آتروفی واژن یک عارضه شایع در زنان یائسه است؛ نشانه‌های آن عبارتند از: خشکی واژن، خارش، ناراحتی و درد به هنگام مقاربت. درمان سیستمیک برای این نشانه‌ها به صورت درمان خوراکی جایگزینی هورمون همیشه ضروری نیست. یک انتخاب جایگزین، تجویز ترکیبات استروژنی به صورت واژینال (به صورت انواع کرم‌ها، پساری‌ها (pessaries)، قرص‌ها و حلقه آزادکننده استرادیول (oestradiol‐releasing ring)) است. این مطالعه مروری یک نسخه به‌روز شده از مرور سیستماتیک کاکرین است؛ نسخه اولیه آن نخستین‌بار در اکتبر ۲۰۰۶ منتشر شد.

هدف از انجام این مطالعه مروری مقایسه اثربخشی و بی‌خطری (safety) استفاده از ترکیبات استروژنی داخل‐واژن در تخفیف نشانه‌های آتروفی واژینال در زنان یائسه بود.

تا اپریل ۲۰۱۶ در بانک‌های اطلاعاتی و پایگاه ثبت کارآزمایی‌های زیر به جست‌وجو پرداختیم: پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه زنان و باروری در کاکرین، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره ۴؛ ۲۰۱۶)؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO؛ DARE؛ Web of Knowlege؛ OpenGrey؛ LILACS؛ PubMed و فهرست منابع مقالات. هم‌چنین با کارشناسان و پژوهشگران این حوزه تماس برقرار کردیم.

معیارهای ورود عبارت بودند از مقایسه‌های تصادفی‌سازی شده مربوط به ترکیبات استروژنی استفاده شده به صورت واژینال در زنان یائسه به مدت حداقل ۱۲ هفته در درمان نشانه‌های ناشی از آتروفی واژینال یا واژینیت (vaginitis).

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به ارزیابی واجد شرایط بودن کارآزمایی‌ها، خطر سوگیری (bias) و استخراج داده‌ها پرداختند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از بهبودی در نشانه‌ها (ارزیابی شده توسط شرکت‌کننده)، و عارضه جانبی ضخامت آندومتر. پیامدهای ثانویه شامل بهبود در نشانه‌ها (ارزیابی شده توسط پزشک)، دیگر عوارض جانبی (اختلالات پستان، برای مثال درد پستان، بزرگی و احتقان، عوارض جانبی کلی، به استثنای اختلالات پستان) و پایبندی به درمان، بودند. برای محاسبه خطر نسبی (RR) تجمعی (پیامدهای دو‐حالتی) و میانگین تفاوت (MD) (پیامدهای پیوسته) و ۹۵% فواصل اطمینان (CI)، داده‌ها را با یکدیگر ترکیب کردیم. ناهمگونی آماری با استفاده از آماره I^۲ ارزیابی شد. کیفیت کلی شواهد مربوط به مقایسه‌های اصلی را با استفاده از روش‌های درجه‌بندی توصیه‌، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) مورد ارزیابی قرار دادیم.

تعداد ۳۰ RCT (شامل ۶۲۳۵ زن) را وارد کردیم که به مقایسه ترکیبات مختلف استروژنی داخل‐واژن با یکدیگر و با دارونما (placebo) پرداختند. کیفیت شواهد از پائین تا متوسط متغیر بود؛ محدودیت‌ها عبارت بودند از: گزارش‌دهی ضعیف از روش‌های مطالعه و عدم‐دقت جدی (تخمین اثرگذاری مداخله با فواصل اطمینان گسترده).

