این مرور شامل نه مطالعه بود؛ این مطالعات به اشکال متنوعی متمایز بودند از جمله تعریف حملات آسم، سطوح برش (cut‐off) در FeNO استفاده شده (۱۲ قسمت در بیلیون (ppb) تا ۳۰ ppb)، نحوه به کارگیری FeNO برای تنظیم درمان و مدت مطالعه (۶ تا ۱۲ ماه). از ۱۴۲۶ کودک تصادفیسازی شده، ۱۳۲۹ نفر مطالعات را به انجام رساندند. معیارهای ورود برای شرکتکنندگان در هر مطالعه متفاوت بود اما در تمام آنها آسم تشخیص داده شده بود. تفاوت معناداری در تعداد کودکانی که حین مطالعه، دچار یکی یا تعداد بیشتری حمله آسم شده بودند، وجود داشت، این حملات به طور معناداری در گروه FeNO در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود (نسبت شانس (OR): ۰,۶۲؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۴۹ تا ۰.۸۰؛ ۱۲۷۹ شرکتکننده؛ ۸ مطالعه). تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) طی ۵۲ هفته ۱۰ بود (۹۵% CI؛ ۷ تا ۲۰). هیچ تفاوتی میان این گروهها از نظر نرخ حملات وجود نداشت (تفاوت میانگین (MD): ۰.۳۷‐؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸‐ تا ۰.۰۶؛ ۷۳۶ شرکتکننده؛ ۴ مطالعه؛ I۲ = ۶۷%). تعداد کودکانی که در گروه FeNO به کورتیکواستروئید خوراکی نیاز داشتند، در قیاس با کودکان در گروه کنترل کمتر بود (OR: ۰,۶۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۸ تا ۰.۸۳؛ ۱۱۶۹ شرکتکننده؛ ۷ مطالعه؛ I۲ = ۰%). برای حملات نیازمند بستری، هیچ تفاوت که دارای اهمیت آماری باشد بین این گروهها وجود نداشت (OR: ۰,۷۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۱ تا ۱.۳۶؛ ۱۱۱۰ شرکتکننده؛ ۶ مطالعه؛ I۲ = ۰%). تفاوت قابل توجهی میان این گروهها برای هیچ یک از پیامدهای ثانویه وجود نداشت (حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (forced expiratory volume in one second; FEV۱)، سطوح FeNO، نمرات نشانهها یا دوزهای کورتیکواستروئید استنشاقی در ویزیت آخر). هیچ حادثه جانبی در مطالعات وارد شده رکورد نشده بود.
سه مطالعه دارای کورسازی کافی نبودند و بنابراین، خطر سوگیری (bias) آنها بالا در نظر گرفته شد. با این حال زمانی که این مطالعات به تجزیهوتحلیل زیر‐گروه وارد شدند، تفاوت بین گروهها برای پیامد اولیه (حملات)، همچنان دارای اهمیت آماری بود. کیفیت شواهد در معیار درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) به علت فقدان کورسازی، ناهمگونی آماری و عدم‐دقت، از متوسط (برای پیامد «تعداد شرکتکنندگانی که طی مدت مطالعه، یک یا بیشتر حمله تجربه کردند») تا بسیار پائین (برای پیامد «نرخ حملات») متفاوت بود.
در این مرور بهروز شده با پنج مطالعه تازه وارد شده مشخص شد که طراحی داروهای آسم بر مبنای سطوح FeNO (در مقایسه با عمدتا مدیریت طبق دستورالعمل)، به طور معناداری تعداد کودکانی را که طی مدت مطالعه، دچار یک یا تعداد بیشتری حمله شده بودند، کاهش داده بود؛ اما بر نشانههای بالینی روزبهروز یا دوزهای کورتیکواستروئید استنشاقی تاثیری نداشت. بنابراین استفاده از FeNO برای هدایت درمان آسم در کودکان، ممکن است در زیر‐مجموعهای از کودکان مفید باشد؛ اما نمیتوان به طور کلی آن را برای تمام کودکان مبتلا به آسم توصیه کرد.
RCTهای بیشتری باید انجام شود و شامل آسم با شدتهای مختلف، شرایط متفاوت از جمله مراقبتهای اولیه و شرایط کمتر بوده و برشهای FeNO متفاوتی را در نظر بگیرند.
پیشینه
ما بررسی کردیم که میتوان به جای پیروی از شیوههای معمولی که داروهای آسم برای رسیدن به بهترین دوز برای کنترل آسم تنظیم میشوند، از نیتریک اکسید بازدمی (نشانگری در تنفس که ممکن است نشان دهنده نوعی التهاب ریه باشد) برای تعدیل داروهای آسم در کودکان مبتلا به این بیماری استفاده کرد یا خیر. سطوح نیتریک اکسید بازدمی به آسانی با تنفس فرد در یک آنالیزور موجود در بازار به دست میآید.
ویژگیهای مطالعه
همه کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده مربوط تعدیل داروهای آسم به وسیله مراقبت بالینی معمول (گروه کنترل) در برابر به کارگیری نیتریک اکسید بازدمی را وارد کردیم. شرکتکنندگان وارد شده در این کارآزماییها، بر اساس دستورالعملهای مرتبط با آسم، مبتلا به آسم تشخیص داده شده بودند.
شواهد تا جون ۲۰۱۶ که آخرین جستوجوها پایان یافت، بهروز است.
در این مرور نه مطالعه (شامل ۱۴۲۶ کودک) وارد شده بودند که به اشکال گوناگونی متفاوت بودند؛ از جمله مدت مطالعه، سطوح برش (cut‐off) نیتریک اکسید بازدمی استفاده شده برای تغییر داروها و نحوه تعریف شعلهور شدن یا حملات آسم (که تشدید بیماری نامیده میشود). این مطالعات از ۶ تا ۱۲ ماه طول کشیدند. مقدار (اندازه) نقطه برش نیتریک اکسید بازدمی استفاده شده به وسیله مطالعات مختلف نیز که اساسی برای کاهش یا افزایش داروها است، متفاوت بود.
میانگین سنی شرکتکنندگان، از ۱۰ تا ۱۴ سال بود.
