میلیون‌ها نفر در سراسر جهان از هپاتیت C رنج می‌برند، که ممکن است منجر به بروز بیماری شدید کبدی، سرطان کبد، و مرگ بیمار شود. ضد ویروس‌های دارای عملکرد مستقیم (direct‐acting antivirals; DAAs)، به عنوان مثال سوفوسبوویر (sofosbuvir)، مداخلات نسبتا جدید و گران‌قیمتی برای درمان هپاتیت C مزمن هستند، و نتایج اولیه نشان می‌دهند که DAA‌ها می‌توانند ویروس هپاتیت C یا HCV را در خون ریشه‌کن کنند (پاسخ پایدار ویروسی). پاسخ پایدار ویروسی (sustained virological response; SVR) توسط محققان و سازمان‌های نظارتی به عنوان یک پیامد جایگزین برای موربیدیتی و مورتالیتی استفاده می‌شوند، که فقط بر اساس شواهد مشاهده‌ای به دست آمده است. با این‌ حال، هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده‌ای وجود نداشته که استفاده از آن را معتبر کرده باشد.

ارزیابی منافع و آسیب‌های ناشی از مصرف DAAها در افراد مبتلا به HCV مزمن.

برای یافتن همه کارآزمایی‌های منتشر شده و منتشر نشده، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded؛ LILACS و BIOSIS؛ پایگاه اطلاعاتی منابع علمی بیومدیکال چین (Chinese Biomedical Literature Database; CBM)؛ اطلاعات دانش شبکه‌ای چین (China Network Knowledge Information; CNKI)؛ بانک اطلاعاتی مجلات علمی چین (Chinese Science Journal Database; VIP)؛ Google Scholar؛ بانک اطلاعاتی (TRIP)The Turning Research into Practice Database؛ ClinicalTrials.gov، آژانس دارویی اروپا (EMA) (www.ema.europa.eu/ema/)، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (www.who.int/ictrp)، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) (www.fda.gov)، و منابع شرکت‌های داروسازی را برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام یا منتشر نشده، جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجوها در اکتبر ۲۰۱۶ انجام گرفتند.

کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده که به مقایسه DAA‌ها در مقابل عدم مداخله یا دارونما (placebo)، به تنهایی یا با مداخلات هم‌زمان، در بزرگسالان مبتلا به HCV مزمن پرداختند. کارآزمایی‌ها را بدون در نظر گرفتن نوع انتشار، وضعیت انتشار و زبان آنها انتخاب کردیم.

از روش‌های استاندارد روش‌شناسی (methodology) مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C، عوارض جانبی جدی، و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی (all‐cause mortality)، آسیت، خونریزی واریسی، سندرم هپاتو‐رنال، انسفالوپاتی کبدی، کارسینومای هپاتوسلولار، عوارض جانبی غیر جدی (هر کدام به صورت جداگانه گزارش شدند)، و SVR. به‌طور سیستماتیک خطر‌های سوگیری (bias) را ارزیابی کرده، تجزیه‌وتحلیل مرحله‌‏ای کارآزمایی (trial sequential analysis) را انجام داده، و از روش هشت مرحله‌ای برای ارزیابی حد آستانه (threshold) برای اهمیت آماری و بالینی پیروی کردیم. با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE)، کیفیت کلی شواهد را ارزیابی کردیم.

در مجموع ۱۳۸ کارآزمایی را وارد کردیم که در آنها ۲۵,۲۳۲ شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شدند. این کارآزمایی‌ها عموما کوتاه‌مدت بوده و عمدتا برای ارزیابی تاثیر درمان بر SVR طراحی شدند. کارآزمایی‌ها ۵۱ نوع مختلف DAA را ارزیابی کردند. از این تعداد، ۱۲۸ کارآزمایی دارونمای همسان شده را در گروه کنترل به کار گرفتند. همه کارآزمایی‌های وارد شده در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند. هشتاد و چهار کارآزمایی شامل DAAهایی بودند که در بازار دارویی موجود بوده یا در حال تولید بودند (۱۳,۴۶۶ شرکت‌کننده). پنجاه و هفت کارآزمایی DAAهایی را تجویز ‌کردند که توزیع آنها در بازار متوقف شده یا از بازار خارج شده بودند. جمعیت مورد مطالعه در ۹۵ کارآزمایی قبلا درمانی دریافت نکرده بودند، در ۱۷ کارآزمایی در مواجهه با درمان قرار گرفته بودند، و در ۲۴ کارآزمایی شامل افراد درمان شده و نشده قبلی بودند. ژنوتیپ‌های HCV عبارت بودند از ژنوتیپ ۱ (۱۱۹ کارآزمایی)، ژنوتیپ ۲ (هشت کارآزمایی)، ژنوتیپ ۳ (شش کارآزمایی)، ژنوتیپ ۴ (نه کارآزمایی)، و ژنوتیپ ۶ (یک کارآزمایی). دو کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم.

