۱. ارائه برآوردهای جمع‌بندی‌شده از صحت (accuracy) تشخیصی بیومارکرهای ادراری برای تشخیص اندومتریوز لگن در مقایسه با تشخیص از راه جراحی به عنوان استاندارد مرجع.

۲. ارزیابی کاربرد تشخیصی بیومارکرها که می‌توانند اندومتریومای تخمدان را از دیگر توده‌های تخمدان متمایز کنند.

بیومارکرهای ادراری به عنوان آزمایش‌های جایگزین برای تشخیص از راه جراحی و به ‌عنوان آزمایش‌های تریاژ برای تصمیم‌گیری در مورد انجام جراحی برای اندومتریوز ارزیابی شدند.

• ارائه تخمین‌هایی از صحت تشخیصی روش‌های تصویربرداری برای تشخیص اندومتریوز لگن، اندومتریوز تخمدان و اندومتریوز با انفیلتراسیون عمیق (deeply infiltrating endometriosis; DIE) در برابر تشخیص جراحی به عنوان استاندارد مرجع.

• توصیف عملکرد تست‌های تصویربرداری برای نقشه‌برداری از ضایعات عمیق اندومتریوتیک در لگن در نواحی آناتومیک خاص.

تست‌های تصویربرداری به عنوان تست‌های جایگزین برای جراحی تشخیصی و به عنوان تست‌های تریاژ که به تصمیم‌گیری در مورد جراحی تشخیصی اندومتریوز کمک می‌کنند، ارزیابی شدند.

تعداد ۴۹ مطالعه را، با مشارکت ۴۸۰۷ زن، وارد مرور کردیم: ۱۳ مطالعه اندومتریوز لگن، ۱۰ مطالعه اندومتریوما و ۱۵ مطالعه DIE را ارزیابی کردند، ۳۳ مطالعه به بررسی اندومتریوز در نواحی آناتومیک خاص پرداختند. اکثر مطالعات از کیفیت روش‌شناسی (methodology) ضعیفی برخوردار بودند. بیشترین روش‌های مورد مطالعه، اولتراسوند ترانس‌واژینال (transvaginal ultrasound; TVUS) و تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (magnetic resonance imaging; MRI)، با معیارهای پیامد بود که معمولا تنوع در تخمین‌های تشخیصی را نشان دادند؛ با این حال، منابع ناهمگونی به‌طور قابل اعتمادی قابل تعیین نبودند. هیچ تست تصویربرداری با معیارهای تست جایگزینی یا تریاژ برای تشخیص اندومتریوز لگن مطابقت نداشت، اگرچه TVUS به معیارهای تست تریاژ SpPin نزدیک شد. برای اندومتریوما، TVUS (هشت مطالعه، ۷۶۵ شرکت‌کننده؛ حساسیت ۰,۹۳ (۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۸۷؛ ۰.۹۹)، ویژگی ۰.۹۶ (۹۵% CI؛ ۰.۹۲، ۰.۹۹)) به عنوان تست تریاژ SpPin واجد شرایط بود و به معیارهای جایگزینی و تست تریاژ SnNout نزدیک شد، در حالی که MRI (سه مطالعه، ۱۷۹ شرکت‌کننده؛ حساسیت ۰.۹۵ (۹۵% CI؛ ۰.۹۰، ۱.۰۰)، ویژگی ۰.۹۱ (۹۵% CI؛ ۰.۸۶، ۰.۹۷)) معیارهای جایگزینی و تست تریاژ SnNout را داشت و به معیارهای تست SpPin نزدیک شد. برای DIE، روش TVUS (نه مطالعه، ۱۲ مجموعه داده، ۹۳۴ شرکت‌کننده؛ حساسیت ۰.۷۹ (۹۵% CI؛ ۰.۶۹، ۰.۸۹) و ویژگی ۰.۹۴ (۹۵% CI؛ ۰.۸۸، ۱.۰۰)) به معیارهای تست تریاژ SpPin نزدیک شد، و MRI (شش مطالعه، هفت مجموعه داده، ۲۶۶ شرکت‌کننده؛ حساسیت ۰.۹۴ (۹۵% CI؛ ۰.۹۰، ۰.۹۷)، ویژگی ۰.۷۷ (۹۵% CI؛ ۰.۴۴، ۱.۰۰)) به معیارهای تست جایگزین و تریاژ SnNout نزدیک شد. دیگر تست‌های تصویربرداری ارزیابی شده در مطالعات منفرد کوچک نتوانستند از نظر آماری ارزیابی شوند.

TVUS معیارهای تست تریاژ SpPin را در نقشه‌برداری DIE برای رباط‌های رحمی‐خاجی (uterosacral ligaments)، سپتوم رکتوواژینال (rectovaginal septum)، دیواره واژینال، کیسه داگلاس (pouch of Douglas; POD) و رکتوسیگموئید (rectosigmoid) داشت. MRI معیارهای تست تریاژ SpPin را برای POD و اندومتریوز واژینال و رکتوسیگموئید داشت. اولتراسونوگرافی ترانس‌رکتال (transrectal ultrasonography; TRUS) ممکن است به عنوان یک تست تریاژ SpPin برای بررسی درگیری رکتوسیگموئید واجد شرایط باشد، اما نمی‌تواند به اندازه کافی دیگر سایر نواحی آناتومیک ارزیابی شود زیرا داده‌های ناهمگون اندکی وجود داشت. انمای توموگرافی کامپیوتری مولتی‐دتکتور (multi‐detector computerised tomography enema; MDCT‐e) بالاترین عملکرد تشخیصی را برای رکتوسیگموئید و دیگر اندومتریوزهای روده نشان داد و معیارهای هر دو تست تریاژ SpPin و SnNout را داشت، اما مطالعات برای ارائه نتایج معنی‌دار بسیار کم بودند.