۱. حلقه استروژن در مقابل دیگر رژیم‌های درمانی

دیگر رژیم‌های درمانی عبارت بودند از کرم استروژن، قرص‌های استروژن و دارونما. هیچ شواهدی را مبنی بر وجود تفاوت از نظر بهبود نشانه‌ها (ارزیابی توسط شرکت‌کننده) میان حلقه استروژن و کرم استروژن (نسبت شانس (OR): ۱,۳۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۰ تا ۲.۱۹؛ دو RCT؛ n = ۳۴۱؛ I^۲ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین) یا میان حلقه استروژن و قرص‌های استروژن (OR: ۰,۷۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۳ تا ۱.۱۵؛ سه RCT؛ n = ۵۶۷؛ I^۲ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین) به دست نیاوردیم. با وجود این، نسبت بیشتری از زنانی که تحت درمان با حلقه استروژن در مقایسه با دارونما قرار گرفتند، بهبودی را در نشانه‌ها گزارش کردند (OR: ۱۲,۶۷؛ ۹۵% CI؛ ۳.۲۳ تا ۴۹.۶۶؛ یک RCT؛ n = ۶۷). نسبت بیشتری از زنانی که کرم استروژن دریافت کردند، در مقایسه با مواردی که با حلقه استروژن درمان شدند، شواهدی را مبنی بر افزایش ضخامت آندومتر نشان دادند (OR: ۰.۳۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۴ تا ۰.۹۴؛ دو RCT؛ n = ۲۷۳؛ I^۲ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین). این نتیجه ممکن است به دلیل بالاتر بودن دوز کرم مورد استفاده باشد.

۲. قرص‌های استروژن در مقابل دیگر رژیم‌های درمانی

دیگر رژیم‌های درمانی در این مقایسه عبارت بودند از کرم استروژن و دارونما. هیچ شواهدی را مبنی بر وجود تفاوت میان قرص‌های استروژن و کرم استروژن در نسبتی از زنان که بهبودی را در نشانه‌ها گزارش کردند، نیافتیم (OR: ۱,۰۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۵ تا ۲.۰۱؛ دو RCT؛ n = ۲۰۸؛ I^۲ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین). با استفاده از مدل اثر‐ثابت، نسبت بیشتری از زنانی که تحت درمان با قرص استروژن قرار گرفتند، در مقایسه با دارونما، بهبود نشانه‌ها را نشان دادند (OR: ۱۲,۴۷؛ ۹۵% CI؛ ۹.۸۱ تا ۱۵.۸۴، دو RCT؛ n = ۱۶۳۸؛ I ^۲ = ۸۳%؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ با این حال، استفاده از یک مدل اثر‐تصادفی هیچ شواهدی را مبنی بر وجود تفاوت در نسبتی از زنان که بهبودی را بین دو گروه درمان گزارش کردند، نشان نداد (OR: ۵,۸۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۸ تا ۳۸.۲۹). هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان قرص‌های استروژن و کرم استروژن از نظر نسبتی از زنان که ضخامت آندومتر داشتند، به دست نیامد (OR: ۰.۳۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۶ تا ۱.۶۰؛ دو RCT؛ n = ۱۵۱؛ I^۲ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین).

۳. کرم استروژن در مقابل دیگر رژیم‌های درمانی

دیگر رژیم‌های درمانی شناسایی شده در این مقایسه عبارت بودند از ژل ایزوفلاون (isoflavone gel) و دارونما. هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان کرم استروژن و ژل ایزوفلاون از نظر نسبتی از زنان که بهبودی را در نشانه‌ها گزارش کردند، وجود نداشت (OR: ۲,۰۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۸ تا ۵۳.۷۶؛ یک RCT؛ n = ۵۰؛ شواهد با کیفیت پائین). با وجود این، شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان کرم استروژن و دارونما از نظر نسبتی از زنان که بهبودی را در نشانه‌ها به دست آوردند، وجود داشت، به طوری که تعداد بیشتری از زنان درمان‌شده با کرم استروژن نسبت به دارونما، بهبود نشانه‌های خود را گزارش کردند (OR: ۴.۱۰؛ ۹۵% CI؛ ۱.۸۸ تا ۸.۹۳؛ دو RCT؛ n = ۱۹۸؛ I^۲= ۵۰%؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ یک از مطالعات وارد شده در این مقایسه داده‌های مربوط به ضخامت آندومتر را ارائه ندادند.

هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در اثربخشی ترکیبات مختلف استروژنی داخل‐واژن در مقایسه با یکدیگر وجود نداشت. با وجود این، شواهدی با کیفیت پائین وجود داشت که ترکیبات استروژنی داخل‐واژن در مقایسه با دارونما نشانه‌های مربوط به آتروفی واژینال را در زنان یائسه بهبود بخشیدند. شواهدی با کیفیت پائین نشان داد کرم استروژن در مقایسه با حلقه استروژن ممکن است با افزایش ضخامت آندومتر رابطه داشته باشد؛ این نتیجه ممکن است ناشی از دوزهای بالاتر کرم مورد استفاده رخ داده باشد. با وجود این، هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در مجموعه شواهد از نظر عوارض جانبی میان ترکیبات مختلف استروژنی در مقایسه با یکدیگر یا دارونما به دست نیامد.

هرپس تناسلی (genital herpes) علاج‌ناپذیر است و به وسیله ویروس هرپس سیمپلکس (herpes simplex virus; HSV) ایجاد می‌شود. اولین اپیزود هرپس تناسلی، اولین ظهور بالینی هرپس است که هر فردی تجربه می‌کند (معمولا در دو هفته اول بعد از انتقال ویروس رخ می‌دهد). درمان رایج، سرکوب (suppression) ویروس برای کاهش مدت و شدت اپیزود است.

تعیین اثربخشی و ایمنی درمان‌های متفاوت موجود برای اولین اپیزود هرپس تناسلی بر مدت نشانه‌ها و زمان تا عود بیماری.

پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL)؛ (از آغاز تا اپریل ۲۰۱۶)؛ MEDLINE (از آغاز تا اپریل ۲۰۱۶)، پایگاه ثبت تخصصی گروه مرور عفونت‌های منتقله از راه جنسی در کاکرین (از آغاز تا اپریل ۲۰۱۶)؛ EMBASE (از آغاز تا اپریل ۲۰۱۶)؛ PsycINFO (از آغاز تا اپریل ۲۰۱۶)؛ CINAHL (از آغاز تا اپریل ۲۰۱۶)؛ LILACS (از آغاز تا اپریل ۲۰۱۶)؛ AMED (از آغاز تا اپریل ۲۰۱۶) و پایگاه ثبت تخصصی پزشکی جایگزین (از آغاز تا اپریل ۲۰۱۶) را جست‌وجو کردیم. تعدادی از مجلات مرتبط را به صورت دستی جست‌وجو کردیم، فهرست منابع همه مطالعات وارد شده، بانک اطلاعاتی کارآزمایی‌های در حال انجام و دیگر بانک‌های اطلاعاتی اینترنتی را نیز جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را با شرکت‌کنندگانی وارد کردیم که اپیزود اول هرپس تناسلی را داشتند. کارآزمایی‌هایی را که مربوط به واکسیناسیون بود و کارآزمایی‌هایی را که در آنها هدف اولیه، ارزیابی عارضه عفونت HSV بود، کنار گذاشتیم.

تمام مطالعاتی که به انگلیسی نوشته شده بودند حداقل توسط دو نویسنده مرور به طور جداگانه برای ورود، خطر سوگیری (bias) برای هر کارآزمایی و استخراج داده ارزیابی شد. مطالعاتی که نیاز به ترجمه داشتند، برای ورود، کیفیت کارآزمایی و استخراج داده توسط مترجمان خارجی ارزیابی شدند.