ما نتوانستیم به‌طور قطع تاثیر DAA‌های موجود در بازار یا در حال توسعه را بر پیامد اولیه موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C یا مورتالیتی به هر علتی تعیین کنیم. هیچ داده‌ای مربوط به موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C وجود نداشت و در مورد مورتالیتی، فقط داده‌های محدودی از ۱۱ کارآزمایی به دست آمدند (گروه DAA؛ ۱۵/۲۳۷۷ (۰,۶۳%) در مقابل ۱/۶۱۷ (۰.۱۶%) در گروه کنترل؛ OR: ۳.۷۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۳ تا ۲۶.۱۸؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). برای این پیامد، تجزیه‌وتحلیل مرحله‌‏ای کارآزمایی را انجام ندادیم.

شواهدی با کیفیت بسیار پائین وجود دارد که DAA‌های موجود در بازار یا در حال توسعه تاثیری بر عوارض جانبی جدی ندارند (DAA معادل %۵,۲ در مقابل کنترل: ۵.۶%؛ OR: ۰.۹۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۵ تا ۱.۱۵؛ ۱۵,۸۱۷ شرکت‌کننده؛ ۴۳ کارآزمایی). تجزیه‌و‌تحلیل مرحله‌ای کارآزمایی نشان داد که برای رد این یافته که DAA‌ها خطر نسبی عوارض جانبی جدی را در مقایسه با دارونما تا ۲۰% کاهش می‌دهند، اطلاعات کافی وجود داشت. تنها DAA‌ایی که در متاآنالیز جداگانه کاهش خطر عوارض جانبی جدی را نشان داد، سیمپریور (simeprevir) بود (OR: ۰.۶۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۵ تا ۰.۸۶). با این‌ حال، تجزیه‌و‌تحلیل مرحله‌‌ای کارآزمایی نشان داد که اطلاعات کافی برای تایید یا رد کاهش ۲۰% خطر نسبی وجود نداشت و هنگامی‌‌که یک کارآزمایی با یک نتیجه خارج از محدوده (extreme) از مطالعه حذف شد، نتایج متاآنالیز هیچ شواهدی را از تفاوت نشان ندادند.

DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه ممکن است خطر عدم وجود SVR را از ۵۴,۱% در افراد درمان نشده تا ۲۳.۸% در افراد درمان شده با DAA کاهش دهند (OR: ۰.۴۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۷ تا ۰.۵۲؛ ۶۸۸۶ شرکت‌کننده؛ ۳۲ کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). تجزیه‌و‌تحلیل مرحله‌ای کارآزمایی نتیجه این متاآنالیز را تایید کرد.

فقط ۱/۸۴ کارآزمایی در مورد DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه، تاثیرات DAAها را بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت ارزیابی کرد (نمره روان SF‐۳۶ و نمره فیزیکی SF‐۳۶).

شواهد کافی از کارآزمایی‌ها در مورد تعیین تاثیر حذف یا قطع DAAها بر میزان موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C و مورتالیتی به هر علتی وجود نداشت (OR: ۰,۶۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۳ تا ۱.۷۹؛ ۵ کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). با‌ این‌ حال، این DAAها به نظر می‌رسید خطر عوارض جانبی جدی را افزایش دهند (OR: ۱.۴۵؛ ۹۵% CI؛ ۱.۲۲ تا ۱.۷۳؛ ۲۹ کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). تجزیه‌و‌تحلیل مرحله‌ای کارآزمایی نتیجه این متاآنالیز را تایید کرد.

هیچ‌کدام از این ۱۳۸ کارآزمایی داده‌های مفیدی را برای ارزیابی اثرات DAA‌ها بر دیگر پیامدهای ثانویه (آسیت، خونریزی واریسی، سندرم هپاتو‐رنال، انسفالوپاتی کبدی و کارسینومای هپاتوسلولار) ارائه نکردند.

شواهد مربوط به پیامدهای اصلی مورد نظر از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت به دست آمدند و نمی‌توانیم تاثیر درمان طولانی‌مدت را با DAA‌ها تعیین کنیم. نرخ موربیدیتی و مورتالیتی ناشی از هپاتیت C در کارآزمایی‌ها نسبتا پائین بوده و در مورد اینکه چگونه DAA‌ها این پیامد را تحت تاثیر قرار می‌دهند، نامطمئن هستیم. به‌طور کلی، شواهدی با کیفیت بسیار پائین وجود دارد که DAA‌های موجود در بازار یا در حال توسعه عوارض جانبی جدی را تحت تاثیر قرار نمی‌دهند. برای قضاوت در مورد این‌که DAA‌ها اثرات سودمند یا مضری بر دیگر پیامدهای بالینی HCV مزمن دارند یا خیر، شواهد کافی وجود ندارد. سیمپریور ممکن است تاثیر سودمندی بر خطر عوارض جانبی جدی داشته باشد. در تمام تجزیه‌و‌تحلیل‌های باقی‌مانده، نه توانستیم تایید کنیم که DAA‌ها دارای تاثیرات بالینی بودند و نه توانستیم آن را رد کنیم. DAA‌ها ممکن است تعداد افراد مبتلا به ویروس قابل تشخیص را در خون کاهش دهند اما شواهد کافی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده نداریم که ما را قادر به درک این موضوع کند که SVR چگونه پیامدهای بالینی طولانی‌مدت را تحت تاثیر قرار می‌دهد. SVR همچنان یک پیامد است که نیاز به اعتبارسنجی مناسب در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده دارد.