صحت تشخیصی برای TVUS با آماده‌سازی روده (TVUS‐BP) و کنتراست آب رکتال (RWC‐TVS) و برای ۳,۰TMRI بیشتر از روش‌های متداول بود، اگرچه کمبود مطالعات مانع از ارزیابی آماری شد.

ارزیابی بیومارکرهای خون به مثابه تست‌های جایگزین برای جراحی تشخیصی و به منزله تست‌های تریاژ برای آگاهی یافتن در خصوص تصمیم‌گیری جهت جراحی اندومتریوز. اهداف خاص عبارتند از:

۱. ارائه تخمین‌های خلاصه از دقت تشخیصی بیومارکرهای خون برای تشخیص اندومتریوز پریتونئال، اندومتریوز تخمدان و اندومتریوز با اینفیلتراسیون عمقی لگن، در مقایسه با تشخیص جراحی به مثابه یک استاندارد مرجع.

۲. ارزیابی ابزار تشخیصی بیومارکرها که می‌تواند اندومتریومای تخمدان را از دیگر توده‌های تخمدان متمایز کند.

ما ۱۴۱ مطالعه را با حضور ۱۵,۱۴۱ شرکت‌کننده در نظر گرفته و به ارزیابی ۱۲۲ بیومارکر خون پرداختیم. به لحاظ روش‌شناسی، تمام مطالعات، کیفیت ضعیفی داشتند. در این مطالعات، به ارزیابی بیومارکرهای خون در یک مرحله خاص از سیکل قاعدگی یا بدون توجه به مرحله سیکل پرداخته شده بود و در سرم، پلاسما یا کل خون این بیومارکرها تست شده بودند. زنان مورد بررسی شامل جمعیتی منتخب با فراوانی بالای اندومتریوز (۱۰% تا ۸۵%) بودند که در این جمعیت، جراحی برای درمان بیماری اندومتریوز، بهبود ناباروری یا توده تخمدان ارائه شده بود. در هفتاد مطالعه به ارزیابی عملکرد تشخیصی ۴۷ بیومارکر خون برای بیماری اندومتریوز (۴۴ تست تک‌نشانگر و ۳۰ تست ترکیبی از دو تا شش بیومارکر خون) پرداخته شد. اینها شامل عوامل آنژیوژنز/رشد، مارکرهای آپوپتوز، مولکول‌های چسبندگی سلول، مارکرهای پرتوان (high‐throughput)، مارکرهای هورمونی، مارکرهای سیستم ایمنی بدن/التهابی، مارکرهای استرس اکسیداتیو، میکرو‐RNAها، مارکرهای تومور و سایر پروتئین‌های دیگر بودند. بیشتر این بیومارکرها اغلب با استفاده از آستانه‎‌های برش (cut‐off) گوناگون، در مطالعات مجزای کوچک بررسی شدند و ما فقط توانستیم روی مجموعه داده‌های مربوط به آنتی‌بادی‌های آنتی‌اندومتر، اینترلوکین‐ ۶ (یا IL‐۶)، آنتی‌ژن‐۱۹,۹ سرطان (CA‐۱۹.۹) و CA‐۱۲۵ متاآنالیز (meta‐analysis) انجام دهیم. تخمین‌های تشخیصی به طور چشمگیری بین مطالعات برای هر یک از این بیومارکرها متفاوت بودند و CA‐۱۲۵ تنها نشانگر با داده‌های کافی و قابل اعتماد برای ارزیابی منابع ناهمگونی شمرده می‌شد.

میانگین میزان حساسیت و ویژگی آنتی‌بادی‌های آنتی‌اندومتر (۴ مطالعه، ۷۵۹ زن) به ترتیب برابر ۰,۸۱؛ (۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۷۶ تا ۰.۸۷) و ۰.۷۵؛ (۹۵% CI؛ ۰.۴۶ تا ۱.۰۰) بود. برای IL‐۶، با مقدار (اندازه) نقطه برش > ۱.۹۰ تا ۲.۰۰ پیکوگرم/میلی‌لیتر؛ (۳ مطالعه، ۳۰۹ زن)، میزان حساسیت برابر ۰.۶۳؛ (۹۵% CI؛ ۰.۵۲ تا ۰.۷۵) و میزان ویژگی برابر ۰.۶۹؛ (۹۵% CI؛ ۰.۵۷ تا ۰.۸۲) بود. برای CA‐۱۹.۹ با مقدار (اندازه) نقطه برش > ۳۷.۰ واحد بین‌المللی/میلی‌لیتر؛ (۳ مطالعه، ۳۳۰ زن)، میزان حساسیت برابر ۰.۳۶؛ (۹۵% CI؛ ۰.۲۶ تا ۰.۴۵) و میزان ویژگی برابر ۰.۸۷؛ (۹۵% CI؛ ۰.۷۵ تا ۰.۹۹) بود.

در مطالعاتی که به ارزیابی CA‐۱۲۵ در آستانه‌های مختلف اختصاص داشت، به ترتیب، میانگین مقادیر حساسیت و ویژگی به این شرح به نمایش درآمد: برای نقطه برش > ۱۰,۰ تا ۱۴.۷ واحد/میلی‌لیتر: ۰.۷۰؛ (۹۵% CI؛ ۰.۶۳ تا ۰.۷۷) و ۰.۶۴؛ (۹۵% CI؛ ۰.۴۷ تا ۰.۸۲)؛ برای نقطه برش > ۱۶.۰ تا ۱۷.۶ واحد/میلی‌لیتر: ۰.۵۶؛ (۹۵% CI؛ ۰.۲۴ تا ۰.۸۸) و ۰.۹۱؛ (۹۵% CI؛ ۰.۷۵ تا ۱.۰۰)؛ برای نقطه برش > ۲۰.۰ واحد/میلی‌لیتر: ۰.۶۷؛ (۹۵% CI؛ ۰.۵۰ تا ۰.۸۵) و ۰.۶۹؛ (۹۵% CI؛ ۰.۵۸ تا ۰.۸۰)؛ برای نقطه برش > ۲۵.۰ تا ۲۶.۰ واحد/میلی‌لیتر: ۰.۷۳؛ (۹۵% CI؛ ۰.۶۷ تا ۰.۷۹) و ۰.۷۰؛ (۹۵% CI؛ ۰.۶۳ تا ۰.۷۷)؛ برای نقطه برش > ۳۰.۰ تا ۳۳.۰ واحد/میلی‌لیتر: ۰.۶۲؛ (۹۵% CI؛ ۰.۴۵ تا ۰.۷۹) و ۰.۷۶؛ (۹۵% CI؛ ۰.۵۳ تا ۱.۰۰)؛ و برای نقطه برش > ۳۵.۰ تا ۳۶.۰ واحد/میلی‌لیتر: ۰.۴۰؛ (۹۵% CI؛ ۰.۳۲ تا ۰.۴۹) و ۰.۹۱؛ (۹۵% CI؛ ۰.۸۸ تا ۰.۹۴).