نتایج کلیدی
در این مرور دریافتیم که راهنمای تعدیل داروهای آسم بر مبنای نیتریک اکسید بازدمی (در قیاس با گروه کنترل) در کاهش تعداد کودکانی که حداقل یک حمله حین مطالعه داشتند، مفید بود. ۴۰ نفر از ۱۰۰ کودک در گروه کنترل که درمان بر طبق نشانههای بالینی هدایت میشد، دچار حداقل یک حمله طی ۴۸,۵ هفته شدند؛ در مقایسه با ۲۸ نفر از ۱۰۰ کودک که درمان در آنها به وسیله نیتریک اکسید بازدمی هدایت میشد. با این حال، ما هیچ تفاوتی بین گروهها در سایر معیارهای شدت آسم که بر نشانههای بالینی روزانه یا دوز کورتیکواستروئید استنشاقی (داروهای مورد استفاده برای کنترل آسم) تاثیر دارند، نیافتیم. در نتیجه، به کارگیری سطوح نیتریک اکسید بازدمی برای تنظیم درمان آسم میتواند تعداد حملاتی را که کودکان مبتلا به آسم تجربه میکنند، کاهش دهد؛ اما بر نشانههای روزبهروز تاثیری ندارد.
کیفیت شواهد
سطح شواهد از متوسط در هنگام مقایسه دو گروه از نظر تعداد کودکانی که یک یا چند حمله داشتند تا بسیار پائین در مقایسه تعداد حملات، متفاوت بود.
هفت مطالعه مربوط به بزرگسالان را برگزیدیم؛ این مطالعات به اشکال متنوعی متمایز بودند، از جمله تعریف تشدیدهای آسم، سطوح برش FeNO استفاده شده (۱۵ تا ۳۵ ppb)، نحوه به کارگیری FeNO برای تنظیم درمان و مدت مطالعه (۴ تا ۱۲ ماه). از ۱۷۰۰ کودک تصادفیسازی شده، ۱۵۴۶ نفر کارآزماییها را به پایان رساندند. میانگین سنی آنها، ۲۸ تا ۵۴ سال بود. معیارهای ورود برای شرکتکنندگان در هر مطالعه متفاوت بود؛ اما تمام آنها دارای تشخیص آسم و نیازمند داروهای آسم بودند. در متاآنالیز (meta‐analysis)، تفاوت چشمگیری در پیامد اولیه تشدیدهای آسم میان گروهها، به نفع گروه FeNO وجود داشت. تعداد افرادی که مبتلا به یک یا تعداد بیشتری حمله آسم شدند، به طور معناداری در گروه FeNO در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود (نسبت شانس (OR): ۰,۶۰؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۴۳ تا ۰.۸۴). تعداد افراد مورد نیاز برای درمان جهت حصول مزیت (NNTB) طی ۵۲ هفته، ۱۲ بود (۹۵% CI؛ ۸ تا ۳۲). افراد گروه FeNO، به طور معناداری نرخ تشدیدهای کمتری در قیاس با کنترل داشتند (نسبت میزان: ۰.۵۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۵ تا ۰.۷۷). با این حال هیچ تفاوت معناداری بین این گروهها برای تشدیدهای نیازمند بستری (OR: ۰.۱۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۱ تا ۲.۶۷) یا کورتیکواستروئیدهای خوراکی (OR: ۰.۸۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۰ تا ۱.۴۸) وجود نداشت. تفاوت معناداری میان این گروهها برای هیچ یک از پیامدهای ثانویه وجود نداشت (FEV۱، سطوح FeNO، نمرات نشانهها یا دوزهای کورتیکواستروئید استنشاقی در ویزیت آخر).
سه مطالعه وارد شده را که کورسازی ناکافی داشتند، دارای خطر سوگیری (bias) بالا در نظر گرفتیم. با این حال زمانی که این مطالعات از متاآنالیز حذف شدند، تفاوت بین گروهها برای پیامدهای اولیه (تشدیدها)، همچنان دارای اهمیت آماری بود. کیفیت درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) شواهد به علت فقدان کورسازی و ناهمگونی آماری، از متوسط (برای پیامد «تشدیدها») تا بسیار پائین (برای پیامد «کورتیکواستروئید استنشاقی در ویزیت پایانی») متفاوت بود. شش مورد از هفت مطالعه، توسط صنعت حمایت میشدند؛ اما شرکت نقشی در طراحی مطالعه یا تجزیهوتحلیل دادهها نداشت.
پیشینه
ما این موضوع را بررسی کردیم که نیتریک اکسید بازدمی (exhaled nitric oxide) (نشانگری در تنفس که میتواند نشان دهنده نوعی التهاب ریه باشد) در مقایسه با روشهای معمول تنظیم داروهای آسم، در تعدیل داروهای آسم بزرگسالان سودمند است یا خیر. سطوح نیتریک اکسید بازدمی به آسانی از طریق تنفس فرد در یک آنالیزور موجود در بازار به دست میآید.
ویژگیهای مطالعه
همه کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده مربوط به تنظیم داروهای آسم به وسیله مراقبت بالینی معمول (گروه کنترل) در برابر به کارگیری نیتریک اکسید بازدمی را وارد مرور کردیم. شرکتکنندگان وارد شده در این کارآزماییها، دارای آسم تشخیص داده شده توسط دستورالعملهای آسم مرتبط بودند.
شواهد تا جون ۲۰۱۶ که آخرین جستوجوها کامل شد، بهروز است.
در این جستوجوها هفت مطالعه به دست آوردیم. از ۱۷۰۰ کودک تصادفیسازی شده، ۱۵۴۶ نفر کارآزماییها را به پایان رساندند. این مطالعات در برخی جنبهها متفاوت بودند؛ از جمله مدت، سطوح برش استفاده شده برای تغییر داروها بر اساس کسری از نیتریک اکسید بازدمی (fractional exhaled nitric oxide; FeNO) و نحوه تعریف تشدیدها در هر مطالعه. مطالعات وارد شده از ۴ تا ۱۲ ماه طول کشیدند. مقادیر برش FeNO استفاده شده به وسیله مطالعات متفاوت بود. سطوح تعیین شده برای کاهش داروها، از ۱۰ تا ۲۵ ppb بود. به همین ترتیب سطوح استفاده شده برای افزایش داروها، از ۱۵ تا ۳۵ ppb در مطالعات وارد شده متفاوت بود. اکثریت مطالعات توسط صنعت (industry) حمایت شده بودند.
