تنگی نفس یک علامت شایع و ناتوان کننده است که ممکن است بسیاری از افراد مبتلا به بیماری‌های پیشرفته قلبی تنفسی و سرطان را درگیر کند. موثرترین درمان در این حالت درمان بیماری زمینه‌ای است. با این حال، این کار همیشه امکان‌پذیر نیست، و درمان علامت‌دار اغلب علاوه بر درمان حداکثری بیماری اصلی مورد نیاز است. اوپیوئیدها به طور فزاینده‌ای در درمان تنگی نفس استفاده می‌شوند، اگر چه مکانیسم اثر آنها هنوز به طور کامل شناخته نشده است. کارآزمایی‌های معدودی با اندازه مناسب، و با کیفیت بالا در این مورد انجام شده است.

تعیین اثربخشی داروهای مخدر (اپیوئید) در تسکین نشانه تنگی نفس در افراد مبتلا به بیماری‌های پیشرفته به علت بدخیمی، بیماری‌های تنفسی یا قلبی‌عروقی، یا کسانی که برای هر بیماری دیگری مراقبت‌ تسکینی دریافت می‌کنند.

ما جست‌وجوهای خود را در CENTRAL؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ CINAHL و Web of Science تا ۱۹ اکتبر ۲۰۱۵ انجام دادیم. مقالات مروری، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی، و فهرست منابع مقالات بازیابی شده را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده دوسو‐کور که داروهای اوپیوئیدی را در مقایسه با دارونما (placebo) یا هر مداخله دیگر در بهبود تنگی نفس مقایسه کرده بودند، وارد مرور کردیم. مداخله مورد نظر ما، هر داروی اوپیوئیدی با هر روش مصرف و در هر دوزی بود.

مطالعات شناسایی شده را از طریق جست‌وجو، وارد بانک اطلاعاتی مدیریت منابع (reference manager database) کردیم. نسخه‌های متن کامل مطالعات مرتبط را بازیابی کردیم و دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند. معیار پیامد اولیه شامل میزان تنگی نفس و معیارهای پیامد ثانویه شامل تحمل ورزش، میزان اشباع اکسیژن، عوارض جانبی، و مورتالیتی بود. همه مطالعات را با هم آنالیز کردیم و هم‌چنین آنالیزهای زیر‐گروه را با توجه به شیوه تجویز، نوع اوپیوئید تجویز شده، و علت تنگی نفس شکل دادیم. هر جا که اقتضا می‌کرد، متاآنالیز (meta‐analysis) را اجرا کردیم. شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم و سه جدول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» تشکیل دادیم.

۲۶ مطالعه را که شامل ۵۲۶ شرکت‌کننده بود، در این مرور گنجاندیم. مطالعات را در معرض خطر بالا تا نامشخص سوگیری (bias) ارزیابی کردیم. فقط کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را در مرور گنجاندیم، اگرچه توصیف چگونگی تصادفی‌سازی در برخی مطالعات وارد شده ناقص بود. هدف ما این بود که RCTهای دوسو‐کور را در مرور بگنجانیم، اما دو مطالعه فقط یک‌سو‐کور بودند. در گزارش معیارهای پیامد، ناهمگونی وجود داشت. داده‌ها را با استفاده از یک مدل اثر‐ثابت آنالیز کردیم و برای برخی از پیامدها، میزان ناهمگونی بالا بود. با توجه به کم بودن تعداد شرکت‌کنندگان در مطالعات وارد شده، خطر غیر‐دقیق بودن نتایج این مطالعات وجود داشت. با توجه به این دلایل، کیفیت شواهد را از بالا به یکی از دو سطح پائین یا بسیار پائین کاهش دادیم.

در مورد پیامد اولیه یعنی تنگی نفس، میانگین استاندارد شده نمره تنگی نفس پس از درمان، در گروه اوپیوئیدی در مقایسه با گروه دارونما ۰,۳۲ امتیاز بهتر بود (دامنه تغییر از ۰.۵۳ امتیاز کاهش تا ۰.۱۰ امتیاز کاهش) (۱۲ RCT؛ ۳۳۸ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). میانگین استاندارد شده تغییرات از نمره تنگی نفس در خط پایه در گروه اوپیوئیدها در مقایسه با گروه دارونما، ۰.۱۱ امتیاز بهتر بود (دامنه تغییر از ۰.۴۰ امتیاز کاهش تا ۰.۱۹ امتیاز افزایش) (شش RCT؛ ۱۹۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). نمره پائین‌تر نشان دهنده بهبود در تنگی نفس بود.