کمبود ویتامین D اغلب در افراد مبتلا به بیماری مزمن کبدی گزارش می‌شود. بنابراین، بهبود وضعیت ویتامین D می‌تواند تاثیر سودمندی بر افراد مبتلا به بیماری مزمن کبدی داشته باشد.

ارزیابی تاثیرات مفید و مضر مکمل‌یاری ویتامین D در افراد مبتلا به بیماری‌های مزمن کبدی.

پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded و نمایه‌نامه استنادی مقالات کنفرانس‌های علمی را جست‌وجو کردیم. هم‌چنین بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های در حال انجام و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت را جست‌وجو کردیم. کتاب‌شناختی‌های مقالات مرتبط را بررسی کرده و از کارشناسان و شرکت‌های داروسازی برای یافتن کارآزمایی‌های بیشتر سوال پرسیدیم. همه جست‌وجوها تا ژانویه ۲۰۱۷ بودند.

کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده که ویتامین D را در هر دوز، مدت زمان، و نحوه مصرف در برابر دارونما (placebo) یا عدم مداخله در بزرگسالان مبتلا به بیماری‌های مزمن کبدی مقایسه کردند. ویتامین D می‌تواند به صورت مکمل ویتامین D_۳ (کله‌کلسیفرول (cholecalciferol)) یا ویتامین D_۲ (ارگوکلسیفرول (ergocalciferol))، یا فرم فعال ویتامین D، یعنی ۱‐آلفا‐هیدروکسی ویتامین D یا آلفاکلسیدول؛ ۲۵‐هیدروکسی ویتامین D (کلسیدیول (calcidiol)) یا ۱,۲۵‐دی هیدروکسی ویتامین D (کلسیتریول (calcitriol)).

از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار مرکز همکاری‌های کاکرین استفاده کردیم. با نویسندگان کارآزمایی‌ها تماس گرفتیم تا برای اطلاعات از دست‌رفته درخواست دهیم. متاآنالیز اثرات‐تصادفی و اثر‐ثابت را انجام دادیم. برای پیامدهای دو‐حالتی، خطر نسبی (RR)، و برای پیامدهای پیوسته، تفاوت میانگین (MD) را با ۹۵% فاصله اطمینان (CI) و CI‌های تعدیل شده تجزیه‌و‌تحلیل‌های مرحله‌ای کارآزمایی (Trial Sequential Analyses) محاسبه کردیم. نسبت شانس (OR) پتو را برای نرخ عوارض محاسبه کردیم. خطر سوگیری (bias) را در حوزه‌های ارزیابی خطر خطاهای سیستماتیک ارزیابی کردیم. برای کنترل خطر خطاهای تصادفی، تجزیه‌و‌تحلیل‌های مرحله‌‌ای کارآزمایی را انجام دادیم. کیفیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

۱۵ کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با ۱۰۳۴ شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده وارد کردیم. تمام کارآزمایی‌ها دارای طراحی گروه موازی بودند. نه کارآزمایی در کشورهای با سطح درآمد بالا و شش کارآزمایی در کشورهای با سطح درآمد متوسط انجام شد. تمام کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. شش کارآزمایی شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به هپاتیت مزمن C، چهار کارآزمایی شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به سیروز کبدی، چهار کارآزمایی شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری کبد چرب غیر‐الکلی و یک کارآزمایی شامل دریافت‌کنندگان پیوند کبد بودند. تمام کارآزمایی‌های وارد شده وضعیت ویتامین D شرکت‌کنندگان را در خط پایه گزارش کردند. شرکت‌کنندگان در شش کارآزمایی دارای خط پایه مقادیر ۲۵‐هیدروکسی ویتامین D در حد کافی یا بالای مقدار مناسب بودند (۲۰ نانوگرم/میلی‌لیتر)، در حالی که شرکت‌کنندگان در نه کارآزمایی باقی مانده دارای ویتامین D کافی نبودند (کم‌تر از ۲۰ نانوگرم/میلی‌لیتر). تمام کارآزمایی‌ها ویتامین D را به صورت خوراکی ارائه کردند. میانگین مدت زمان مصرف مکمل‌یاری ویتامین D معادل ۰,۵ سال و مدت پیگیری ۰.۶ سال بود. یازده کارآزمایی (۸۳۱ شرکت‌کننده؛ ۴۰% زن؛ میانگین سن ۵۲ سال) ویتامین D_۳، یک کارآزمایی (۱۸ مرد؛ میانگین سنی ۶۱ سال) را با سه گروه مداخله ویتامین D_۲و ۲۵‐دی‌هیدروکسی‌ویتامین D را در گروه‌های جداگانه بررسی کرد و سه کارآزمایی (۱۸۵ شرکت‌کننده؛ ۵۵% زن؛ میانگین سن ۵۵ سال) ۱,۲۵‐دی‌هیدروکسی‌ویتامین D را تست کردند. هفت کارآزمایی از دارونما (placebo) و هشت کارآزمایی از عدم مداخله در گروه کنترل استفاده کردند.