ما ۲۶ کارآزمایی با ۲۰۸۴ شرکت‌کننده تجزیه‌وتحلیل شده را وارد مرور کردیم. اکثر مطالعات در انگلستان و آمریکا انجام شده بود، این مطالعات شامل مردان و زنانی بود که اولین اپیزود هرپس تناسلی را داشتند، به جز سه مطالعه که فقط شامل زنان بود. اکثر این مطالعات خطر نامشخص سوگیری داشتند؛ دلیل آن، فقدان اطلاعات لازم ارائه شده در نشریات و قدمت کارآزمایی‌ها (the age of the trials) بود. دو مطالعه با بررسی آسیکلوویر (acyclovir) خوراکی در مقایسه با دارونما (placebo)، کاهش مدت نشانه‌ها را در افراد مبتلا به اولین اپیزود هرپس تناسلی نشان دادند، کیفیت شواهد در این مرور که از این دو مطالعه به دست آمد در سطح پائین بود (تفاوت میانگین (MD): ۳,۲۲‐؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۵.۹۱‐ تا ۰.۵۴‐؛ I^۲ = ۵۲%) در دو مطالعه (۱۱۲ شرکت‌کننده)، آسیکلوویر داخل وریدی، با کاهش میانه تعداد روزهایی همراه بود که در آن روزها بیمار مبتلا به اولین اپیزود هرپس تناسلی از نشانه‌ها رنج می‌برد. در دو مطالعه مشخص شد که والاسیکلوویر (valaciclovir) خوراکی (تبدیل شده به آسیکلوویر) در مقایسه با آسیکلوویر در کاهش مدت نشانه‌ها مشابه هستند.
در حال حاضر هیچ شواهدی مبنی بر کاهش نشانه‌ها با آسیکلوویر موضعی وجود ندارد (MD: ‐۰,۶۱ روز؛ ۹۵% CI؛ ۲.۱۶‐ تا ۰.۹۵؛ ۳ RCT؛ ۱۹۵ شرکت‌کننده، آماره I^۲ = ۵۶%). هم‌چنین در حال حاضر شواهدی مبنی بر کاهش نشانه‌ها در افراد مبتلا به اولین اپیزود هرپس تناسلی با درمان‌های موضعی کرم سیکلوکسولون (cicloxolone)، کرم سدیم کاربنوکسولون (carbenoxolone sodium cream)، آدنوزین آرابینوزاید (adenosine arabinoside)، یدوکسوریدین در دی‌متیل سولفوکساید (idoxuridine in dimethyl sulfoxide) در مقایسه با دارونما وجود ندارد.

در دو مطالعه کاهشی در میانه تعداد روزهای سپری شده تا عود به دنبال درمان با آسیکلوویر خوراکی در برابر دارونما گزارش نشد. حوادث جانبی عموما در همه مطالعات وارد شده به طور ضعیف گزارش شده بود، بنابراین ما قادر نبودیم به طور کمّی این پیامد را تجزیه‌وتحلیل کنیم. کسانی که آسیکلوویر گرفتند، حوادث جانبی جدی نداشتند؛ شایع‌ترین حوادث جانبی برای آسیکلوویر خوراکی، کوریزا (coryza)، گیجی (dizziness)، خستگی، اسهال و رنال کولیک بود. حوادث جانبی برای آسیکلوویر داخل وریدی شامل فلبیت (phlebitis)، تهوع و تست‌های غیر‐نرمال کبدی بود و برای آسیکلوویر موضعی شامل درد با کاربرد موضعی بود. کسانی که درمان اینترفرون (interferon) گرفته بودند، در مقایسه با افرادی که دارونما دریافت کردند، حوادث جانبی بیشتری داشتند.

شواهد با کیفیت پائین از این مرور نشان می‌دهند که آسیکلوویر خوراکی، مدت نشانه‌ها را در هرپس تناسلی کاهش می‌دهند. با این حال، شواهد با کیفیت پائینی وجود دارد که کاهش مدت نشانه‌ها را در بیماران مبتلا به اولین اپیزود هرپس تناسلی با ضد‐ویروس‌های موضعی نشان نمی‌دهد. به دلیل وجود داده‌های دارای چولگی (skewed) این مرور با محدودیت‌هایی روبه‌رو بود و این باعث شد که کارآزمایی‌های اندکی متاآنالیز شوند.

هورمون‌درمانی (hormone therapy; HT) به صورت گسترده‌ای برای کنترل نشانه‌های یائسگی تجویز می‌شود و هم‌چنین برای مدیریت و پیشگیری از بیماری‌های قلبی‌عروقی، استئوپوروز و دمانس در زنان مسن استفاده می‌شود. این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که برای اولین بار در سال ۲۰۰۵ منتشر شد.