میانگین سنی آنها، ۲۸ تا ۵۴ سال بود.
نتایج کلیدی
ما در این مرور شامل ۱۷۰۰ بزرگسال مبتلا به آسم، دریافتیم که تنظیم دوز داروهای آسم بر مبنای نیتریک اکسید بازدمی (در قیاس با گروه کنترل ) در کاهش تعداد تشدیدها (شعلهور شدن بیماری) طی دوره مطالعه، مفید بود. با این حال، ما هیچ تفاوتی بین گروهها در سایر پیامدهای آسم که بر نشانههای بالینی روزانه، بستریها یا دوز کورتیکواستروئید استنشاقی تاثیر دارند، نیافتیم. در نتیجه، به کارگیری سطوح نیتریک اکسید بازدمی برای تنظیم درمان آسم میتواند خطر شعلهور شدن آسم را در بزرگسالان کاهش دهد، اما بر نشانههای روزانه تاثیری ندارد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد از متوسط در هنگام مقایسه دو گروه از نظر پیامدهای تشدیدها تا بسیار پائین در زمان مقایسه گروهها از لحاظ دوز کورتیکواستروئید استنشاقی در ویزیت پایانی، متفاوت بود.
در مجموع، ۵۵۶ رکورد را شناسایی کردیم، که ۴۸۶ رکورد بر اساس سوگیری در عنوان و چکیده از مرور خارج شدند. ۷۰ رکورد باقیمانده را به طور کامل برای تعیین واجد شرایط بودن بازیابی کردیم. هیچ کدام از مطالعات، با معیارهای ورود به این مرور مطابقت نداشتند، در نتیجه هیچ شواهدی را در زمینه حمایت یا مخالفت با استفاده از کدئین یا مشتقات آن به عنوان عوامل ضد‐سرفه برای سرفه مزمن در کودکان پیدا نکردیم.
در حالی که سرفه مزمن همان سرفه حاد نیست، مرورهای سیستماتیک درباره اثربخشی کدئین برای سرفه حاد در کودکان به این نتیجه رسید که، در زمینه حمایت یا مخالفت با استفاده بیش از حد داروهای ضد‐سرفه و داروهای حاوی کدئین (یا مشتقات آن) برای درمان سرفه حاد در کودکان، شواهدی وجود ندارد. فقدان شواهد کافی برای حمایت در مورد استفاده از این داروها به طور همسو و سازگار توسط کارشناسان پزشکی در دستورالعملهای بینالمللی سرفه مزمن و توسط مقامات حاکم پزشکی و دارویی در ایالات متحده آمریکا، اروپا، کانادا، نیوزیلند و استرالیا تایید شده است. با توجه به عدم وجود شواهد کافی برای حمایت از اثربخشی و خطرات شناخته شده مرتبط با استفاده از این داروها ‐ به ویژه خطرات افزایش یافته برای کودکان ‐ در حال حاضر این داروها برای کودکان کوچکتر از ۱۲ سال و کودکان بین ۱۲ تا ۱۸ سال با شرایط تنفسی توصیه نمیشود.
سوال مطالعه مروری
ما به دنبال پاسخ به این سوال هستیم که کدئین (یا داروهای تولید شده از کدئین) در درمان سرفه مزمن در کودکان (چهار هفته یا بیشتر) ایمن و موثر است یا خیر.
پیشینه
سرفه یک نشانه بسیار شایع تجربه شده و یکی از شایعترین دلایل برای ویزیت پزشکان و دیگر ارائه دهندگان خدمات سلامت است. وجود سرفه مزمن (چهار هفته یا بیشتر) در کودکان ممکن است نشانگر بیماری زمینهای جدی باشد. کدئین (یا داروهای تولید شده از کدئین) در برخی موارد بدون نسخه هستند، اما شربتهای ضد‐سرفه توسط پزشک تجویز میشود. از این داروها برای کاهش تاثیرات سرفه استفاده میشوند، اگرچه خطرات شناخته شدهای در ارتباط با استفاده از آنها، از جمله مشکلات تنفسی، واکنشهای آلرژیک، و اعتیاد وجود دارد. هدف ما بررسی ایمنی و مزایای این داروها برای درمان سرفه مزمن در کودکان است.
تاریخ جستوجو
ما همه کارآزماییهای منتشر شده و در انتظار انتشار را از ۸ جون ۲۰۱۶ جستوجو کردیم.
ویژگیهای مطالعه
هرگونه کارآزمایی تصادفیسازی و کنترل شده که کدئین (یا داروهای تولید شده از کدئین) را در برابر دارونما (placebo) در درمان سرفه مزمن (۴ هفته یا بیشتر) در کودکان ۱۸ ساله و کوچکتر مقایسه میکرد، جستوجو کردیم.
نتایج کلیدی
جستوجوی ما ۵۵۶ رکورد را شناسایی کرد. همه رکوردها را نسبت به معیارهای ورود/خروج از پیش تعیین شده مرور و ارزیابی کردیم. هیچ مطالعه واجد شرایطی را برای ورود به این مرور پیدا نکردیم. هرچند جستوجوی ما مطالعاتی را پیدا کرد که کدئین (یا داروهای تولید شده از کدئین) را در درمان سرفه حاد در کودکان (دو هفته یا کمتر) بررسی میکرد. دیگر مرورهای کاکرین به خصوص در کودکان با سرفه مزمن، این مطالعات را ارزیابی کرد و شواهدی را در حمایت یا رد استفاده از کدئین (یا داروهای تولید شده از کدئین) به دست نیاورد. فقدان شواهد کلی با دستورالعملهای بینالمللی سرفه مزمن همسو و سازگار است که درمان علل سرفه را توصیه میکند. با توجه به خطرات شناخته شده مرتبط با استفاده از این دارو، به ویژه خطرات زیاد آن برای کودکان، نهادهای ملی در ایالات متحده آمریکا، اروپا، کانادا، نیوزیلند و استرالیا بیان کردهاند که این داروها در حال حاضر برای کودکان کوچکتر از ۱۲ سال و کودکان بین ۱۲ تا ۱۸ سال با شرایط تنفسی توصیه نمیشوند. با توجه به فقدان کارآزماییها در حمایت از استفاده از کدئین، یافتههای حاصل از کارآزماییهای مربوط به سرفه حاد در کودکان و عوارض جانبی مضر شناخته شده، ما نتیجه گرفتیم که داروهای مبتنی بر کدئین نمیتواند در کودکان مبتلا به سرفه مزمن توصیه شود.