تاثیر ویتامین D بر مورتالیتی به هر علتی در پایان پیگیری نامطمئن بود زیرا نتایج غیر‐دقیق بودند (Peto OR: ۰,۷۰؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۰۹ تا ۵.۳۸؛ ۳۲% = I^۲؛ ۱۵ کارآزمایی؛ ۱۰۳۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). تجزیه‌و‌تحلیل مرحله‌ای کارآزمایی در مورد مورتالیتی به هر علتی بر اساس نرخ مرگ‌ومیر در گروه کنترل به میزان ۱۰%، کاهش نسبت خطر (relative risk) معادل ۲۸% در گروه مداخله آزمایشی، خطای نوع یک = ۲,۵% و خطای نوع دو = ۱۰% انجام شد (۹۰% قدرت). هیچ نوع تنوع (diversity) وجود نداشت. اندازه اطلاعات مورد نیاز ۶۳۹۶ شرکت‌کننده بود. منحنی تجمعی Z مرز پایش مرحله‌ای کارآزمایی برای مزیت و آسیب پس از پانزدهمین کارآزمایی را رد نکرد، و CI تعدیل شده تجزیه‌و‌تحلیل‌های مرحله‌ای کارآزمایی از ۰.۰۰ تا ۲۵۳۴ متغیر بود.

تاثیر ویتامین D بر مرگ‌ومیر مرتبط با کبد (RR: ۱,۶۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۸ تا ۳۴.۶۶؛ ۱ کارآزمایی؛ ۱۸ شرکت‌کننده) و حوادث جانبی جدی مانند هیپرکلیسمی (RR: ۵.۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۵ تا ۱۰۰.۸؛ ۱ کارآزمایی؛ ۷۶ شرکت‌کننده)، انفارکتوس میوکارد (RR: ۰.۷۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۸ تا ۶.۸۱؛ ۲ کارآزمایی؛ ۸۶ شرکت‌کننده) و تیروئیدیت (RR: ۰.۳۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۱ تا ۷.۹۱؛ ۱ کارآزمایی؛ ۶۸ شرکت‌کننده) نامطمئن بود، زیرا نتایج غیر‐دقیق بودند. کیفیت شواهد مربوط به تمام این پیامدها بسیار پائین است. تاثیر ویتامین D_۳ بر حوادث جانبی غیر‐جدی مانند گلوسیت (glossitis)؛ (RR: ۳,۷۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۶ تا ۸۷.۶؛ ۱ کارآزمایی؛ ۶۵ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) نامطمئن است زیرا این نتیجه غیر‐دقیق بود.

با توجه به تعداد کم داده‌ها، ما تجزیه‌و‌تحلیل مرحله‌ای کارآزمایی را در مورد مورتالیتی مرتبط با کبد، و حوادث جانبی جدی و غیر‐جدی انجام ندادیم.

ما هیچ داده‌ای را در مورد موربیدیتی مرتبط با کبد و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده وارد شده در این مرور نیافتیم.

ما مطمئن نیستیم که مکمل‌های ویتامین D به شکل ویتامین D_۳، ویتامین D_۲؛ ۱,۲۵‐دی‌هیدروکسی‌ ویتامین D یا ۲۵‐دی‌هیدروکسی‌ ویتامین D تاثیر مهمی بر مورتالیتی به هر علتی، مرگ‌ومیر مرتبط با کبد یا حوادث جانبی جدی یا غیر‐جدی دارند چرا که نتایج غیر‐دقیق بودند. هیچ شواهدی در مورد تاثیر مکمل‌یاری ویتامین D بر موربیدیتی مرتبط با کبد و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت وجود ندارد. نتیجه‌گیری‌های ما بر اساس کارآزمایی‌های اندک با تعداد کمی شرکت‌کننده و بر فقدان داده در مورد پیامدهای بالینی مهم استوار است. علاوه بر این، کارآزمایی‌های مورد تجزیه‌و‌تحلیل در معرض خطر بالای سوگیری همراه با ناهمگونی قابل توجه درونی (intertrial heterogeneity) قرار داشتند. کیفیت کلی شواهد بسیار پائین است.