ما نتوانستیم به لحاظ آماری سایر بیومارکرها را مانند آن دسته از بیومارکرهایی که به دلیل توانایی‌شان در افتراق اندومتریوما از کیست‌های خوش‌خیم تخمدان مورد بررسی قرار گرفتند، به شکلی معنادار ارزیابی کنیم.

طی هشتادودو مطالعه، تعداد ۹۷ بیومارکر مورد ارزیابی قرار گرفت، این بیومارکر بین زنان مبتلا به اندومتریوز و زنان بدون بیماری در گروه کنترل تمایز قائل نشدند. از این تعداد، ۲۲ بیومارکر، نتایج متناقضی را از خود بروز دادند، برخی از مطالعات نشان دهنده افتراق و تفاوت بودند و برخی دیگر هیچ شواهدی حاکی از تفاوت بین گروه‌های اندومتریوز و کنترل نشان ندادند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم خطر سوگیری (bias) کارآزمایی را ارزیابی و به استخراج داده‌ها پرداختند. برای کسب اطلاعات بیشتر با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از معیارهای روان‌شناختی (اضطراب و افسردگی) و نرخ باروری (زنده‌زایی یا تداوم بارداری). کیفیت کلی شواهد را با استفاده از معیارهای درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

چون تصمیم نداشتیم مطالعات وارد شده کاملا مشابه را به صورت معناداری ادغام کنیم، پس نتایج حاصل از تک‌تک مطالعات را با ارائه میانه (median) و دامنه بین‐چارکی (interquartile range; IQR) از تاثیرات و هم‌چنین مقادیر حداقل و حداکثر، خلاصه کردیم. تفاوت‌های میانگین استاندارد شده (SMDs) را برای متغیرهای پیوسته و نسبت‌های شانس (ORs) را برای پیامدهای دو‐حالتی محاسبه کردیم.

۳۹ مطالعه را با حضور ۴۹۲۵ شرکت‌کننده تحت فناوری کمک‐باروری وارد مرور کردیم. با توجه به شماری از عوامل مانند طبیعت و مدت زمان مداخلات، شرکت‌کنندگان و گروه‌های مقایسه کننده، مطالعات ناهمگون بودند. در نتیجه، به این باور رسیدیم که ادغام نتایج، به یک تخمین بالینی معنادار از تاثیر درمان منجر نمی‌شود. مطالعات، نقاط ضعف روش‌شناسی قابل توجهی داشتند، سوگیری در همه مطالعات، دست‌کم در یک یا چند حوزه ارزیابی کیفیت، پُر‐خطر بود. نگرانی‌هایی در خصوص این موارد به چشم می‌خورد: سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) (۲۴ مطالعه)، سوگیری عملکرد برای پیامدهای روان‌شناختی (۲۷ مطالعه) و پیامدهای باروری (۱۸ مطالعه)، و سوگیری تشخیص برای پیامدهای روان‌شناختی (۲۶ مطالعه). بنابراین، تخمین‌های خاص مطالعه از تاثیرات مداخله را غیر‐قابل اعتماد تلقی کردیم. در سی‌وسه مطالعه پیامد سلامت روان گزارش شد. تنها در دو مطالعه به گزارش پیامد زنده‌زایی پرداخته شده بود که هر دوی آنها ریزش نمونه (attrition) قابل توجهی داشتند. در یک مطالعه گزارشی از تداوم بارداری آمده بود که آن هم ریزش نمونه چشمگیری داشت. زنده‌زایی و تداوم بارداری را در قالب یک پیامد ترکیب کرده‌ایم.

پیامدهای روان‌شناختی

در این مطالعات، انواع معیارهای اضطراب و افسردگی به کار رفته است. در تمام موارد نمره پائین حاکی از مزیت مداخله است.

SMDها برای اضطراب عبارت بودند از: مداخلات روان‌شناختی در برابر کنترل مبتنی بر توجه یا مراقبت معمول: میانه (IQR): ۰,۳۰‐ (۰.۸۴‐ تا ۰.۰۰)، حداقل مقدار: ۵.۱۳‐؛ حداکثر مقدار: ۰.۸۴؛ ۱۷ RCT؛ ۲۰۴۲ شرکت‌کننده؛ و مداخلات آموزشی در برابر کنترل مبتنی بر توجه یا مراقبت معمول: میانه: ۰.۰۳؛ حداقل مقدار: ۰.۳۸‐؛ حداکثر مقدار: ۰.۲۳؛ ۴ RCT؛ ۳۳۰ شرکت‌کننده.

SMDها برای افسردگی عبارت بودند از: مداخلات روان‌شناختی در برابر کنترل مبتنی بر توجه یا مراقبت معمول: میانه: ۰,۴۵‐ (۰.۶۸‐ تا ۰.۰۸‐)؛ حداقل مقدار: ۳.۰۱‐؛ حداکثر مقدار: ۱.۲۳؛ ۱۲ RCT؛ ۱۱۶۰ شرکت‌کننده) و مداخلات آموزشی در برابر کنترل مبتنی بر توجه یا مراقبت معمول: میانه: ۰.۳۳‐؛ حداقل مقدار: ۰.۴۶‐؛ حداکثر مقدار: ۰.۱۷؛ ۳ RCT؛ ۳۰۴ شرکت‌کننده).