کیفیت شواهد
ما هیچ مطالعهای پیدا نکردیم، از این رو شواهد با کیفیت وجود ندارد.
سه مطالعه جدید به این نسخه به روز شده اضافه شدند، به طوری که در مجموع شش مطالعه وارد مرور شدند (پنج مورد روی بزرگسالان و یک مورد روی کودکان/نوجوانان به اجرا درآمده بود). این شش مطالعه به لحاظ بالینی و روششناسی ناهمگون بودند (استفاده از داروها، برش (cut‐off) برای درصد ایئوزینوفیلهای خلط و تعریف تشدید حمله آسم). از ۳۷۴ شرکتکنندهای که تصادفیسازی شده بودند، ۳۳۳ نفر کارآزماییها را کامل کردند. در متاآنالیز، زمانی که درمان بر مبنای تعداد ائوزینوفیلهای خلط در مقایسه با درمان بر مبنای نشانههای بالینی با یا بدون کارکرد ریه به اجرا درآمد، کاهش معنیداری در وقوع حملات وجود داشت؛ نسبت شانس (OR) تجمعی ۰,۵۷ بود (۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۳۸ تا ۰.۸۶). خطر بروز حملات در طول ۱۶ ماه در بازوی کنترل ۸۲% و در بازوی استراتژی خلط ۶۲%؛ (۹۵% CI؛: ۴۹% تا ۷۴%) بود، به طوری که تعداد افراد مورد نیاز برای درمان تا حصول مزیت (NNTB) معادل ۶ بود (۹۵% CI؛ ۴ تا ۱۳).
همچنین بین گروهها از نظر نرخ حمله (هر گونه حمله در سال) و شدت حملات که به صورت نیاز به استفاده از کورتیکواستروئیدهای (corticosteroids) خوراکی و بستری در بیمارستان تعریف شده بود، تفاوتهایی وجود داشت: خطر یک مرتبه یا بیشتر بستری در بیمارستان در طول ۱۶ ماه در گروههای کنترل ۲۴% در مقایسه با ۸%؛ (۹۵% CI؛ ۳% تا ۲۱%) در بازوی خلط بود. دادههای مربوط به نشانههای بالینی، کیفیت زندگی و اسپیرومتری به طور معنیداری بین گروهها متفاوت نبود. میانگین دوز کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در روز نیز در هر دو گروه مشابه بود. با وجود این، تحریک تولید خلط (sputum induction) همیشه امکانپذیر نبود. مطالعات وارد شده هیچ گونه حوادث جانبی را رکورد نکرده بودند.
یک مطالعه کورسازی نشده بود و بنابراین به لحاظ خطر سوگیری (bias) در سطح بالایی قرار داشت. با وجود این، زمانی که این مطالعه در تجزیهوتحلیل حساسیت حذف شد، تفاوت میان گروهها از نظر پیامد اولیه (حملات) دارای اهمیت آماری بود. به دلیل ناهمگونی در تعریف ارائه شده از تشدیدها و تعداد کم موارد بستری شده در بیمارستان، کیفیت شواهد بر مبنای GRADE از متوسط (برای پیامدهای «وقوع هر نوع تشدید» و «بستری در بیمارستان») تا پائین (برای پیامد «میانگین دوز کورتیکواستروئیدهای استنشاقی به ازای هر فرد در روز») متغیر بود.
در این مرور به روز شده، متناسبسازی مداخلات برای آسم بر مبنای ائوزینوفیلهای خلط در کاهش فراوانی حملات آسم در بزرگسالان مبتلا به آسم سودمند است. بزرگسالانی که به کرات دچار حمله شده و مبتلا به آسم شدید هستند، ممکن است از این تست پایش اضافی (additional monitoring test) بیشترین سود نصیبشان شود، اگرچه ما نتوانستیم صحت این موضوع را از طریق انجام تجزیهوتحلیل زیر‐گروه تایید کنیم. دادههای کافی برای ارزیابی متناسبسازی مداخلات برای آسم بر مبنای ائوزینوفیلهای خلط در کودکان در دسترس نیستند.
نیاز است که کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده قوی بیشتری به اجرا درآمده و این کارآزماییها شرکتکنندگان را با شدتهای آسم پایه و نیز اندوتایپهای (endotypes) متفاوت وارد کنند.
پیشینه
درمان دارویی برای آسم معمولا با استفاده از معیارهای متنوعی هدایت میشوند، از جمله نشانههای آسم و تستهای کارکرد ریه. در این مرور ما میخواستیم بدانیم هدایت درمان بر اساس ائوزینوفیلهای خلط (sputum eosinophils) سودمندتر است یا خیر. ائوزینوفیلها نوعی از سلولهای سفید خون هستند که تعدادشان در برخی از اشکال التهاب افزایش مییابد. تعداد ائوزینوفیلها در خلط میتواند گویای سطوحی از نوعی التهاب در ریهها باشد. ما در جستوجوی شواهدی درباره این موضوع بودیم که اندازهگیری ائوزینوفیلها در خلط به عنوان مبنای انتخاب درمان آسم، پیامدهای آسم را در کودکان و بزرگسالان بهبود میدهد یا خیر.
ویژگیهای مطالعه
ما مطالعاتی را که به مقایسه تعدیل داروهای آسم به واسطه شمارش ائوزینوفیلهای خلط در برابر درمان معمول پرداخته بودند، وارد مرور کردیم. مطالعات برای ورود، باید برای اختصاص افراد به گروههای مختلف به صورت تصادفی تصمیم میگرفتند. همه شرکتکنندگان مبتلا به آسم بوده و بیماری آنها بر اساس دستورالعملهای آسم تشخیص داده شده بودند.