میلیون‌ها نفر در سراسر جهان از هپاتیت C رنج می‌برند، که ممکن است منجر به بروز بیماری شدید کبدی، سرطان کبد، و مرگ بیمار شود. ضد ویروس‌های دارای عملکرد مستقیم (direct‐acting antivirals; DAAs)، به عنوان مثال سوفوسبوویر (sofosbuvir)، مداخلات نسبتا جدید و گران‌قیمتی برای درمان هپاتیت C مزمن هستند، و نتایج اولیه نشان می‌دهند که DAA‌ها می‌توانند ویروس هپاتیت C یا HCV را در خون ریشه‌کن کنند (پاسخ پایدار ویروسی). پاسخ پایدار ویروسی (sustained virological response; SVR) توسط محققان و سازمان‌های نظارتی به عنوان یک پیامد جایگزین برای موربیدیتی و مورتالیتی استفاده می‌شوند، که فقط بر اساس شواهد مشاهده‌ای به دست آمده است. با این‌ حال، هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده‌ای وجود نداشته که استفاده از آن را معتبر کرده باشد.

ارزیابی منافع و آسیب‌های ناشی از مصرف DAAها در افراد مبتلا به HCV مزمن.

برای یافتن همه کارآزمایی‌های منتشر شده و منتشر نشده، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded؛ LILACS و BIOSIS؛ پایگاه اطلاعاتی منابع علمی بیومدیکال چین (Chinese Biomedical Literature Database; CBM)؛ اطلاعات دانش شبکه‌ای چین (China Network Knowledge Information; CNKI)؛ بانک اطلاعاتی مجلات علمی چین (Chinese Science Journal Database; VIP)؛ Google Scholar؛ بانک اطلاعاتی (TRIP)The Turning Research into Practice Database؛ ClinicalTrials.gov، آژانس دارویی اروپا (EMA) (www.ema.europa.eu/ema/)، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (www.who.int/ictrp)، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) (www.fda.gov)، و منابع شرکت‌های داروسازی را برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام یا منتشر نشده، جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجوها در اکتبر ۲۰۱۶ انجام گرفتند.

کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده که به مقایسه DAA‌ها در مقابل عدم مداخله یا دارونما (placebo)، به تنهایی یا با مداخلات هم‌زمان، در بزرگسالان مبتلا به HCV مزمن پرداختند. کارآزمایی‌ها را بدون در نظر گرفتن نوع انتشار، وضعیت انتشار و زبان آنها انتخاب کردیم.

از روش‌های استاندارد روش‌شناسی (methodology) مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C، عوارض جانبی جدی، و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی (all‐cause mortality)، آسیت، خونریزی واریسی، سندرم هپاتو‐رنال، انسفالوپاتی کبدی، کارسینومای هپاتوسلولار، عوارض جانبی غیر جدی (هر کدام به صورت جداگانه گزارش شدند)، و SVR. به‌طور سیستماتیک خطر‌های سوگیری (bias) را ارزیابی کرده، تجزیه‌وتحلیل مرحله‌‏ای کارآزمایی (trial sequential analysis) را انجام داده، و از روش هشت مرحله‌ای برای ارزیابی حد آستانه (threshold) برای اهمیت آماری و بالینی پیروی کردیم. با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE)، کیفیت کلی شواهد را ارزیابی کردیم.

در مجموع ۱۳۸ کارآزمایی را وارد کردیم که در آنها ۲۵,۲۳۲ شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شدند. این کارآزمایی‌ها عموما کوتاه‌مدت بوده و عمدتا برای ارزیابی تاثیر درمان بر SVR طراحی شدند. کارآزمایی‌ها ۵۱ نوع مختلف DAA را ارزیابی کردند. از این تعداد، ۱۲۸ کارآزمایی دارونمای همسان شده را در گروه کنترل به کار گرفتند. همه کارآزمایی‌های وارد شده در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند. هشتاد و چهار کارآزمایی شامل DAAهایی بودند که در بازار دارویی موجود بوده یا در حال تولید بودند (۱۳,۴۶۶ شرکت‌کننده). پنجاه و هفت کارآزمایی DAAهایی را تجویز ‌کردند که توزیع آنها در بازار متوقف شده یا از بازار خارج شده بودند. جمعیت مورد مطالعه در ۹۵ کارآزمایی قبلا درمانی دریافت نکرده بودند، در ۱۷ کارآزمایی در مواجهه با درمان قرار گرفته بودند، و در ۲۴ کارآزمایی شامل افراد درمان شده و نشده قبلی بودند. ژنوتیپ‌های HCV عبارت بودند از ژنوتیپ ۱ (۱۱۹ کارآزمایی)، ژنوتیپ ۲ (هشت کارآزمایی)، ژنوتیپ ۳ (شش کارآزمایی)، ژنوتیپ ۴ (نه کارآزمایی)، و ژنوتیپ ۶ (یک کارآزمایی). دو کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم.

ما نتوانستیم به‌طور قطع تاثیر DAA‌های موجود در بازار یا در حال توسعه را بر پیامد اولیه موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C یا مورتالیتی به هر علتی تعیین کنیم. هیچ داده‌ای مربوط به موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C وجود نداشت و در مورد مورتالیتی، فقط داده‌های محدودی از ۱۱ کارآزمایی به دست آمدند (گروه DAA؛ ۱۵/۲۳۷۷ (۰,۶۳%) در مقابل ۱/۶۱۷ (۰.۱۶%) در گروه کنترل؛ OR: ۳.۷۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۳ تا ۲۶.۱۸؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). برای این پیامد، تجزیه‌وتحلیل مرحله‌‏ای کارآزمایی را انجام ندادیم.