شواهد مربوط به تست شش دقیقه پیاده‌روی (six‐minute walk test; ۶MWT) متناقض بود. کل مسافت در ۶MWT در گروه اوپیوئیدها در مقایسه با گروه دارونما، ۲۸ متر (m) بهتر بود (دامنه تغییر از ۱۱۳ متر تا ۵۸ متر) (یک RCT؛ ۱۱ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). به هر حال تغییر در خط پایه در گروه اوپیوئیدها، ۴۸ متر بدتر بود (دامنه تغییر ۳۶ متر تا ۶۰ متر) (دو RCT؛ ۲۶ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

عوارض جانبی گزارش شده شامل خواب‌آلودگی، تهوع و استفراغ، و یبوست بود. در این مطالعات، شرکت‌کنندگان ۴,۷۳ برابر بیشتر احتمال تجربه تهوع و استفراغ را نسبت به گروه دارونما، سه بار بیشتر احتمال دچار شدن به یبوست، و ۲.۸۶ برابر بیشتر احتمال تجربه خواب‌آلودگی را داشتند (نه مطالعه؛ ۱۶۲ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

فقط چهار مطالعه کیفیت زندگی را ارزیابی کرده بودند، هیچ کدام تغییر قابل توجهی را نشان نداده بودند.

شواهدی اندک با کیفیت پائین به نفع استفاده خوراکی یا وریدی اوپیوئیدها برای تسکین تنگی نفس وجود دارد، اگر چه تعداد شرکت‌کنندگان وارد شده در مطالعات کوچک بود. هیچ شواهدی برای حمایت از مصرف اوپیوئید نبولایز شده پیدا نکردیم. پژوهش بیشتری با تعداد بیشتری شرکت‌کننده، استفاده از پروتکل‌های استاندارد و با معیارهای کیفیت زندگی، مورد نیاز است.

دستورالعمل‌های کنونی برای درمان سرطان ریه سلول‐کوچک (small‐cell lung cancer; SCLC) موضعی توصیه می‌کنند که همزمان از شیمی‐پرتودرمانی بر پایه پلاتینوم (platinum) به همراه پرتودرمانی پیشگیرانه کرانیال استفاده شود، زیرا این‌طور فرض می‌شود که SCLC سریع انتشار می‌یابد، و به شیمی‌درمانی حساس است. با این‌حال، اگرچه معمولا پاسخ اولیه مناسبی ایجاد می‌شود، عود بیماری شایع است و نرخ درمان قطعی بیماران SCLC موضعی ضعیف باقی می‌ماند. در برخی از دستورالعمل‌های بالینی اخیر، انجام جراحی برای مرحله ۱ (موضعی) SCLC توصیه‌ شده که پس از آن شیمی‌درمانی کمکی انجام شود، اما این توصیه عمدتا بر مبنای یافته‌های حاصل از مطالعات مشاهده‌ای است.

تعیین این که انجام رزکسیون جراحی سرطان در مقایسه با پرتودرمانی یا شیمی‌درمانی، یا ترکیبی از پرتودرمانی و شیمی‌درمانی، یا بهترین مراقبت‌های حمایتی در بیماران مبتلا به SCLC موضعی، بقای کلی و مرگ‌و‌میر مرتبط با درمان را بهبود می‌بخشند یا خیر.

در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL، و Web of Science تا ۱۱ ژانویه ۲۰۱۷ جست‌وجو کردیم. همچنین مقالات مروری، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی، و فهرست منابع کارآزمایی‌های بازیابی شده را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) با حضور بزرگ‌سالان مبتلا به SCLC موضعی، که بیماری با سیتولوژی یا هیستولوژی، و ارزیابی رادیولوژیکی تائید شده، و به لحاظ پزشکی برای انجام رزکسیون و پرتودرمانی رادیکال مناسب در نظر گرفته شدند، و شرکت‌کنندگان را به‌طور تصادفی در گروه‌های جراحی یا هر مداخله دیگری قرار دادند.