آخرین جستوجو برای مطالعات در فوریه ۲۰۱۷ به اجرا درآمد.
این یک نسخه بهروز از مرور، شامل شش مطالعه با ۳۸۲ فرد مبتلا به آسم بود (۵۵ کودک/نوجوان، ۳۲۷ بزرگسال). مطالعات از چند نظر با یکدیگر متفاوت بودند از جمله طول دوره اجرای مطالعه و دوره پیگیری، شمارش ائوزینوفیل خلط برای متناسبسازی دارو و روش تعریف حملات آسم. طول دوره مطالعات از ۶ تا ۲۴ ماه متغیر بود. پراکندگی سن شرکتکنندگان در مطالعات بین ۱۲ تا ۴۸ سال متغیر بود.
نتایج کلیدی
ما دریافتیم که هدایت داروهای آسم بر مبنای شمارش تعداد ائوزینوفیل خلط (در مقایسه با گروه کنترل) تعداد و شدت حملات آسم را در بزرگسالان کاهش میدهد. در گروه کنترل جایی که درمان بر اساس نشانههای بالینی هدایت شده بود، ۸۲ نفر از ۱۰۰ شرکتکننده دچار حداقل یک حمله شده بودند. این حملات به ۶۲ نفر از ۱۰۰ شرکتکنندهای که داروهای آنها بر اساس شمارش تعداد ائوزینوفیل خلط هدایت شده بود، کاهش یافته بود. درباره تاثیر ائوزینوفیل خلط روی سایر معیارها، از جمله کیفیت زندگی یا دوز استروئیدهای استنشاقی (inhaled steroids) مورد نیاز، مطمئن نیستیم. دادههای کافی درباره کودکان برای ارزیابی سودمندی استفاده از ائوزینوفیل خلط وجود ندارد.
کیفیت شواهد
درباره شواهد مبنی بر بروز هر گونه حمله آسم و پذیرش در بیمارستان به طور نسبی مطمئن هستیم. درباره روشهای مختلف مورد استفاده در مطالعات برای تعریف حملات آسم و کم بودن تعداد پذیرشهای بیمارستانی در مجموع، نگران بودیم، به طوری که این مساله تشخیص تفاوت را دشوارتر میساخت.
درباره شواهد مربوط به دوز استروئیدهای استنشاقی کمتر مطمئن هستیم. به این دلیل که مطالعات از دوزهای بسیار مختلفی استفاده کرده بودند. همچنین ما نمیتوانیم درباره اینکه درمان هدایت شده بر اساس ائوزینوفیلها، مجموع دوز استروئید را کاهش یا افزایش میدهد، اظهار نظر کنیم.
این مرور شامل هفت مطالعه با ۳۸۰ بزرگسالان میشد. از ۳۸۰ شرکتکننده تصادفیسازی شده، ۳۴۸ نفر مطالعه را به پایان رساندند.
با توجه به تفاوت در پیامدهای گزارش شده میان هفت مطالعه، فقط توانستیم متاآنالیزهای محدودی را برای هم استفاده کوتاه‐مدت از ICS (۶ ماه یا کمتر) و هم استفاده طولانیمدت از ICS (بیشتر از ۶ ماه) انجام دهیم.
در حالت تثبیت در گروه کوتاه‐مدت (ICS برای ۶ ماه یا کمتر)، بر اساس دو مطالعهای که دادههای آنها امکان گنجانده شدن داشتند، تفاوت معنیداری بین مقادیر پایه در حجم بازدمی اجباری در ثانیه اول (FEV۱) (تفاوت میانگین (MD): ۰,۰۹‐؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۲۶‐ تا ۰.۰۹) و ظرفیت حیاتی اجباری (FVC) (MD: ۰.۰۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۶‐ تا ۰.۱۷) در بزرگسالان گروه ICS در پایان مطالعه وجود نداشت (در مقایسه با عدم استفاده از ICS). بهطور مشابه، هیچ تفاوت معنیداری را در میانگین تناوب تشدیدها (MD: ۰.۰۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۱‐ تا ۰.۷۹) یا نمره کل کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQOL) در بزرگسالان در گروه ICS، زمانی که با گروه عدم استفاده از ICS مقایسه شدند، نیافتیم، اگرچه دادههای در دسترس محدود بودند. بر اساس تنها مطالعه کنترل شده بدون دارونما، که نتوانستیم از آن دادههای بالینی استخراج کنیم، بهبود اندک، اما دارای اهمیت آماری در حجم خلط و نمره تنگی نفس در گروه ICS وجود داشت.
مطالعه واحد در مورد پیامدهای طولانیمدت (بیش از ۶ ماه) که عملکرد ریه و سایر پیامدهای بالینی را آزموده بودند، تاثیر قابل توجهی را از ICS بر هیچ یک از پیامدها نشان نداد. به دلیل دادههای محدود موجود نتوانستیم در مورد عوارض جانبی نتیجهگیری کنیم.
اگرچه نویسندگان هر هفت کارآزمایی ادعا کرده بودند که دوسو‐کور هستند، یک مطالعه (در ICS کوتاه‐مدت) را در خطر بالقوه سوگیری ناشی از کورسازی، تخصیص و گزارشدهی پیامدها ارزیابی کردیم. کیفیت شواهد بر اساس درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای تمام پیامدها پائین بود (به علت کارآزمایی کنترل شده بدون دارونما، غیر‐مستقیم بودن و عدم دقت همراه با تعداد کم شرکتکنندگان و مطالعات).
پیشینه
برونشکتازی یک بیماری ریوی است. افراد مبتلا به این بیماری اغلب دچار نشانههای طولانیمدت مثل سرفه خلطدار یا سرفههای غیر‐خشک، دورههای اوجگیری تکرار شونده (تشدید) و کیفیت پائین زندگی میشوند. افراد مبتلا دارای التهاب راههای هوایی هستند و بسیاری از آنان نشانههایی شبیه آسم (مانند سرفه و خسخس) دارند. به همین علت، کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS)، که در آسم بهصورت گسترده استفاده میشوند، ممکن است همچنین نشانههای یبرونشکتازی را بهبود بخشیده، باعث کاهش موارد تشدید و/یا موجب کاهش وخامت عملکرد ریه در افراد مبتلا به آن شوند. با این حال، استفاده معمول از ICS ممکن است باعث وقوع عوارض جانبی ناخواسته شود.