پیامدهای باروری

با مقایسه مداخلات روان‌شناختی با کنترل مبتنی بر توجه یا مراقبت معمول، ORها برای زنده‌زایی یا تداوم بارداری، در محدوده بین حداقل مقدار ۱,۱۳ تا حداکثر مقدار ۱۰.۰۵ قرار گرفتند. در هیچ یک از مطالعات صورت گرفته درباره مداخلات آموزشی، این پیامد گزارش نشده بود.

تعداد ۱۴ RCT را با ۵۶۰۰ زن وارد این مرور کردیم که زنان را برای دریافت شیمی‌درمانی با دوز بالا و اتوگرافت (پیوند مغز استخوان یا نجات سلول‌های بنیادی) در برابر شیمی‌درمانی بدون اتوگرافت در زنان مبتلا به سرطان پستان با پیش‌آگهی ضعیف اولیه، تصادفی‌سازی کردند. مطالعات در بیشتر حوزه‌ها در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشتند. شواهدی با کیفیت بالا وجود دارد که نشان می‌دهد شیمی‌درمانی با دوز بالا، احتمال بقای کلی را در هیچ مرحله‌ای از پیگیری افزایش نمی‌دهد (در سه سال: RR: ۱,۰۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۵ تا ۱.۱۰؛ ۳ RCT؛ ۷۹۵ زن، I² = ۵۶%؛ در پنج سال: RR: ۱.۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۶ تا ۱.۰۴؛ ۹ RCT؛ ۳۹۴۸ زن، I² = ۰%؛ در شش سال: RR: ۰.۹۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۱ تا ۱.۰۸؛ ۱ RCT؛ ۵۱۱ زن؛ در هشت سال: RR: ۱.۱۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۵ تا ۱.۴۳؛ ۱ RCT؛ ۳۴۴ زن؛ در ۱۲ سال: RR: ۱.۱۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۱.۴۲؛ ۱ RCT؛ ۳۸۲ زن). شواهدی با کیفیت بالا وجود دارد که شیمی‌درمانی با دوز بالا احتمال بقای بدون رویداد را در سه سال بهبود می‌بخشد (RR: ۱.۱۹؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۶ تا ۱.۳۴؛ ۳ RCT؛ ۷۹۵ زن، I² = ۵۶%)، اما این تاثیر در پیگیری طولانی‌مدت‌تر مشاهده نشد (در پنج سال: RR: ۱.۰۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۱.۰۹؛ ۹ RCT؛ ۳۹۴۸ زن، I² = ۱۴%؛ در شش سال: RR: ۱.۰۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۷ تا ۱.۲۴؛ ۱ RCT؛ ۵۱۱ زن؛ در هشت سال: RR: ۱.۲۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۱.۶۴؛ ۱ RCT؛ ۳۴۴ زن؛ در ۱۲ سال: RR: ۱.۱۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۵ تا ۱.۴۵؛ ۱ RCT؛ ۳۸۲ زن). مرگ‌ومیرهای مرتبط با درمان در بازوی با دوز بالا، بسیار بیشتر گزارش شدند (RR: ۷.۹۷؛ ۹۵% CI؛ ۳.۹۹ تا ۱۵.۹۲؛ ۱۴ RCT؛ ۵۶۰۰ زن، I² = ۱۲%، شواهد با کیفیت بالا)، موربیدیتی غیر کشنده نیز در گروه با دوز بالا شایع‌تر و شدیدتر بود. تفاوتی اندک یا عدم تفاوت میان گروه‌ها از نظر بروز سرطان‌های دوم در میانه (median) دوره پیگیری چهار تا نه سال وجود داشت (RR: ۱.۲۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۰ تا ۱.۷۳؛ ۷ RCT؛ ۳۴۲۳ زن، I² = ۰%، شواهد با کیفیت بالا). زنان در گروه با دوز بالا، بلافاصله پس از درمان، نمرات کیفیت زندگی را به‌‌طور قابل‌توجهی بدتر گزارش کردند، اما تفاوتی اندک میان گروه‌ها تا یک سال وجود داشت که دارای اهمیت آماری بود. مطالعات اولیه در بیشتر حوزه‌ها در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشتند و شواهد با استفاده از روش‌های GRADE ارزیابی و برای همه مقایسه‌ها، با کیفیت بالا رتبه‌بندی شدند.

یازده مطالعه واجد شرایط شامل ۱۳۳۹ شرکت‌کننده وارد مطالعه مروری شدند. تمام مطالعات به لحاظ کیفیت روش‌شناسی ضعیف بودند. هفت مطالعه به ارزیابی اندومتریوز لگنی، یک مطالعه به بررسی DIE و/یا اندومتریومای تخمدان (ovarian endometrioma)، دو مطالعه به تمایز دادن اندومتریوما از دیگر کیست‌های تخمدان و یک مطالعه به بررسی نقشه‌برداری DIE در نواحی آناتومیک خاص پرداختند. پانزده ترکیب تشخیصی مختلف شامل نشانگرهای زیستی (biomarkers) خونی، ادراری یا اندومتر، سونوگرافی ترانس واژینال (transvaginal ultrasound; TVUS) و پیشینه یا معاینه بالینی بررسی شدند. از آنجایی که هر مطالعه ترکیبات مستقلی را از تست‌های غیر‐تهاجمی آنالیز کرد، برآوردهای حساسیت و ویژگی را تجمیع نکردیم.