شواهدی با کیفیت بسیار پائین وجود دارد که DAA‌های موجود در بازار یا در حال توسعه تاثیری بر عوارض جانبی جدی ندارند (DAA معادل %۵,۲ در مقابل کنترل: ۵.۶%؛ OR: ۰.۹۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۵ تا ۱.۱۵؛ ۱۵,۸۱۷ شرکت‌کننده؛ ۴۳ کارآزمایی). تجزیه‌و‌تحلیل مرحله‌ای کارآزمایی نشان داد که برای رد این یافته که DAA‌ها خطر نسبی عوارض جانبی جدی را در مقایسه با دارونما تا ۲۰% کاهش می‌دهند، اطلاعات کافی وجود داشت. تنها DAA‌ایی که در متاآنالیز جداگانه کاهش خطر عوارض جانبی جدی را نشان داد، سیمپریور (simeprevir) بود (OR: ۰.۶۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۵ تا ۰.۸۶). با این‌ حال، تجزیه‌و‌تحلیل مرحله‌‌ای کارآزمایی نشان داد که اطلاعات کافی برای تایید یا رد کاهش ۲۰% خطر نسبی وجود نداشت و هنگامی‌‌که یک کارآزمایی با یک نتیجه خارج از محدوده (extreme) از مطالعه حذف شد، نتایج متاآنالیز هیچ شواهدی را از تفاوت نشان ندادند.

DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه ممکن است خطر عدم وجود SVR را از ۵۴,۱% در افراد درمان نشده تا ۲۳.۸% در افراد درمان شده با DAA کاهش دهند (OR: ۰.۴۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۷ تا ۰.۵۲؛ ۶۸۸۶ شرکت‌کننده؛ ۳۲ کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). تجزیه‌و‌تحلیل مرحله‌ای کارآزمایی نتیجه این متاآنالیز را تایید کرد.

فقط ۱/۸۴ کارآزمایی در مورد DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه، تاثیرات DAAها را بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت ارزیابی کرد (نمره روان SF‐۳۶ و نمره فیزیکی SF‐۳۶).

شواهد کافی از کارآزمایی‌ها در مورد تعیین تاثیر حذف یا قطع DAAها بر میزان موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C و مورتالیتی به هر علتی وجود نداشت (OR: ۰,۶۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۳ تا ۱.۷۹؛ ۵ کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). با‌ این‌ حال، این DAAها به نظر می‌رسید خطر عوارض جانبی جدی را افزایش دهند (OR: ۱.۴۵؛ ۹۵% CI؛ ۱.۲۲ تا ۱.۷۳؛ ۲۹ کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). تجزیه‌و‌تحلیل مرحله‌ای کارآزمایی نتیجه این متاآنالیز را تایید کرد.

هیچ‌کدام از این ۱۳۸ کارآزمایی داده‌های مفیدی را برای ارزیابی اثرات DAA‌ها بر دیگر پیامدهای ثانویه (آسیت، خونریزی واریسی، سندرم هپاتو‐رنال، انسفالوپاتی کبدی و کارسینومای هپاتوسلولار) ارائه نکردند.

شواهد مربوط به پیامدهای اصلی مورد نظر از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت به دست آمدند و نمی‌توانیم تاثیر درمان طولانی‌مدت را با DAA‌ها تعیین کنیم. نرخ موربیدیتی و مورتالیتی ناشی از هپاتیت C در کارآزمایی‌ها نسبتا پائین بوده و در مورد اینکه چگونه DAA‌ها این پیامد را تحت تاثیر قرار می‌دهند، نامطمئن هستیم. به‌طور کلی، شواهدی با کیفیت بسیار پائین وجود دارد که DAA‌های موجود در بازار یا در حال توسعه عوارض جانبی جدی را تحت تاثیر قرار نمی‌دهند. برای قضاوت در مورد این‌که DAA‌ها اثرات سودمند یا مضری بر دیگر پیامدهای بالینی HCV مزمن دارند یا خیر، شواهد کافی وجود ندارد. سیمپریور ممکن است تاثیر سودمندی بر خطر عوارض جانبی جدی داشته باشد. در تمام تجزیه‌و‌تحلیل‌های باقی‌مانده، نه توانستیم تایید کنیم که DAA‌ها دارای تاثیرات بالینی بودند و نه توانستیم آن را رد کنیم. DAA‌ها ممکن است تعداد افراد مبتلا به ویروس قابل تشخیص را در خون کاهش دهند اما شواهد کافی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده نداریم که ما را قادر به درک این موضوع کند که SVR چگونه پیامدهای بالینی طولانی‌مدت را تحت تاثیر قرار می‌دهد. SVR همچنان یک پیامد است که نیاز به اعتبارسنجی مناسب در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده دارد.