سوال مطالعه مروری
مزایای استفاده از ICS بهطور منظم در مدیریت درمان بزرگسالان و کودکان مبتلا به برونشکتازی چیست؟
ویژگیهای مطالعه
ما مطالعاتی را که ICS را با عدم استفاده از ICS یا دارونما (placebo) مقایسه کرده بودند (یعنی دارویی که شبیه به ICS اما بدون هیچ ماده موثری ساخته شده است) در مرور وارد کردیم. فقط مطالعاتی را وارد کردیم که بهطور تصادفی تصمیمگیری شده بود چه کسی ICS دریافت کند و چه کسی خیر. شرکتکنندگان در هفت مطالعه شامل ۳۸۰ بزرگسال بودند که مبتلا به برونشکتازی بر اساس نشانهها یا اسکن کامل ریه (اسکن کامپیوتری (computed tomography; CT)) بودند. مطالعاتی را که شامل شرکتکنندگان با فیبروز سیستیک بودند، در مرور نگنجاندیم، زیرا خود میتواند موجب برونشکتازی شود. اگر چه برنامهریزی ما این بود که مطالعات شامل کودکان مبتلا به برونشکتازی را هم بگنجانیم، چنین مطالعاتی نیافتیم.
ما چه شواهدی را یافتیم؟
از شواهد موجود تا جون ۲۰۱۷، هفت مطالعه واجد شرایط را شامل شرکتکنندگان بزرگسال که نقش ICS را در برونشکتازی بررسی کرده بودند، یافتیم. بزرگسالان دارای برونشکتازی تثبیت شده بودند ‐ در ابتدای مطالعه حالت تشدید بیماری نداشتند.
ما توانستیم نتایج حاصل از دو مطالعه را بگنجانیم که اطلاعات تجویز ICS را برای کمتر از شش ماه در بزرگسالان مبتلا به برونشکتازی تثبیت شده داشتند. ICS تفاوتی در عملکرد ریه، تعداد تشدیدهای رخ داده در طول مطالعه یا کیفیت زندگی نداشت. در یک مطالعه دیگر، که در آن هم ICS برای کمتر از شش ماه تجویز شده بود، ما کاهش اندک خلط (خلط سینه) و بهبود تنگی تنفس را یافتیم. با این حال، از آنجایی که این نتایج حاصل از یک مطالعه است که از دارونما استفاده نکرده بود، نمیتوانیم در مورد آنها مطمئن باشیم.
مطالعه منفرد روی استفاده درازمدت ICS (یعنی بیش از۶ ماه) هیچ مزیت معناداری برای ICS برای هر یک از پیامدها نداشت.
مطالعهای که در زمانی انجام شود که شرکتکنندگان در معرض شعلهوری برونشکتازی خود باشند، وجود نداشت. همچنین مطالعاتی که شامل کودکان مبتلا به این بیماری باشد، وجود نداشت. بهطور خیلی مهم، ما نمیدانیم که ICS با عوارض جانبی ناخواسته مرتبط است یا خیر، چرا که مطالعات در این مورد اطلاعات زیادی ارائه نداده بودند.
نتیجهگیری
این مرور نشان میدهد که شواهد کافی برای استفاده معمول از ICS در بزرگسالان مبتلا به برونشکتازی تثبیت شده وجود ندارد. ما نمیتوانیم هیچ نتیجهگیری در مورد استفاده از ICS برای دورههای تشدید برونشکتازی یا استفاده از آنها در کودکان داشته باشیم، زیرا هیچ مطالعهای را در این موارد نیافتیم.
کیفیت شواهد
بهطور کلی، ما کیفیت شواهد را پائین قضاوت کردیم. نگران بودیم زیرا بزرگترین مطالعه، که مزایایی را نشان داده بود، از دارونما استفاده نکرده بود. این به آن معنی است که شرکتکنندگان و کارمندان این مطالعه میدانستند که چه کسانی ICS دریافت کرده بودند و چه کسانی خیر، که میتوانست بر نتایج تاثیر بگذارد. همچنین اطمینان ما کاهش یافته بود، زیرا فقط تعداد کمی از مطالعات را یافتیم که در مرور خود وارد کنیم و برخی از مطالعات ممکن است شامل افرادی با سایر انواع بیماریهای ریه، علاوه بر برونشکتازی، بوده باشند.
چهار مطالعه را که در مجموع شامل ۷۷۳ شرکتکننده تصادفیسازی شده ۱۴ ماهه و ۱۶ ساله بودند وارد کنیم. هر چهار مطالعه شامل کودکان مبتلا به آسم، با برنامهریزی موردی انجام شده توسط یک مربی پرستار آموزش دیده بودند. با این حال، برنامهریزی/آموزش ترخیص میان مطالعات متفاوت بود. ما توانستیم دادههای به دست آمده از فقط دو مطالعه (۳۶۱ کودک) را در متاآنالیز (meta‐analysis) وارد کنیم. دو مطالعه اضافی هم کودکان بخشهای بستری و هم کودکان بخشهای سرپایی را به کار گرفتند و یکی از این مطالعات همچنین شامل کودکان مبتلا به بیماری خسخس حاد (بدون تشخیص سابقه آسم) بود؛ دادههای خاصی از این مرور به دست نیامد. برای پیامد اولیه تشدیدهای نیازمند به بستری، افراد گروه مداخله در مقایسه با گروه کنترل به میزان قابل توجهی کمتر احتمال داشت که مجددا در بیمارستان بستری شوند (نسبت شانس (OR): ۰,۲۹؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۱۶ تا ۰.۵۰). این تعداد برابر با ۱۸۹ مورد (۹۵% CI؛ ۱۲۴ تا ۲۳۶) پذیرش کمتر در هر ۱۰۰۰ کودک است. در هیچ مطالعهای حوادث جانبی گزارش نشد. از لحاظ ناهمگونی آماری قابل توجه بین دو مطالعه، هیچ تاثیری در بخش اورژانس (OR: ۰.۳۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۴ تا ۳.۰۵) یا ویزیت توسط پزشک عمومی (OR: ۰.۸۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۲ تا ۳.۴۴) وجود نداشت که دارای اهمیت آماری باشد. هیچ دادهای در مورد هزینه‐اثربخشی، طول مدت بستری بعدی در بیمارستان، یا پایبندی به مصرف درست داروها وجود نداشت. یک مطالعه کیفیت زندگی را، بدون مشاهده تفاوت معنیدار بین گروههای مداخله و کنترل، گزارش کرد.