مطالعات شناسایی شده را به یک بانک اطلاعاتی reference manager وارد کردیم. نسخه کامل مطالعات مرتبط را بازیابی کردیم، و دو نویسنده مقالات مروری به‌طور جداگانه داده‌ها را استخراج کردند. معیارهای پیامدهای اولیه عبارت بودند از بقای کلی و مرگ‌ومیر مرتبط با درمان؛ و معیارهای پیامدهای ثانویه شامل پیشرفت محدود در محل (loco‐regional progression)، کیفیت زندگی، و عوارض جانبی بودند.

سه کارآزمایی را با ۳۳۰ شرکت‌کننده وارد کردیم. کیفیت شواهد را برای همه پیامدها در سطح بسیار پائین قرار دادیم. به دلیل عدم وجود گزارش کامل از پیامد، ابهام در خطر سوگیری (bias) در روش‌های به کار گرفته شده، و قدمت مطالعات (بالای ۲۰ سال)، کیفیت داده‌ها محدود شدند. روش‌های تعیین مرحله سرطان و انواع روش‌های جراحی، که اقدامات بالینی جدید را منعکس نمی‌کنند، اعتماد ما را درباره برآورد تاثیر مداخله کاهش داد.

دو مطالعه جراحی را با پرتودرمانی مقایسه کردند، و در یک مطالعه شیمی‌درمانی برای هر دو بازوی مطالعه انجام شد. در یک مطالعه ابتدا شیمی‌درمانی انجام شد، سپس بیمارانی که به درمان پاسخ دادند، به‌طور تصادفی در دو گروه جراحی و کنترل قرار گرفتند؛ در ادامه، برای هر دو گروه پرتو‌دهی به قفسه‌ سینه و کل مغز انجام شد.

به علت ناهمگونی بالینی در کارآزمایی‌ها، نتوانستیم نتایج را برای انجام متاآنالیز ترکیب کنیم.

هر سه مطالعه بقای کلی بیماران را گزارش کردند. یک مطالعه میانگین بقای کلی را در بازوی جراحی معادل ۱۹۹ روز و میانگین آن را در بازوی پرتودرمانی برابر با ۳۰۰ روز گزارش کرد (P=۰,۰۴). یک مطالعه بقای کلی را در مدت دو سال در گروه جراحی ۴% و در مقایسه با آن، در گروه پرتودرمانی ۱۰% گزارش کرد. برعکس، مطالعه دیگر بقای کلی را در دو سال معادل ۵۲% در بازوی جراحی و در مقایسه با آن، معادل ۱۸% در بازوی پرتودرمانی اعلام کرد. با این حال این تفاوت‌ها از نظر آماری معنادار نبودند (P=۰.۱۲).

یک مطالعه مورتالیتی زودهنگام پس از جراحی را در گروه جراحی برابر با ۷% و در مقابل در گروه پرتودرمانی معادل ۰% گزارش کرد. یک مطالعه به این نتیجه رسید که تفاوت در میانگین درجه تنگی نفس، میان گروهی که مداخله جراحی برایشان انجام شد و گروه پرتودرمانی، معادل ۱,۲‐ بود، و این نشان می‌داد که شرکت‌کنندگان تحت پرتودرمانی احتمالا بیشتر دچار تنگی‌ نفس می‌شوند. این مساله با استفاده از یک مقیاس غیر‐معتبر اندازه‌گیری شد.

شواهد به‌ دست آمده از RCTهای در دسترس، از نقش رزکسیون جراحی در درمان سرطان ریه سلول‐کوچک موضعی حمایت نمی‌کند؛ هرچند نتیجه‌گیری‌های ما متاثر از محدودیت‌های ناشی از کیفیت پائین شواهد موجود و عدم وجود داده‌های جدید بود. نتایج کارآزمایی‌هایی که در این مرور وارد شدند ممکن است قابل تعمیم به بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول‐کوچک در مرحله ۱ بالینی نباشند که با روش‌های جدید و به دقت مرحله‌گذاری شده‌اند. اگر چه برخی از دستورالعمل‌های جدید انجام رزکسیون جراحی را در مرحله ۱ بالینی سرطان ریه سلول‐کوچک توصیه می‌کنند، انجام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌ شده آینده‌نگری مورد نیاز است تا مشخص شود که از نظر مورتالیتی زود‐هنگام و دیر‐هنگام و کیفیت زندگی ارجحیتی بر شیمی‐پرتودرمانی تنها دارد یا خیر.

