم‌چنین برای همین پیامد، شواهد با کیفیت پائین نشان داد که توپیرامات نسبت به دارونما به عنوان یک درمان کمکی (در نقطه پایانی هفته ۱۲) در درمان اپیزودهای مانیک و مختلط از اثربخشی کمتر یا بیشتر برخوردار نیست (MD: ‐۰.۱۴؛ ۹۵% CI؛ ۲.۱۰‐ تا ۱.۸۲؛ ۲۸۷ شرکت‌کننده؛ ۱ مطالعه؛ P = ۰.۸۹). شواهد با کیفیت بالا به دست آوردیم مبنی بر اینکه لیتیوم (lithium) نسبت به توپیرامات به عنوان تک‐درمانی در درمان اپیزودهای مانیک و مختلط به لحاظ میانگین تغییر روی مقیاس YMRS (طیف ۶۰‐۰) (در نقطه پایانی هفته ۱۲) اثربخش‌تر بود (MD: ۸.۴۶؛ ۹۵% CI؛ ۵.۸۶ تا ۱۱.۰۶؛ ۴۴۹ شرکت‌کننده؛ ۲ مطالعه؛ ۰.۰۰۰۰۱ > P).

در رابطه با عوارض جانبی مساله‌ساز ایجاد شده با هر نوع ماهیت، هیچ تفاوتی میان توپیرامات و دارونما به عنوان تک‐درمانی (در نقطه پایانی هفته ۱۲) (OR: ۰,۶۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۳ تا ۱.۴۰؛ ۲۱۲ شرکت‌کننده؛ ۱ مطالعه؛ P = ۰.۳۰؛ شواهد با کیفیت پائین)، یا به عنوان درمان کمکی (در نقطه پایانی هفته ۱۲) (OR: ۱.۱۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۸ تا ۲.۱۰؛ ۲۸۷ شرکت‌کننده؛ ۱ مطالعه؛ P = ۰.۷۶؛ شواهد با کیفیت پائین) به دست نیاوردیم. در رابطه با شرکت‌کنندگان با تجربه عوارض جانبی از هر نوع، ما هیچ تفاوتی میان توپیرامات و یک داروی جایگزین به عنوان تک‐درمانی (نقطه پایانی هفته ۱۲) (OR: ۰.۸۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۰ تا ۱.۵۲؛ ۲۳۰ شرکت‌کننده؛ ۱ مطالعه؛ P = ۰.۶۳؛ شواهد با کیفیت پائین) یا به عنوان درمانی کمکی (نقطه پایانی هفته ۸) (OR: ۱.۵۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۲ تا ۵.۹۰؛ ۳۶ شرکت‌کننده؛ ۱ مطالعه؛ P = ۰.۵۰؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) به دست نیاوردیم.

نرخ سوگیری (bias) انتخاب را برای تولید تصادفی توالی، سوگیری‌های عملکرد، تشخیص و گزارش‌دهی در پنج مورد از مطالعات منتخب در سطح پائین و برای پنهان‌سازی تخصیص و سایر منابع بالقوه سوگیری آنها را نامشخص برآورد کردیم. مطالعه McIntyre ۲۰۰۰ را به لحاظ سوگیری عملکرد در سطح بالا، به لحاظ خطر سوگیری برای تولید تصادفی توالی، پنهان‌سازی تخصص، کورسازی در ارزیابی پیامد، و سایر منابع بالقوه سوگیری در سطح نامشخص؛ و به لحاظ خطر سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) و سوگیری گزارش‌دهی در سطح پائین برآورد کردیم.

نتیجه‌گیری‌های قطعی بر پایه این شواهد درباره استفاده از توپیرامات در اقدامات بالینی امکان‌پذیر نیست. تنها شواهد با کیفیت بالا که به دست آمد، شواهدی بود مبنی بر اینکه لیتیوم نسبت به توپیرامات در موارد استفاده به عنوان تک‐درمانی در درمان اپیزودهای حاد خلقی در اختلال دو‐قطبی اثربخش‌تر است، و ما اشاره می‌کنیم که این شواهد فقط از دو مطالعه به دست آمدند. شواهد با کیفیت متوسط نشان داد که توپیرامات نسبت به دارونما به عنوان تک‐درمانی در نقطه پایانی یک دوره ۳ هفته‌ای از اثربخشی کمتر یا بیشتر برخوردار نبود، اما کیفیت شواهد برای این پیامد در نقطه پایانی یک دوره ۱۲ هفته‌ای به سطح پائین تنزل پیدا کرد. از آنجایی که ما کیفیت شواهد برای سایر یافته‌ها را در سطح پائین و بسیار پائین برآورد کردیم، نتیجه‌گیری کردن از این نتایج امکان‌پذیر نبود.

برای پاسخگویی بهتر به سوال این پژوهش، اگر پژوهشگران طریقه دستیابی را به پاسخ در این اندیکاسیون می‌دادند، تعداد بیشتری کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده دوسو‐کور می‌تواند به اجرا درآید که به لحاظ مبانی روش‌شناسی شفاف‌تر هستند. به طور خاص، پژوهشگران می‌توانند به مقایسه دارونما، روش‌های درمان جایگزین و روش‌های درمان ترکیبی (شامل طیف وسیعی از متعادل کننده‌های خلق‌وخو (mood stabilisers))، آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیک (atypical antipsychotics) برای اپیزودهای مانیک و مختلط، و داروهای ضد‐افسردگی در ترکیب با متعادل کننده‌های خلق‌وخو یا آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیک برای اپیزودهای افسردگی بپردازند.