ما سه مطالعه را در معرض خطر نامشخص سوگیری (bias) در نظر گرفتیم، که عمدتا به دلیل توصیف ناکافی نحوه کورسازی شرکتکنندگان و محققان بود. از آنجایی که یک محقق واحد کورسازی نشده مورد استفاده قرار گرفت، مطالعه چهارم در معرض خطر بالای سوگیری ارزیابی شد. با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE)، کیفیت شواهد را برای پیامد بستری شدن، متوسط و برای پیامدهای ویزیت در بخش اورژانس و مشاوره با پزشکان عمومی پائین ارزیابی کردیم.
پیشینه
تشدیدهای حاد (شعلهور شدن) بیماریهای تنفسی طولانیمدت در کودکان منجر به استفاده زیاد از منابع سلامت و کیفیت پائین زندگی برای کودکان و خانوادههای آنها میشود. ارائه حمایت اضافی و آموزش به کودک و خانواده وی در طول بستری شدن برای تشدید بیماری ممکن است کیفیت زندگی آنها را بهبود بخشیده و ویزیت را در مراکز مراقبت سلامت بعدی کاهش دهد. اختصاص یک مددکار به هر کودک هنگام بستری شدن در بیمارستان ممکن است به ارائه آموزش فردی و برنامهریزی ترخیص و حمایت مداوم پس از ترخیص کودک کمک کند. ما این موضوع را مرور کردیم که خدمات حمایتی مدیریت موارد خاص حین و پس از بستری شدن برای تشدیدهای حاد در بیماریهای تنفسی طولانیمدت در کودکان مفید است یا خیر. بهطور خاص، ما میخواستیم بدانیم که مددکاران میتوانند به پیشگیری از پذیرش بیشتر در بیمارستانها کمک کرده و تعداد ویزیت را در سایر مراکز خدمات سلامت مانند بخشهای اورژانس و پزشکان عمومی کاهش دهند.
سوال مطالعه مروری
آیا برنامههای مدیریت ترخیص اختصاصی مددکاری و فردی از پذیرش مجدد در بیمارستان به دلیل تشدیدهای حاد در کودکان مبتلا به بیماریهای تنفسی طولانیمدت پیشگیری میکنند؟
ویژگیهای مطالعه
ما تمام کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شدهای را (نوعی مطالعه که در آن شرکتکنندگان با استفاده از روش تصادفی به یک گروه درمانی اختصاص داده میشوند) وارد کردیم که به ارزیابی این موضوع پرداختند که افرادی که مدیریت برنامهریزی شده اختصاصی ترخیص مددکار را دریافت کردند (گروه مداخله) در مقایسه با افرادی که مراقبت معمول دریافت کردند (گروه کنترل) پیامدهای بهتری داشتند یا خیر. تعداد پذیرش مجدد در بیمارستان، ویزیت در بخش اورژانس و/یا ویزیت برنامهریزی نشده توسط پزشک عمومی پس از ترخیص مورد بررسی قرار دادیم.
شواهد تا ۱۵ نوامبر ۲۰۱۷ بهروز است.
ما چهار مطالعه را یافتیم که شامل ۷۷۳ کودک ۱۴ ماهه تا ۱۶ ساله بودند. تمام مطالعات شامل کودکان مبتلا به آسم بودند. برنامه مورد استفاده برای برنامه ترخیص میان مطالعات متفاوت بود، اما همه آنها توسط یک مربی آموزش دیده آسم (کارمند غیر‐متخصص بهداشت یا پرستاری که بهطور ویژه برای آموزش بیماران مبتلا به آسم آموزش دیده است) ارائه شد. این مطالعات کودکان را به مدت ۲ تا ۱۴ ماه پس از ترخیص پیگیری کردند. ما فقط توانستیم دادههای به دست آمده از دو مطالعه را در تجزیهوتحلیل ترکیبی (یعنی متاآنالیز) وارد کنیم، دو مطالعه دیگر نیز کودکانی را به کار گرفتند که در بیمارستان بستری نشده بودند، ما نتوانستیم دادههای خاصی را برای کودکان بستری شده به دست بیاوریم و یکی از مطالعات شامل کودکان مبتلا به بیماری خسخس حاد (بدون تشخیص قبلی آسم) بود؛ دادههای خاصی از این مرور به دست نیامد.
نتایج کلیدی
در این مرور که شامل کودکان بستری شده مبتلا به تشدیدهای بیماری آسم بود، برنامههای آموزشی ترخیص توسط مربی غیر‐متخصص آسم و ساختار یافته که شامل پیگیری حمایتی بودند (در مقایسه با گروه کنترل)، تعداد پذیرش مجدد را در بیمارستان به دلیل آسم حاد کاهش داد. هیچ مزیت آشکاری در ویزیت بعدی در بخش اورژانس یا ویزیت توسط پزشک عمومی به دلیل آسم حاد مشاهده نشد. دادههای مربوط به هزینه‐اثربخشی، طول مدت بستری بعدی در بیمارستان و پایبندی به داروهای زمان ترخیص در دسترس نبود. یک مطالعه کیفیت زندگی را گزارش داد و تفاوتی بین گروه مداخله و گروه کنترل نیافت. هیچ مطالعهای در رابطه با سایر بیماریهای تنفسی طولانیمدت وجود نداشت.