تقریبا یک سوم از افراد مبتلا به بیماری ریوی بینایی (interstitial lung disease; ILD) دارای بیماری بافت همبند (connective tissue disease; CTD) زمینه‌ای هستند. شایع‌ترین اختلالات بافت همبندی که با ILD مرتبط هستند عبارتند از: اسکلرودرمی (scleroderma)/اسکلروز سیستمیک (systemic sclerosis; SSc)، آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis)، پلی‌میوزیت (polymyositis)/درماتومیوزیت (dermatomyositis) و سندرم شوگرن (Sjögren's syndrome). اگرچه بسیاری از افراد مبتلا به CTD‐ILD دچار بیماری پیش‌رونده ریوی نمی‌شوند، نسبت قابل‌ توجهی از آنها دچار این وضعیت می‌شوند، در این وضعیت کارکرد فیزیکی و کیفیت زندگی آنها کاهش یافته و جان خود را از دست می‌دهند. در حال حاضر ILD علت اصلی مرگ‌ومیر میان افرادی است که به اسکلروز سیستمیک مبتلا هستند.

سیکلوفسفامید (cyclophosphamide) یک داروی قوی سرکوب کننده دستگاه ایمنی است که اثربخشی آن در القا و نگهداشت بهبودی (remission) در بیماری‌های خود‐ایمنی و التهابی به اثبات رسیده است. با وجود این، استفاده از این دارو با توکسیسیتی‌های بالقوه شامل تهوع، سیستیت هموراژیک (haemorrhagic cystitis)، سرطان مثانه (bladder cancer)، سرکوب مغر استخوان (bone marrow suppression)، افزایش خطر ابتلا به عفونت‌های فرصت‌طلب (opportunistic infections) و بدخیمی‌های خونی و ارگان توپُر (haematological and solid organ malignancies) همراه است.

تصمیم‌گیری درباره درمان افراد مبتلا به CTD‐ILD سخت است؛ نیاز است که پزشک افرادی را که به بیماری پیشرونده مبتلا می‌شوند، شناسایی کرده و تعادل بین سطح بالای نیاز به درمان را در جمعیت بیماران به شدت ناخوش‌احوال و عوارض جانبی بالقوه ناشی از درمان به شدت توکسیک را که درباره اثربخشی آنها فقط داده‌های نسبتا محدودی وجود دارد، بررسی کند. به‌طور مشابه، امکان استفاده از زیر‐گروه هیستولوژیکی (histological subtype)، طول دوره بیماری، یا گسترش بیماری برای پیش‌بینی پاسخ به درمان مشخص نیست.

ارزیابی اثربخشی و عوارض جانبی سیکلوفسفامید در درمان افراد مبتلا به CTD‐ILD.

تا تاریخ می ۲۰۱۷ به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL و Web of Science جست‌وجو کردیم. مقالات مروری، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی، و فهرست منابع مقالات بازیابی شده را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های گروه موازی (parallel‐group) تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد مرور کردیم که به مقایسه سیکلوفسفامید از هر نوع آن، و استفاده شده به صورت تک‌دارویی یا به صورت همراه (concomitantly) با سایر روش‌های درمانی سرکوب کننده سیستم ایمنی (immunomodulating therapies) در برابر روش‌های درمانی فاقد سیکلوفسفامید برای حداقل شش ماه، با یک دوره پیگیری حداقل ۱۲ماهه از شروع دوره درمان پرداخته بودند.

مطالعات شناسایی شده را از طریق جست‌وجو، وارد بانک اطلاعاتی مدیریت منابع (reference manager database) کردیم. نسخه‌های تمام‌متن را از مطالعات مرتبط بازیابی کرده و دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به استخراج داده‌ها پرداختند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از: تغییر در کارکرد ریه (تغییر در درصد پیش‌بینی شده ظرفیت حیاتی اجباری (forced vital capacity; FVC) و درصد پیش‌بینی شده ظرفیت پخش ریوی برای منواکسید کرین (diffusing capacity of the lung for carbon monoxide; DLCO)، حوادث جانبی، و سنجه‌های کیفیت زندگی مرتبط با سلامت. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: مورتالیتی به هر علتی، تنگی نفس (dyspnoea)، سرفه و تست ورزش عملکردی (functional exercise testing). در مواقعی که مناسب بود، متاآنالیز و تجزیه‌وتحلیل‌های زیر‐گروه را بر اساس شدت کارکرد ریه، تشخیص بیماری بافت همبند، و الگوی رادیوگرافی فیبروز اجرا کردیم. با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) کیفیت شواهد را ارزیابی و جداول «خلاصه یافته‌ها» را تهیه کردیم.