افزایش‌دهنده‌های حجم پلاسما در ارتباط با پاراسنتز (paracentesis) در افراد مبتلا به سیروز برای پیشگیری از کاهش حجم موثر پلاسما استفاده می‌شوند که ممکن است تاثیر زیان‌باری بر تعادل همودینامیک (haemodynamic) داشته و موربیدیتی و مورتالیتی را افزایش دهند. آلبومین (albumin) به عنوان فرآورده‌ای استاندارد در نظر گرفته می‌شود که عدم افزایش پلاسما یا افزایش‌دهنده پلاسمای دیگری مانند سایر کلوئیدها (پلی‌ژلین (polygeline)، دکستران‌ها (dextrans)، محلول‌های هیدروکسی‌اتیل استارچ (hydroxyethyl starch solutions)، پلاسمای تازه منجمد (fresh frozen plasma))، اینفیوژن داخل وریدی مایع آسیت، کریستالوئیدها (crystalloids) یا مانیتول (mannitol) با آن قابل مقایسه نیستند. با این ‌حال، منافع و مضرات این افزایش‌دهنده‌های پلاسما به‌طور کامل روشن نیست.

ارزیابی منافع و مضرات هرگونه افزایش‌ دهنده حجم پلاسما مانند آلبومین، کلوئیدهای دیگر (پلی‌ژلین، دکستران‌ها، محلول‌های هیدروکسی‌اتیل استارچ، پلاسمای تازه منجمد)، اینفیوژن وریدی مایع آسیت، کریستالوئیدها یا مانیتول در مقابل عدم استفاده از افزایش‌دهنده حجم پلاسما یا در مقابل دیگر افزایش‌دهنده حجم پلاسما برای پاراسنتز در افراد مبتلا به سیروز و آسیت‌های بزرگ.

ما در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌ شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS؛ CKNI؛ VIP؛ Wanfang؛ Science Citation Index Expanded و نمایه‌نامه استنادی مقالات کنفرانس‌ها تا ژانویه ۲۰۱۹ جست‌وجو کردیم. علاوه ‌بر این، به جست‌وجو در FDA؛ EMA؛ WHO (آخرین جست‌وجو در ژانویه ۲۰۱۹)، www.clinicaltrials.gov و www.controlled-trials.com برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام پرداختیم.

کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده، بدون توجه به طراحی یا سال انتشار آن‌ها، وضعیت انتشار و زبان، که به ارزیابی استفاده از هر نوع افزایش‌دهنده پلاسما در مقابل دارونما (placebo)، عدم مداخله یا یک افزایش‌دهنده پلاسمای دیگر در ارتباط با پاراسنتز برای آسیت در افراد مبتلا به سیروز پرداختند. برای گزارش‌ها درباره مضرات، کارآزمایی‌های شبه‐‌تصادفی‌سازی شده و بازیابی شده را با جست‌وجوهایی که فقط برای کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده انجام شد، در نظر گرفتیم.

از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. در جایی که امکان داشت، خطر نسبی (RR) یا تفاوت میانگین (MD) را با استفاده از متاآنالیزهای مدل اثر ثابت و مدل اثرات تصادفی، بر مبنای اصل قصد درمان (intention‐to‐treat) محاسبه کردیم. اگر مدل‌های اثر ثابت و اثرات تصادفی نشان‌دهنده نتایج مختلفی بودند، آن‌گاه نتیجه‌گیری‌های خود را بر اساس تجزیه‌وتحلیل با بیش‌ترین P value (نتیجه محافظه‌کارانه‌تر) قرار دادیم. خطرهای سوگیری (bias) را در کارآزمایی‌های جداگانه با بهره‌گیری از دامنه‌های خطر سوگیری از پیش تعیین‌شده ارزیابی کردیم. قطعیت شواهد را در سطح پیامد با استفاده از سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کرده و جداول «خلاصه یافته‌ها» را برای هفت مورد از پیامدهای مروری خود ایجاد کردیم.