نتیجهگیریها
مدیریت برنامهریزی شده ترخیص اختصاصی فردی مددکاری، در مقایسه با مدیریت غیر‐اختصاصی مددکاری، ممکن است از پذیرش مجدد در بیمارستان به دلیل تشدیدهای آسم در کودکان پیشگیری شود. با این حال، شواهد موجود فقط محدود به دو مطالعه در مورد کودکان مبتلا به آسم است. مطالعات بیشتری درباره طیف وسیعی از بیماریهای تنفسی طولانیمدت در دوران کودکی مورد نیاز است.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد مربوط به پیامد پذیرش مجدد را در بیمارستان متوسط و پیامدهای مربوط به ویزیت بعدی را در بخش اورژانس و مشاوره با پزشکان عمومی برای تشدیدهای آسم پائین در نظر گرفتیم.
سه مطالعه را برای ورود به این مرور واجد شرایط در نظر گرفتیم. دو مطالعه در مرور قبلی بودند و یک مطالعه، جدید وارد شد. مطالعات قدیمی را در معرض خطر بالا یا نامشخص سوگیری (bias) در نظر گرفتیم در حالی که مطالعه وارد شده جدید را در معرض خطر پائین سوگیری قضاوت کردیم. این مطالعات از نظر طول مدت درمان (از ۷ تا ۱۴ روز) و آنتیبیوتیک مورد استفاده متفاوت بودند (دو مطالعه از آموکسیسیلین (amoxicillin)/کلاولانات اسید (clavulanate acid) و یک مطالعه از اریترومایسین (erythromycin) استفاده کرد).
ما ۱۹۰ کودک (۱۷۱ کودک کامل کننده مطالعه)، را با میانگین سنی ۲۱ ماه تا شش سال، در متاآنالیز (meta‐analyses) وارد کردیم. تجزیهوتحلیل هر سه کارآزمایی (۱۹۰ کودک) نشان داد که درمان با آنتیبیوتیکها نسبت کودکانی را که در پیگیری درمان نشدند، کاهش داد (معیار پیامد اولیه) (نسبت شانس (OR): ۰,۱۵؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۰۷ تا ۰.۳۱؛ تجزیهوتحلیل با استفاده از قصد درمان)، که به معنی تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) برابر با ۳؛ (۹۵% CI؛ ۲ تا ۴) ترجمه شد. ناهمگونی قابل توجهی را شناسایی نکردیم (برای هر دو مدل اثر ثابت و اثرات‐تصادفی، آماره I² برابر با ۰% بود). دو کارآزمایی قدیمیتر که پیشرفت بیماری را مورد بررسی قرار دادند، بر اساس نیاز به آنتیبیوتیکهای بیشتر تعریف شدند (۱۲۵ کودک)، که در گروه آنتیبیوتیک بهطور قابل توجهی پائینتر بود (OR: ۰.۱۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۳ تا ۰.۳۴؛ NNTB: ۴؛ (۹۵% CI؛ ۳ تا ۵). هر سه کارآزمایی (۱۹۰ کودک) حوادث جانبی را گزارش کردند، که در گروه آنتیبیوتیک در مقایسه با کنترل بهطور قابل توجهی افزایش نیافت (OR: ۱.۸۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۲ تا ۵.۶۹). کیفیت شواهد را بر اساس رتبهبندی درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای تمامی معیارهای پیامد متوسط ارزیابی کردیم، به جز شواهد مربوط به حوادث جانبی که ما کیفیت آن را پائین ارزیابی کردیم.
پیشینه
سرفه شایعترین نشانهای است که به پزشکان گفته میشود. توصیههای فعلی درمان سرفه مرطوب طولانیمدت را با آنتیبیوتیکها پیشنهاد میکنند. ما این موضوع را بررسی کردیم که آنتیبیوتیکها در درمان کودکانی که مبتلا به سرفه مرطوب پایدار هستند، مفید هستند یا خیر.
ویژگیهای مطالعه
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شدهای را وارد کردیم که به مقایسه آنتیبیوتیکها با یک دارونما (placebo) (درمان ظاهری) یا گروه کنترل پرداختند. کودکان وارد شده در این کارآزماییها سرفه مرطوب داشتند که بیش از ۱۰ روز طول کشیده بودند.
شواهد تا سپتامبر ۲۰۱۷ بهروز است.
ما سه مطالعه را یافتیم که از نظر تعداد روشهای وارد شده آنتیبیوتیکهای مختلف متفاوت بودند (دو مطالعه از آموکسیسیلین (amoxicillin)/کلاوولانات اسید (clavulanate acid) و یک مطالعه از اریترومایسین (erythromycin) استفاده کردند) و مدت درمان هفت یا ۱۴ روز بود.
میانگین سنی کودکان بین ۲۱ ماه تا شش سال بود.
نتایج کلیدی
این مرور، که شامل ۱۹۰ کودک مبتلا به سرفه مرطوب پایدار بود، نشان داد که آنتیبیوتیکها در درمان سرفه مفید هستند. نرخ درمان، یک کودک درمان شده برای هر سه کودک تحت درمان بود. آنتیبیوتیکها همچنین از بدتر شدن بیماری پیشگیری کردند، بنابراین از یک دوره بیشتر آنتیبیوتیک، برای یک کودک از هر چهار کودک تحت درمان، اجتناب شد. ما هیچ شواهد بارزی را در مورد اینکه آنتیبیوتیکها با عوارض جانبی بیشتری همراه بودند یا خیر، نیافتیم. نتوانستیم نتایج طولانیمدت را ارزیابی کنیم.
قابلیت اطمینان شواهد
قابلیت اطمینان شواهد در هنگام استفاده از آنتیبیوتیکها برای درمان سرفه و برای پیشرفت بیماری متوسط بود، در حالی که برای عوارض جانبی داروها پائین بود.
گرفتن پیغام خانگی
آنتیبیوتیکها در درمان کودکان مبتلا به سرفه مزمن مرطوب (بیش از چهار هفته) موثر بودند و میتوانند در هنگام مراجعه به پزشک، توسط پزشکان مورد توجه قرار گیرند.
صفحه ۱ از ۱ |
کلیه حقوق این وب سایت متعلق به مرکز همکار کاکرین ایران می باشد.
طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق
© 2025 CC BY-NC 4.0 | Cochrane Iran Associate Centre
Designed & Developed by : Yektaweb