چهار کارآزمایی را با ۴۹۵ شرکت‌کننده (که اکثرا مبتلا به اسکلروز سیستمیک بودند) وارد تجزیه‌و‌تحلیل کردیم. دو نوع مقایسه جداگانه ایجاد کردیم: سیکلوفسفامید در برابر دارونما (placebo)؛ (دو کارآزمایی، ۱۹۵ شرکت‌کننده) و سیکلوفسفامید در برابر مایکوفنولات (mycophenolate)؛ (دو کارآزمایی، ۳۰۰ شرکت‌کننده). از آن‌جایی که نرخ‌های انصراف از ادامه درمان در گروه‌های مداخله بالا و نیز فواصل اطمینان مربوط به تاثیر زیاد و تفاوت‌ها کوچک بود؛ ما کیفیت شواهد را در سطح پائین ارزیابی کردیم، زیرا این نواقص بر دقت نتایج اثرگذار بود.

داده‌ها حاکی از بهبود کارکرد ریه به دنبال استفاده از سیکلوفسفامید در مقایسه با دارونما بود (درصد تفاوت میانگین FVC پس از درمان: ۲,۸۳؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۸۰ تا ۴.۸۷؛ P = ۰.۰۰۶)، اما هیچ تفاوت معنی‌داری در DLCO پس از درمان وجود نداشت (MD: %‐۱.۶۸؛ ۹۵% CI؛ ۴.۳۷‐ تا ۱.۰۲؛ P = ۰.۲۲؛ دو کارآزمایی؛ ۱۸۲ شرکت‌کننده).

خطر بروز عوارض جانبی به‌ویژه هماچوری (haematuria)، لکوپنی و تهوع در گروه‌های تحت درمان با سیکلوفسفامید در مقایسه با گروه‌های تحت درمان با دارونما افزایش یافته و منجر به بالا رفتن نرخ انصراف از ادامه درمان با سیکلوفسفامید شده بود. داده‌ها نشان دهنده بهبود سنجه کیفیت زندگی با اهمیت آماری در یک کارآزمایی به نفع سیکلوفسفامید در مقایسه با دارونما و بهبود تنگی نفس با اهمیت بالینی و آماری در یک کارآزمایی به نفع سیکلوفسفامید در مقایسه با دارونما بودند، داده‌ها هیچ تاثیر معنی‌داری روی مرگ‌ومیر نشان ندادند.

نویسندگان کارآزمایی‌ها هیچ اثر معنی‌داری را روی کارکرد ریه در اثر استفاده از سیکلوفسفامید در مقایسه با مایکوفنولات در ۱۲ ماه نشان ندادند (FVC % MD: ‐۰,۸۲؛ ۹۵% CI؛ ۳.۹۵‐ تا ۲.۳۱؛ P = ۰.۶۱؛ دو کارآزمایی؛ ۱۴۹ شرکت‌کننده: DLCO % MD: ‐۱.۴۱؛ ۹۵% CI؛ ۱۰.۴۰‐ تا ۷.۵۸؛ P = ۰.۷۶؛ دو کارآزمایی؛ ۱۴۹ شرکت‌کننده).

خطر بروز عوارض جانبی، به ویژه لکوپنی و ترومبوسیتوپنی به دنبال استفاده از سیکلوفسفامید در برابر مایکوفنولات افزایش یافته بود.

داده‌ها هیچ گونه اثر معنی‌داری را روی کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، مورتالیتی به هر علتی، تنگی نفس یا شدت سرفه در گروه تحت درمان با سیکلوفسفامید در مقایسه با گروه تحت درمان با مایکوفنولات نشان ندادند. هیچ یک از کارآزمایی‌ها پیامدهای مربوط به تست‌های عملکردی ورزش را گزارش نکرده بودند.

برای تعیین اثر ناشی از شدت کارکرد ریه، تشخیص بیماری بافت همبندی یا الگوی رادیوگرافی روی پیامدها، تجزیه‌وتحلیل زیر‐گروه را انجام دادیم. یک کارآزمایی گزارش کرده بود که سیکلوفسفامید از کاهش FVC در افراد با نمرات فیبروز بدتر جلوگیری می‌کند، و این کارآزمایی هم‌چنین نشان داد که سیکلوفسفامید ممکن است در افراد با کارکرد ریه بدتر اثربخش‌تر باشد. هیچ ارتباطی بین تشخیص بیماری بافت همبند و پیامدها نمی‌توان برقرار کرد.