ما ۲۷ کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را برای ورود به این مرور شناسایی کردیم (۲۴ مورد به صورت مقالات با متن کامل و ۳ مطالعه به صورت چکیده منتشر شده بودند). پنج مورد از این کارآزمایی‌ها با ۲۷۱ شرکت‌کننده افزایش‌دهنده‌های پلاسما (آلبومین در چهار کارآزمایی و مایع آسیت در یک کارآزمایی) را در مقابل عدم استفاده از افزایش‌دهنده پلاسما ارزیابی کردند. ۲۲ کارآزمایی باقی‌مانده با ۱۳۲۱ شرکت‌کننده یک نوع افزایش‌دهنده پلاسما را مثل دکستران، هیدروکسی‌اتیل استارچ، پلی‌ژلین، اینفیوژن داخل وریدی مایع آسیت، کریستالوئیدها یا مانیتول را در مقابل نوع دیگری از افزایش‌دهنده پلاسما مانند آلبومین در ۲۰ مورد از این کارآزمایی‌ها و پلی‌ژلین در یک کارآزمایی ارزیابی کردند. بیست‌و‌پنج کارآزمایی داده‌ها را برای متاآنالیز کمّی (quantitative) فراهم کردند. اغلب شرکت‌کنندگان بر اساس طبقه‌بندی Child‐Pugh، در مرحله متوسط تا پیشرفته بیماری کبدی در غیاب هپاتوسلولار کارسینوما (hepatocellular carcinoma)، خونریزی گوارشی اخیر، عفونت‌ها و انسفالوپاتی کبدی (hepatic encephalopathy) قرار داشتند. همه کارآزمایی‌ها با خطر کلی سوگیری بالا ارزیابی شدند. به نظر می‌رسید ده کارآزمایی به وسیله صنعت تامین مالی نشده باشند؛ دوازده کارآزمایی در مورد بودجه نامشخص قلمداد شده؛ و پنج کارآزمایی به وسیله صنعت یا موسسات انتفاعی تامین مالی شدند.

ما هیچ شواهدی را از تفاوت در تاثیر بین افزایش پلاسما در مقابل عدم افزایش پلاسما بر مورتالیتی (RR: ۰,۵۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۶ تا ۴.۸۳؛ ۲۴۸ شرکت‌کننده؛ ۴ کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ نارسایی کلیوی (RR: ۰.۳۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۲ تا ۵.۸۸؛ ۱۸۱ شرکت‌کننده؛ ۴ کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ دیگر عوارض مرتبط با کبد (RR: ۱.۶۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۹ تا ۳.۲۷؛ ۲۴۸ شرکت‌کننده؛ ۴ کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ و عوارض جانبی غیر‐جدی (RR: ۱.۰۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۲ تا ۳.۴۰؛ ۱۵۸ شرکت‌کننده؛ ۳ کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) نیافتیم. دو مورد از این کارآزمایی‌ها نشان دادند که هیچ عوارض جانبی جدی رخ نداده، درحالی‌که کارآزمایی‌های باقیمانده درباره این پیامد گزارشی ارائه نکردند. هیچ کارآزمایی‌ای در مورد کیفیت زندگی مرتبط با سلامت داده‌ای را ارائه نکرد.

ما شواهدی را از اختلاف در تاثیر میان افزایش‌دهنده‌های پلاسمای تجربی در برابر آلبومین بر مورتالیتی (RR: ۱,۰۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۲ تا ۱.۳۰؛ ۱۰۱۴ شرکت‌کننده؛ ۱۴ کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ عوارض جانبی جدی (RR: ۰.۸۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۰ تا ۸.۳۰؛ ۱۱۸ شرکت‌کننده؛ ۲ کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ نارسایی کلیوی (RR: ۱.۱۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۱ تا ۱.۹۱؛ ۱۱۰۷ شرکت‌کننده؛ ۱۷ کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ دیگر عوارض مرتبط با کبد (RR: ۱.۱۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۲ تا ۱.۴۸؛ ۱۰۸۳ شرکت‌کننده؛ ۱۶ کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و عوارض جانبی غیر‐جدی (RR: ۱.۳۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۶ تا ۲.۸۵؛ ۹۷۷ شرکت‌کننده؛ ۱۴ کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) نیافتیم. ما هیچ داده‌ای را در مورد کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و آسیت‌های مقاوم پیدا نکردیم.

مرور سیستماتیک و متاآنالیز ما هیچ منفعت یا آسیبی را از افزایش‌دهنده‌های پلاسما در مقابل عدم استفاده از افزایش‌دهنده پلاسما یا از یک افزایش‌دهنده پلاسما مانند پلی‌ژلین، دکستران‌ها، هیدروکسی‌اتیل استارچ، تزریق وریدی مایع آسیت، کریستالوئیدها یا مانیتول در مقابل آلبومین، بر پیامدهای اولیه یا ثانویه نشان ندادند. داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های اندک، کوچک و اکثرا کوتاه‌مدت، در معرض خطرات بالای خطاهای سیستماتیک (سوگیری) و خطرات بالای خطاهای تصادفی (بازی احتمال) قرار دارند. ارزیابی‌های GRADE نتیجه گرفتند که قطعیت شواهد بسیار پائین بود. بنابراین ما نمی‌توانیم هیچ منفعتی را از افزایش پلاسما در برابر عدم افزایش پلاسما و تفاوت‌ها را میان یک افزایش‌دهنده پلاسما در مقابل یک افزایش‌دهنده پلاسمای دیگر، اثبات یا رد کنیم.

نیاز به انجام کارآزمایی‌های بزرگتری با خطر سوگیری پائین برای ارزیابی نقش افزایش‌دهنده‌های پلاسما در رابطه با پاراسنتز وجود دارد. چنین کارآزمایی‌هایی باید بر اساس دستورالعمل‌های SPIRIT انجام شده و طبق دستورالعمل‌های CONSORT گزارش شوند.