ارزیابی تاثیرات HT طولانی‌مدت (حداقل به مدت ۱ سال) بر مورتالیتی، پیامدهای قلبی‌عروقی، سرطان، بیماری کیسه صفرا، شکستگی و شناخت (cognition) در زنان پیش و پس از یائسگی، حین درمان و پس از توقف درمان.

بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا سپتامبر ۲۰۱۶ جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه زنان و باروری در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase و PsycINFO. پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام و فهرست منابع ارائه شده در مطالعات پیشین و مرورهای سیستماتیک را جست‌وجو کردیم.

مطالعات تصادفی‌سازی شده دوسو‐کور برای مقایسه HT در برابر دارونما (placebo) به مدت حداقل ۱ سال در زنان پیش یا پس از یائسگی را وارد کردیم. HT شامل استروژن‌ها، با یا بدون پروژستوژن، به صورت خوراکی، ترانس‌درمال، زیر‐جلدی و داخل بینی بود.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را انتخاب کرده، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. ما خطرات نسبی (RRs) را برای داده‌های دو‐حالتی و تفاوت‌های میانگین (MDs) را برای داده‌های پیوسته، همراه با ۹۵% فواصل اطمینان (CIs) محاسبه کردیم. کیفیت شواهد را با به کارگیری روش‌های درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

ما ۲۲ مطالعه را شامل ۴۳,۶۳۷ زن وارد مرور کردیم. حدود ۷۰% از داده‌ها را از دو مطالعه که به خوبی انجام شده بودند، استنتاج کردیم (HERS ۱۹۹۸؛ WHI ۱۹۹۸). اغلب شرکت‌کنندگان، زنان آمریکایی یائسه با حداقل درجاتی از بیماری‌های همزمان بودند و میانگین سنی آنها در اکثر مطالعات، بالای ۶۰ سال بود. هیچ یک از این مطالعات بر زنان پیش از یائسگی تمرکز نکرده بودند.

HT ترکیبی مداوم در زنان یائسه نسبتا سالم (یعنی به طور کلی سرحال، بدون بیماری آشکار)، باعث افزایش خطر حوادث کرونری (پس از ۱ سال مصرف: از ۲ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۳ و ۷ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، ترومبوآمبولی وریدی (پس از ۱ سال مصرف: از ۲ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۴ و ۱۱ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، استروک (پس از ۳ سال مصرف: از ۶ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۶ و ۱۲ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، سرطان پستان (پس از ۵,۶ سال مصرف: از ۱۹ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۲۰ و ۳۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، بیماری کیسه صفرا (پس از ۵.۶ سال مصرف: از ۲۷ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۳۸ و ۶۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) و مرگ‌ومیر ناشی از سرطان ریه (پس از ۵.۶ سال مصرف به علاوه ۲.۴ سال پیگیری اضافه: از ۵ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۶ و ۱۳ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) شده بود.

HT با استروژن تنها، خطر ترومبوآمبولی وریدی (پس از ۱ تا ۲ سال مصرف: از ۲ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا ۲ تا ۱۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر؛ پس از ۷ سال مصرف: از ۱۶ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا ۱۶ الی ۲۸ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، استروک (پس از ۷ سال مصرف: از ۲۴ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۲۵ و ۴۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، بیماری کیسه صفرا (پس از ۷ سال مصرف: از ۲۷ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۳۸ و ۶۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) را افزایش داده، اما خطر سرطان پستان (پس از ۷ سال مصرف: از ۲۵ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۱۵ و ۲۵ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) و شکستگی بالینی (پس از ۷ سال مصرف: از ۱۴۱ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۹۲ و ۱۱۳ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) را کاهش داده و خطر حوادث کرونری را در هر مدت زمان پیگیری، افزایش نداده بود.