این مرور که بر مبنای مطالعات با کیفیت روش‌شناسی متنوع انجام شده، در مجموع نشان می‌دهد که در این جمعیت، مزایای محدودی ممکن است در نتیجه استفاده از سیکلوفسفامید به لحاظ میانگین تفاوت در درصد FVC در مقایسه با دارونما، به دست آید؛ اما مزیتی به لحاظ تفاوت در درصد DLCO، یا در مقایسه با مایکوفنولات وجود ندارد. بهبود بالینی نسبی در تنگی نفس ممکن است در نتیجه استفاده از سیکلوفسفامید وجود داشته باشد. دستورالعمل‌های اقدام بالینی بهتر است متخصصان بالینی را به بررسی ویژگی‌های فردی بیمار و انتظار ایجاد مزیت نسبی در بهترین حالت حفظ FVC توصیه کند. متخصصان بالینی بهتر است به دقت بیماران را در طول دوره درمان و سال‌های پس از آن به لحاظ بروز عوارض جانبی پایش کنند.

برای بررسی استفاده از سیکلوفسفامید به مطالعات بیشتری نیاز است؛ آنها بهتر است برای مقایسه پیامدها درون زیر‐گروه‌های مختلف به ویژه دسته‌بندی صورت گرفته از نظر اینفیلتراسیون ریوی در توموگرافی کامپیوتری با وضوح بالا (high‐resolution computed tomography; HRCT) و درگیری پوستی در SSc قوی باشند. مطالعات درباره سایر اشکال بیماری بافت همبند مورد نیاز هستند. پژوهشگران ممکن است مقایسه سیکلوفسفامید (یک سرکوب کننده سیستم ایمنی قوی) را در برابر عوامل آنتی‌فیبروتیک (antifibrotic agents)، یا مقایسه هر دو در برابر دارونما لحاظ نمایند، به ویژه، برای افرادی که طبق شواهد دچار پیشرفت سریع بیماری فیبروتیک شده و ممکن است بیشترین مزیت را ببرند.

هیپرتانسیون ریوی (pulmonary hypertension; PH) شامل شرایط پیچیده و ناهمگونی است، که با افزایش فشار شریان ریوی مشخص می‌شود، و در صورتی که درمان نشود منجر به نارسایی سمت راست قلب و مرگ‌ومیر می‌شود. PH شامل هیپرتانسیون شریان ریوی (pulmonary arterial hypertension; PAH) گروه ۱ سازمان جهانی بهداشت (WHO)؛ گروه ۲ شامل PH ناشی از بیماری سمت چپ قلب (PH due to left‐heart disease; PH‐LHD)؛ گروه ۳ شامل PH ناشی از بیماری‌های ریوی یا هیپوکسی (hypoxia)، یا هر دو؛ گروه ۴ شامل PH ناشی از انسداد مزمن ترومبوآمبولیک عروق ریوی (chronic thromboembolic occlusion of pulmonary vasculature; CTEPH) و گروه ۵ شامل مواردی از PH ناشی از مکانیسم‌های نامشخص و/یا چند عاملی از جمله اختلالات هماتولوژیک، سیستمیک، یا متابولیک است. مهار کننده‌های فسفودی‌استراز نوع ۵ (hosphodiesterase type ۵؛ PDE۵) باعث افزایش وازودیلاسیون (vasodilation) و مهار تکثیر (پرولیفراسیون (proliferation)) می‌شوند.

تعیین اثربخشی مهار کننده‌های PDE۵ برای هیپرتانسیون ریوی در بزرگسالان و کودکان.

ما جست‌وجوها را در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL و Web of Science را تا ۲۶ سپتامبر ۲۰۱۸ انجام دادیم. مقالات مروری، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی و فهرست منابع مقالات بازیابی شده را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد کردیم که به مقایسه هر نوع مهار کننده PDE۵ در برابر دارونما (placebo)، یا سایر انواع درمان‌های اختصاصی بیماری PAH، به مدت حداقل ۱۲ هفته پرداختند. ما تجزیه‌وتحلیل جداگانه‌ای را برای هر گروه PH وارد کردیم.