تست‌های واجد شرایط برای تست جایگزین عبارت بودند از: ترکیبی از IL‐۶ سرم (نقطه برش (cut‐off) >۱۵,۴ پیکوگرم/میلی‌لیتر) و PGP اندومتر معادل ۹.۵ برای اندومتریوز لگنی (حساسیت: ۱.۰۰ (۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۹۱ تا ۱.۰۰)، ویژگی: ۰.۹۳ (۹۵% CI؛ ۰.۸۰ تا ۰.۹۸))، و ترکیبی از معاینه واژینال و سونوگرافی ترانس‌واژینال برای اندومتریوز رکتال (حساسیت: ۰.۹۶ (۹۵% CI؛ ۰.۸۶ تا ۰.۹۹)، ویژگی: ۰.۹۸ (۹۵% CI؛ ۰.۹۴ تا ۱.۰۰)). تست‌هایی که معیارهای تست‌های تریاژ SpIN را برای اندومتریوز لگن برآورده کردند: ۱. ضرب پروتئین متصل‌شونده به ویتامین D ادرار (urine vitamin‐D‐binding protein; VDBP) و CA‐۱۲۵ سرم (نقطه برش >۲۷۵۵) (حساسیت: ۰.۷۴ (۹۵% CI؛ ۰.۶۰ تا ۰.۸۴)، ویژگی: ۰.۹۷ (۹۵% CI؛ ۰.۸۶ تا ۱.۰۰)) و ۲. ترکیب تاریخچه قبلی (طول قاعدگی)، CA‐۱۲۵ سرم (نقطه برش >۳۵ واحد/میلی‌لیتر (U/ml)) و لوکوسیت‌های اندومتر (حساسیت: ۰.۶۱ (۹۵% CI؛ ۰.۵۴ تا ۰.۶۹)، ویژگی: ۰.۹۵ (۹۵% CI؛ ۰.۹۱ تا ۰.۹۸)). برای اندومتریوما، ترکیب‌های زیر به عنوان تست SpIN مورد تائید قرار گرفتند: ۱. TVUS و هر یک از موارد CA‐۱۲۵ سرم‌ (نقطه برش ≥۲۵ واحد/میلی‌لیتر) یا CA ۱۹.۹ (نقطه برش ≥۱۲ واحد/میلی‌لیتر) (حساسیت: ۰.۷۹ (۹۵% CI؛ ۰.۹۱ تا ۰.۶۴)، ویژگی: ۰.۹۷ (۹۵% CI؛ ۱.۰۰ تا ۰.۹۱))؛ ۲. TVUS و CA ۱۹.۹ سرم (نقطه برش ≥۱۲ واحد/میلی‌لیتر) (حساسیت: ۰.۵۴ (۹۵% CI؛ ۰.۳۷ تا ۰.۷۰)، ویژگی: ۰.۹۷ (۹۵% CI؛ ۰.۹۱ تا ۱.۰)؛ ۳‐۴). TVUS و CA‐۱۲۵ سرم (نقطه برش ≥۲۰ واحد/میلی‌لیتر یا نقطه برش ≥۲۵ واحد/میلی‌لیتر) (حساسیت: ۰.۶۹ (۹۵% CI؛ ۰.۴۹ تا ۰.۸۵)، ویژگی: ۰.۹۶ (۹۵% CI؛ ۰.۸۸ تا ۰.۹۹))؛ ۵. TVUS و CA‐۱۲۵ سرم (نقطه برش ≥۳۵ واحد/میلی‌لیتر) (حساسیت: ۰.۵۲ (۹۵% CI؛ ۰.۳۳ تا ۰.۷۱)، ویژگی: ۰.۹۷ (۹۵% CI؛ ۰.۹۰ تا ۱.۰۰)). ترکیبی از معاینه واژینال و TVUS به حد آستانه SpIN test برای کیسه داگلاس از بین رفته (obliterated pouch of Douglas) (حساسیت: ۰.۸۷ (۹۵% CI؛ ۰.۶۹ تا ۰.۹۶)، ویژگی: ۰.۹۸ (۹۵% CI؛ ۰.۹۵ تا ۱.۰۰))، اندومتریوز دیواره واژینال (حساسیت: ۰.۸۲ (۹۵% CI؛ ۰.۶۰ تا ۰.۹۵)، ویژگی: ۰.۹۹ (۹۵% CI؛ ۰.۹۷ تا ۱.۰)) و اندومتریوز سپتوم رکتوواژینال (rectovaginal septum) (حساسیت: ۰.۸۸ (۹۵% CI؛ ۰.۴۷ تا ۱.۰۰)، ویژگی: ۰.۹۹ (۹۵% CI؛ ۰.۹۶ تا ۱.۰۰)) رسید.

تمامی تست‌ها در مطالعات منفرد مورد ارزیابی قرار گرفته و فواصل اطمینان گسترده را نشان دادند. به دلیل ناهمگونی و خطر بالای سوگیری (bias) مطالعات وارد شده، کاربرد بالینی ترکیب تست‌های تشخیصی مطالعه شده برای اندومتریوز غیر‐شفاف باقی می‌ماند.

تعداد ۳۲ RCT (شامل ۵۸۲۱ زوج یا زن) را وارد مرور کردیم.

نرخ زنده‌زایی پس از انتقال جنین تازه در گروه انتقال بلاستوسیست بالاتر بود (نسبت شانس (OR): ۱,۲۷؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۱.۰۶ تا ۱.۵۱؛ I^۲ = ۵۳%؛ ۱۵ مطالعه، ۲۲۱۹ زن؛ شواهد با کیفیت پائین). این بدان معناست که اگر ۳۱% از زنان پس از انتقال جنین تازه در مرحله کلیواژ، موفق به زنده‌زایی شوند، آنگاه بین ۳۲% و ۴۱% از آنها پس از انتقال جنین تازه در مرحله بلاستوسیست زنده‌زایی خواهند داشت.

ما مطمئن نیستیم که انتقال در مرحله بلاستوسیست cCPR را بهبود می‌بخشد یا خیر. آنالیز تعقیبی (post hoc) نشان داد که انجماد شیشه‌ای (vitrification) می‌تواند cCPR را افزایش دهد. این یک یافته جالب است که در صورت انتشار مطالعات بیشتر با استفاده از انجماد شیشه‌ای، انجام تحقیقات بیشتری را ایجاب می‌کند.