در زنان بالای ۶۵ سال که نسبتا سالم بوده و HT مداوم ترکیبی دریافت کردند، افزایش بروز دمانس مشاهده شد (پس از ۴ سال استفاده: از ۹ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا ۱۱ الی ۳۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر). مصرف HT مداوم ترکیبی در زنان مبتلا به بیماری قلبی‌عروقی، به طور معناداری خطر ترومبوآمبولی وریدی را افزایش داده بود (پس از ۱ سال استفاده: از ۳ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۳ و ۲۹ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر). زنان مصرف کننده HT، دارای کاهش معنادار خطر بروز شکستگی با استفاده طولانی‌مدت بودند.

خطر شکستگی، تنها پیامدی بود که شواهد قوی برای آن، بیانگر مزیت بالینی ناشی از HT بود (پس از ۵,۶ سال استفاده از HT مداوم: از ۱۱۱ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۷۹ و ۹۶ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر؛ پس از ۷.۱ سال استفاده از HT با تنها استروژن: از ۱۴۱ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۹۲ و ۱۱۳ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر). محققان، شواهد قوی که حاکی از تاثیر معنادار بالینی HT بر بروز سرطان کولورکتال باشد، نیافتند.

یک کارآزمایی، زیر‐گروهی از ۲۸۳۹ زن نسبتا سالم ۵۰ تا ۵۹ ساله را که HT مداوم ترکیبی مصرف کرده و ۱۶۳۷ نفر که HT با تنها استروژن دریافت کرده بودند در برابر گروه‌های دارونما با اندازه مشابه، تجزیه‌وتحلیل کرده بود. تنها خطر گزارش شده که به صورت معنادار افزایش یافته بود، ترومبوآمبولی وریدی در زنان مصرف کننده HT مداوم ترکیبی بود: خطر مطلق آنها، پائین و کمتر از ۱/۵۰۰ باقی مانده بود. با این حال، نمی‌توان سایر تفاوت‌ها را در خطرات نادیده گرفت، زیرا این مطالعه برای داشتن قدرت تشخیص تفاوت‌های میان گروه‌هایی از زنان درون ۱۰ سال یائسگی، طراحی نشده بود.

خطر سوگیری برای اغلب مطالعات در اکثر زمینه‌ها، پائین بود. کیفیت کلی شواهد برای مقایسه‌های اصلی، متوسط بود. محدودیت اصلی در کیفیت شواهد این بود که فقط حدود ۳۰% از زنان در شروع مطالعه، ۵۰ تا ۵۹ سال داشتند و در این سن، احتمال در نظر گرفتن HT برای نشانه‌های وازوموتور، بیشتر است.

زنان مبتلا به نشانه‌های غیر‐قابل‌ تحمل یائسگی، ممکن است مایل به سنجیدن مزایای تسکین نشانه‌ها در برابر خطر مطلق اندک مضرات ناشی از مصرف کوتاه‐مدت HT با دوز کم باشند که درمی‌یابند آنها منع مصرف خاصی ندارند. HT می‌تواند برای برخی زنان نامناسب باشد، از جمله کسانی که در معرض افزایش خطر بیماری قلبی‌عروقی، افزایش خطر بیماری ترومبوآمبولی (مانند آنهایی که دارای چاقی یا سابقه ترومبوز وریدی هستند) یا افزایش خطر بعضی انواع سرطان‌ها (مثل سرطان پستان، در زنان دارای رحم) هستند. خطر سرطان آندومتر میان زنان دارای رحم که از HT با استروژن تنها استفاده می‌کنند، به خوبی ثبت شده است.

HT، برای پیشگیری اولیه یا ثانویه از بیماری قلبی‌عروقی یا دمانس و پیشگیری از بدتر شدن عملکرد شناختی در زنان یائسه، تجویز نمی‌شود. اگرچه HT برای پیشگیری از استئوپوروز پس از یائسگی، موثر قلمداد می‌شود، به طور کلی فقط به عنوان گزینه‌ای برای زنان در معرض خطر چشمگیر که درمان‌های غیر‐استروژنی برایشان مناسب نبوده، توصیه می‌شود. داده‌ها برای ارزیابی خطر مصرف طولانی‌مدت HT در زنان پیش از یائسگی و در زنان یائسه جوان‌تر از ۵۰ سال، ناکافی هستند.