مطالعات شناسایی شده را از طریق جست‌وجو در بانک اطلاعاتی مدیریت مرجع با موفقیت به دست آوردیم. نسخه‌های متن کامل مطالعات مرتبط را بازیابی کردیم و دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از: تغییر در کلاس عملکردی WHO، مسافت طی شده در شش دقیقه (۶MWD) و مرگ‌ومیر. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از پارامترهای همودینامیک، کیفیت زندگی/وضعیت سلامت، تنگی نفس (dyspnoea)، بدتر شدن بالینی (بستری شدن/مداخله)، و حوادث جانبی. در صورت لزوم، با استفاده از شدت عملکرد ریه، تشخیص بیماری بافت همبند، و الگوی رادیولوژیکی فیبروز، متاآنالیز (meta‐analyses) و تجزیه‌وتحلیل زیر‐گروه را انجام دادیم. شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی و «جداول خلاصه یافته‌ها» را ایجاد کردیم.

ما ۳۶ مطالعه را با ۲۹۹۹ شرکت‌کننده (مبتلا به هیپرتانسیون ریوی به هر علت) در مرور نهایی وارد کردیم. کارآزمایی‌ها به‌طور میانگین به مدت ۱۴ هفته انجام شدند، برخی از کارآزمایی‌ها ۱۲ ماه طول کشیدند. دو کارآزمایی به‌طور خاص کودکان را وارد کردند.

نوزده کارآزمایی شامل شرکت‌کنندگان گروه ۱ PAH بودند. شرکت‌کنندگان مبتلا به PAH که با مهار کننده‌های PDE۵ درمان شدند در مقایسه با دارونما، بیشتر احتمال داشت که طبقه عملکردی WHO (نسبت شانس (OR): ۸,۵۹؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۳.۹۵ تا ۱۸.۷۲؛ ۴ کارآزمایی؛ ۲۸۲ شرکت‌کننده)، طی کردن ۴۸ متر بیشتر در ۶MWD؛ (۹۵% CI؛ ۴۰ تا ۵۶؛ ۸ کارآزمایی؛ ۸۸۰ شرکت‌کننده) در آنها بهبود یابد، و ۲۲% کمتر احتمال داشت که طی یک دوره میانگین ۱۴ هفته‌ای فوت کنند (۹۵% CI؛ ۰.۰۷ تا ۰.۶۸؛ ۸ کارآزمایی؛ ۱۱۱۹ شرکت‌کننده) (شواهد با قطعیت بالا). تعداد افراد مورد نیاز برای درمان برای پیشگیری از یک مورد مرگ‌ومیر اضافی ۳۲ شرکت‌کننده بود. خطر حوادث جانبی با مهار کننده‌های PDE۵، به خصوص سردرد (OR: ۱.۹۷؛ ۹۵% CI؛ ۱.۳۳ تا ۲.۹۲؛ ۵ کارآزمایی؛ ۸۴۸ شرکت‌کننده)، ناراحتی گوارشی (OR: ۱.۶۳؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۷ تا ۲.۴۸؛ ۵ کارآزمایی؛ ۸۴۸ شرکت‌کننده)، سوزش (OR: ۴.۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۱.۸۳ تا ۹.۲۶؛ ۳ کارآزمایی؛ ۷۴۸ شرکت‌کننده)، درد عضلانی و درد مفصلی (OR: ۲.۵۲؛ ۹۵% CI؛ ۱.۵۹ تا ۳.۹۹؛ ۴ کارآزمایی؛ ۷۹۲ شرکت‌کننده) افزایش یافت.

داده‌های مربوط به مقایسه مهار کننده‌های PDE۵ با دارونما در حالی که در سایر درمان‌های اختصاصی PAH بود، با تعداد کم کارآزمایی‌های وارد شده محدود شد. شرکت‌کنندگان مبتلا به PAH در مهار کننده‌های PDE۵ همراه با درمان ترکیبی در مقایسه با دارونما در عرض شش دقیقه ۱۹,۶۶ متر بیشتر راه رفتند (۹۵% CI؛ ۹ تا ۳۰؛ ۴ کارآزمایی؛ ۵۰۹ شرکت‌کننده) (شواهد با قطعیت متوسط). کارآزمایی‌های محدودی به مقایسه مستقیم مهار کننده‌های PDE۵ با سایر درمان‌های اختصاصی PAH پرداختند (آنتاگونیست گیرنده اندوتلین (endothelin receptor antagonists; ERAs)). افراد دریافت کننده مهار کننده‌های PDE۵، به میزان ۴۹ متر بیشتر از افراد دریافت کننده ERA‌ها راه رفتند (۹۵% CI؛ ۴ تا ۹۵؛ ۲ کارآزمایی؛ ۳۶ شرکت‌کننده) (شواهد با قطعیت پائین). شواهدی مربوط به تفاوت در کلاس عملکردی WHO یا مرگ‌ومیر در هر دو درمان وجود نداشت.