CPR در گروه انتقال بلاستوسیست پس از انتقال جنین تازه بالاتر بود (OR: ۱,۲۵؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱۲ تا ۱.۳۹؛ I^۲ = ۵۱%؛ ۳۲ مطالعه؛ ۵۸۲۱ زن؛ شواهد با کیفیت متوسط). این بدان معنا است که اگر ۳۹% از زنان پس از انتقال جنین تازه در مرحله کلیواژ موفق به بارداری بالینی ‌شوند، آنگاه بین ۴۲% و ۴۷% از آنها پس از انتقال جنین تازه در مرحله بلاستوسیست موفق به بارداری بالینی خواهند شد.

ما مطمئن نیستیم که انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست نرخ‌های بارداری چند‐قلویی (OR: ۱,۰۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۳ تا ۱.۳۳؛ I^۲ = ۳۰%؛ ۱۹ مطالعه، ۳۰۱۹ زن؛ شواهد با کیفیت پائین) یا سقط جنین (OR: ۱,۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۰ تا ۱.۳۸؛ I^۲ = ۲۴%؛ ۲۲ مطالعه، ۴۲۰۸ زن؛ شواهد با کیفیت پائین) را افزایش می‌دهد یا خیر. این بدان معنا است که اگر ۹% از زنان پس از انتقال جنین تازه در مرحله کلیواژ موفق به بارداری چند‐قلویی ‌شوند، آنگاه بین ۸% و ۱۲% از آنها پس از انتقال جنین تازه در مرحله بلاستوسیست موفق به بارداری چند‐قلویی خواهند شد. با این حال، انجام آنالیز حساسیت محدود به مطالعاتی با نگرانی‌های اندک یا «برخی نگرانی‌ها» در مورد خطر سوگیری (bias)، در زیر‐گروهی با تعداد مساوی از جنین‌های منتقل شده، نشان داد که انتقال بلاستوسیست احتمالا نرخ بارداری چند‐قلویی را افزایش می‌دهد.

نرخ انجماد جنین (زمانی که جنین‌های اضافی فریز شده برای انتقال در زمانی دیگر وجود دارد) در گروه انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست کمتر بود (OR: ۰,۴۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۰ تا ۰.۵۷؛ I^۲ = ۸۴%؛ ۱۴ مطالعه، ۲۲۹۲ زن؛ شواهد با کیفیت پائین). این بدان معناست که اگر ۶۰% از زنان پس از انتقال در مرحله کلیواژ دارای جنین‌های فریز شده باشند، آنگاه بین ۳۷% و ۴۶% از آنها پس از انتقال در محله بلاستوسیست دارای جنین‌های فریز شده خواهند بود.

عدم‐موفقیت در انتقال هر نوع جنین در گروه انتقال در مرحله بلاستوسیست بالاتر بود (OR: ۲,۵۰؛ ۹۵% CI؛ ۱.۷۶ تا ۳.۵۵؛ I^۲ = ۳۶%؛ ۱۷ مطالعه؛ ۲۵۷۷ زن؛ شواهد با کیفیت متوسط). این بدان معناست که اگر ۱% از زنان در انتقال برنامه‌ریزی شده جنین تازه در مرحله کلیواژ دچار عدم‐موفقیت در انتقال جنین شوند، آنگاه بین ۲% و ۴% از آنها در انتقال برنامه‌ریزی شده جنین تازه در مرحله بلاستوسیست، دچار این عدم‐موفقیت خواهند شد.

شواهد برای اکثر پیامدها از کیفیت پائینی برخوردار بودند. محدودیت اصلی عبارت بودند از عدم‐دقت جدی و خطر سوگیری (bias) جدی، که با عدم‐موفقیت در توصیف روش‌های تصادفی‌سازی قابل پذیرش ارتباط داشت.

ما ۲۲ RCT (شامل ۳۷۰۳ زن) را وارد مرور کردیم. بیشتر این مطالعات شامل زنانی با مشکل ناباروری غیر‐قابل توجیه بودند.

ایجاد جراحت عمدی در آندومتر در برابر عدم‐مداخله یا انجام یک پروسیجر ساختگی

تجزیه‌وتحلیل اولیه محدود به مطالعاتی شد که در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشتند، این کار باعث شد فقط یک مطالعه وارد شود. ما مطمئن نیستیم که ایجاد جراحت در آندومتر تاثیری بر احتمال تولد زنده دارد یا خیر، زیرا فقط یک مطالعه در تجزیه‌و‌تحلیل وارد شد و فاصله اطمینان گسترده است (خطر نسبی (RR): ۱,۱۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۸ تا ۱.۵۹؛ ۱ RCT؛ ۲۱۰ شرکت‌کننده). شواهد نشان می‌دهد که اگر احتمال تولد زنده با عدم‐مداخله/پروسیجر ساختگی ۳۴% فرض شود، در این صورت این احتمال با ایجاد جراحت در آندومتر ۲۷% تا ۵۵% خواهد بود. هنگامی که همه مطالعات در تجزیه‌و‌تحلیل حساسیت قرار گرفتند، مطمئن نبودیم که جراحت آندومتر تولد زنده/بارداری پایدار را بهبود بخشید یا خیر، زیرا شواهد از کیفیت بسیار پائینی برخوردار بود (RR: ۱.۷۱؛ ۹۵% CI؛ ۱.۳۲ تا ۲.۲۱؛ ۸ RCTs؛ ۱۵۲۲ شرکت‌کننده ؛ I² = ۱۶%) شواهد نشان می‌دهد که اگر احتمال تولد زنده/تداوم بارداری با عدم‐مداخله/پروسیجر ساختگی ۱۳% فرض شود، در این صورت این احتمال با ایجاد جراحت در آندومتر ۱۷% تا ۲۸% خواهد بود.

یک سنتز روایت‌گونه (narrative) که برای دیگر پیامد اولیه، درد در طول انجام پروسیجر، انجام شد، شامل مطالعاتی بود که درد را روی مقیاس آنالوگ بصری (VAS) صفر‐تا‐ده اندازه‌گیری کرده یا درد را به صورت خفیف/متوسط/شدید درجه‌بندی کردند، و نشان دادند که در اغلب موارد درد خفیف تا متوسط گزارش شد (۶ RCT؛ ۹۱۱ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

زمان‌بندی ایجاد جراحت عمدی در آندومتر

چهار کارآزمایی ایجاد جراحت در آندومتر را در چرخه پیش از IUI با ایجاد جراحت در همان چرخه از IUI مقایسه کردند. هیچ یک از این مطالعات پیامدهای اولیه تولد زنده/تداوم بارداری و ایجاد درد را در طول انجام پروسیجر گزارش نکردند.

یک مطالعه جراحت آندومتر را در فاز اولیه فولیکولار (EFP؛ روز ۲ تا ۴) با جراحت آندومتر در فاز دیررس فولیکولار مقایسه کرد (LFP؛ روز ۷ تا ۹)، هر دو در یک چرخه از IUI. پیامد اولیه تولد زنده/تداوم بارداری گزارش نشد، اما این مطالعه، دیگر پیامد اولیه، درد در طول انجام پروسیجر، را توسط VAS صفر‐تا‐ده گزارش کرد. میانگین نمره درد هنگام ایجاد جراحت آندومتر در EFP معادل ۳,۶۷ (انحراف معیار (standard deviation; SD): ۰.۷) و هنگام ایجاد جراحت آندومتر در LFP معادل ۳.۸۴ (SD: ۰.۹۶) بود. تفاوت میانگین برابر با ۰.۱۷‐ نشان می‌دهد که به‌طور میانگین، درد در مقیاس VAS در زنانی که در فاز EFP تحت جراحت آندومتر قرار گرفتند ۰.۱۷ امتیاز پائین‌تر از زنانی بود که در فاز LFP تحت جراحت آندومتر قرار داشتند (۹۵% CI؛ ۰.۴۸‐ تا ۰.۱۴؛ ۱ RCT؛ ۱۱۰ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

این یک نسخه به‌روز شده اساسی از مرور پیشین است. ما ۱۳ مطالعه جدید را در نسخه به‌روز شده سال ۲۰۱۶ شناسایی کردیم. اکنون این مرور شامل ۲۸ RCT (۳۳۷۷ زن) و پنج RCT در انتظار طبقه‌بندی است. پنج مورد از ۲۸ کارآزمایی وارد شده، زنده‌زایی/تداوم بارداری را گزارش کرده بودند. پیامدهای ثانویه به صورت ضعیف گزارش شده بودند.

کیفیت این شواهد از پائین تا بسیار پائین متفاوت بود. دلایل اولیه برای کاهش رتبه این شواهد، عدم‐دقت و خطر سوگیری (bias) مرتبط با گزارش‌دهی ضعیف بودند.

آنتی‌استروژن در برابر دارونما (placebo)

نرخ زنده‌زایی، نرخ سقط جنین، نرخ بارداری چند‐قلویی و سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS)

داده‌ای برای این پیامدها گزارش نشده بود.

نرخ بارداری بالینی

کلومیفن سیترات در مقایسه با دارونما با افزایش احتمال بارداری بالینی همراه بود، گرچه میزان این مزیت، بسیار نامطمئن بود (نسبت شانس (OR): ۵,۹۱؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۱.۷۷ تا ۱۹.۶۸؛ ۳ مطالعه؛ ۱۳۳ زن؛ شواهد با کیفیت پائین). اگر احتمال بارداری بالینی در گروه دارونما ۵% باشد، بین ۸% و ۵۰% از زنان در گروه کلومیفن، دارای بارداری بالینی خواهند بود.

کلومیفن سیترات در برابر تاموکسیفن (tamoxifen)

نرخ زنده‌زایی

شواهد روشنی از تفاوت در احتمال زنده‌زایی میان گروه‌های کلومیفن سیترات و تاموکسیفن وجود نداشت (OR: ۱,۲۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۹ تا ۲.۶۲؛ ۲ مطالعه؛ ۱۹۵ زن؛ شواهد با کیفیت پائین). اگر ۲۰% از زنان در گروه تاموکسیفن، دارای یک مورد زنده‌زایی باشند، بین ۱۳% و ۴۰% از زنان در گروه کلومیفن سیترات، زنده‌زایی خواهند داشت.

نرخ سقط جنین

شواهد روشنی از تفاوت در احتمال سقط جنین میان گروه‌های کلومیفن سیترات و تاموکسیفن وجود نداشت (OR: ۱,۸۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۰ تا ۴.۱۲؛ ۴ مطالعه؛ ۶۵۳ زن؛ شواهد با کیفیت پائین). اگر ۳% از زنان در گروه تاموکسیفن، دارای سقط جنین باشند، بین ۲% و ۱۰% از زنان در گروه کلومیفن سیترات، سقط جنین خواهند داشت.

نرخ بارداری بالینی

شواهد روشنی از تفاوت در احتمال بارداری بالینی میان گروه‌های کلومیفن سیترات و تاموکسیفن وجود نداشت (OR: ۱,۳۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۲ تا ۱.۸۵؛ ۵ مطالعه؛ ۷۵۷ زن؛ I^۲ = ۶۹%؛ شواهد با کیفیت پائین). اگر ۲۲% از زنان در گروه تاموکسیفن، دارای بارداری بالینی باشند؛ بین ۲۱% و ۳۵% از زنان در گروه کلومیفن سیترات، بارداری بالینی خواهند داشت.