پنج کارآزمایی مهار کننده‌های PDE۵ را با دارونما در PH ثانویه بیماری سمت چپ قلب (PH‐LHD) مقایسه کردند. کیفیت داده‌ها به علت عدم دقت و ناهمگونی بین کارآزمایی‌ها پائین بود. در افراد مبتلا به PH‐LHD، شانس بهبود طبقه عملکرد WHO با استفاده از مهار کننده‌های PDE۵ در مقایسه با دارونما پائین بود (OR: ۰,۵۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۲ تا ۰.۸۷؛ ۳ کارآزمایی؛ ۲۸۵ شرکت‌کننده)، و افرادی که از مهار کننده‌های PDE۵ استفاده کردند در مقایسه با دارونما، ۳۴ متر بیشتر راه رفتند (۹۵% CI؛ ۲۳ تا ۴۶؛ ۳ کارآزمایی ۲۸۴ شرکت‌کننده). در رابطه با تفاوت در مرگ‌ومیر شواهدی وجود نداشت. پنج کارآزمایی مهار کننده‌های PDE۵ را با دارونما در PH ثانویه به بیماری ریوی/هیپوکسی، اغلب در COPD، مقایسه کردند. کیفیت داده‌ها به علت عدم دقت تاثیر و ناهمگونی بین کارآزمایی‌ها پائین بود. بهبودی اندکی به میزان ۲۷ متر در ۶MWD با استفاده از مهار کننده‌های PDE۵ در مقایسه با دارونما در افراد مبتلا به PH ناشی از بیماری ریوی وجود داشت. هیچ شواهدی حاکی از بدتر شدن هیپوکسی با استفاده از مهار کننده‌های PDE۵ وجود نداشت، گرچه داده‌ها محدود بودند. سه مطالعه مهار کننده‌های PDE۵ را با دارونما یا سایر درمان‌های اختصاصی PAH در بیماری مزمن ترومبوآمبولی مقایسه کردند. در هیچ یک از پیامدها تفاوت معناداری وجود نداشت. کیفیت داده‌ها با توجه به عدم دقت تاثیر و ناهمگونی در سراسر کارآزمایی‌ها پائین بود.

مهار کننده‌های PDE۵ به نظر می‌رسد تاثیرات مفید بارزی در گروه ۱ PAH دارند. سیلدنافیل (sildenafil)، تادالافیل (tadalafil) و واردنافیل (vardenafil) همگی در این شرایط بالینی موثر هستند، و متخصصان بالینی باید در صورت انتخاب مهار کننده PDE۵ برای تجویز، پروفایل عوارض جانبی را برای هر فرد در نظر بگیرند.

در حالی که به نظر می‌رسد استفاده از مهار کننده‌های PDE۵ در بیماری‌های PH چپ قلب مزایای اندکی دارند، بر اساس مطالعات عمدتا کوچک و کوتاه‐مدت، مشخص نیست که برای کدام نوع از بیماری سمت چپ قلب مفید است. این داده‌ها نشان دهنده آسیب احتمالی در بیماری دریچه قلب است. هیچ مزیت آشکاری برای مهار کننده‌های PDE۵ در هیپرتانسیون ریوی ثانویه به بیماری ریوی یا بیماری مزمن ترومبو آمبولی وجود ندارد. پژوهش بیشتری درباره مکانیزم‌های هیپرتانسیون ریوی ثانویه به دنبال بیماری سمت چپ قلب و توجه محتاطانه به این که کدام بخش از این بیماران ممکن است از مهار کننده‌های PDE۵ مزیت ببرند، ضروری است. کارآزمایی‌های آینده در PH‐LHD باید دارای توان آزمون کافی، و پیگیری طولانی‌مدت بوده، و شامل داده‌های مربوط به همودینامیک تهاجمی (invasive haemodynamic)، کلاس عملکردی WHO، فاصله شش دقیقه‌ای راه رفتن، و ضعف/بدتر شدن بالینی باشند.