نرخ بارداری چند‐قلویی

شواهد کافی از تفاوت در احتمال بارداری چند‐قلویی میان گروه کلومیفن سیترات وجود نداشت (OR: ۲,۳۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۴ تا ۱۶.۰۴؛ ۳ مطالعه؛ ۵۶۷ زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). اگر ۰% از زنان در گروه تاموکسیفن، دارای بارداری چند‐قلویی باشند، بین ۰% و ۰.۵% از زنان در گروه کلومیفن سیترات، بارداری چند‐قلویی خواهند داشت.

OHSS

هیچ موردی از OHSS که در سه مطالعه گزارش شده بود، در گروه کلومیفن سیترات یا تاموکسیفن وجود نداشت.

کلومیفن سیترات همراه با تاموکسیفن در برابر تاموکسیفن به تنهایی

نرخ بارداری بالینی

شواهد کافی برای تعیین تفاوت میان گروه‌ها وجود نداشت (OR: ۳,۳۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۲ تا ۹۱.۶۰؛ ۱ مطالعه؛ ۲۰ زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ داده‌ای برای سایر پیامدها، گزارش نشده بود.

مقایسه‌های مورد نظر دیگر

شواهد محدود نشان می‌دهد که کلومیفن سیترات در مقایسه با گنادوتروپین (gonadotropin)، با کاهش احتمال بارداری، تداوم بارداری یا زنده‌زایی همراه است، شواهد روشنی از تفاوت در نرخ‌های بارداری چند‐قلویی وجود نداشت.

مقایسه کلومیفن سیترات به علاوه داروهای کمکی در برابر کلومیفن سیترات به تنهایی، به وسیله تعداد کارآزمایی‌هایی که این مقایسه را گزارش کردند و گزارش‌دهی ضعیف پیامدهای بالینی مرتبط با این مرور سیستماتیک و هم‌چنین تعداد داروهای افزوده شده (کتوکونازول (ketoconazole)، بروموکریپتین (bromocriptine)، دگزامتازون (dexamethasone)، داروهای ضد‐بارداری خوراکی ترکیبی، گنادوتروپین جفتی انسان (human chorionic gonadotropin)، مکمل هورمونی)، محدود شده بود. اضافه کردن دگزامتازون یا داروی ضد‐بارداری خوراکی ترکیبی، حاکی از مزیت احتمالی در پیامدهای بارداری بود، اما یافته‌ها بسیار نامطمئن بوده و نیاز به پژوهش بیشتری برای تایید آن وجود دارد.

شواهد محدودی بیانگر این بودند که یک رژیم ۱۰ روزه از کلومیفن سیترات نسبت به رژیم ۵ روزه، پیامدهای بارداری را بهبود می‌بخشد. داده‌های مربوط به رژیم‌های زودهنگام کلومیفن سیترات در برابر رژیم‌های دیرهنگام، برای قضاوت درباره تفاوت‌های موجود در پیامدهای بارداری کافی نبود.

ما شواهدی یافتیم که نشان می‌دهد کلومیفن سیترات در مقایسه با دارونما، احتمال بارداری بالینی را افزایش می‌دهد، ولی ممکن است احتمال زنده‌زایی یا تداوم بارداری را در مقایسه با گنادوتروپین کاهش دهد. توصیه ما به دلیل نرخ رخدادهای کم، تفسیر با احتیاط این داده‌ها است.

مقایسه کلومیفن سیترات همراه با داروهای کمکی در برابر کلومیفن به تنهایی، توسط تعداد کارآزمایی‌هایی که این مقایسه را گزارش کردند، محدود شده بود. کیفیت این شواهد، بسیار پائین بوده و هیچ نتیجه‌گیری قطعی قابل انجام نبود، اما شواهد بسیار محدود، بیانگر مزیت افزودن دگزامتازون یا داروهای ضد‐بارداری خوراکی ترکیبی بود. شواهد با کیفیت پائین نشان داد که یک رژیم ۱۰ روزه از کلومیفن سیترات نسبت به رژیم ۵ روزه، نرخ بارداری را افزایش می‌دهد، ولی پژوهش بیشتری مورد نیاز است.

در مجموع ۲۷ مرور را در این بررسی اجمالی وارد کردیم. این مرورها به طور کلی بر اساس رتبه‌بندی‌های AMSTAR، دارای کیفیت بالا بوده و مطالعات وارد شده، شواهدی را با کیفیت متفاوت از بسیار پائین تا بالا فراهم کرده بودند. ده مرور، در سه سال گذشته به‌روز نشده بودند. هفت مرور، مداخلاتی را توصیف کرده بودند که نشان دهنده تاثیر مثبت بر کاهش میزان OHSS بود و یک مرور دیگر را به صورت «امیدبخش» (promising) طبقه‌بندی کردیم. تمام مداخلات موثر به استثنای یکی، تاثیر زیان‌باری بر پیامدهای بارداری نداشتند.

شواهد با کیفیت حداقل متوسط، بیانگر این است که متخصصان بالینی باید برای کاهش نرخ OHSS، مداخلات زیر را در سیکل‌های ART در نظر داشته باشند:

‐ درمان با متفورمین (metformin)، پیش و حین سیکل ART برای زنان مبتلا به PCOS (شواهد با کیفیت متوسط).

‐ پروتکل آنتاگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (gonadotrophin‐releasing hormone; GnRH) در سیکل‌های ART (شواهد با کیفیت متوسط).

‐ محرک آگونیست GnRH (به اختصار GnRHa) در تخمک اهدایی یا برنامه‌های «تمام فریز» (شواهد با کیفیت متوسط).

شواهد با کیفیت پائین یا بسیار پائین، نشان می‌دهد که متخصصان بالینی باید برای کاهش نرخ OHSS، مداخلات زیر را در سیکل‌های ART در نظر داشته باشند:

‐ کلومیفن سیترات (clomiphene citrate) برای تحریک تخمدان کنترل شده در سیکل‌های ART (شواهد با کیفیت پائین).

‐ کابرگولین (cabergoline) در محدوده زمانی مصرف گنادوتروپین جفتی انسان (human chorionic gonadotrophin; hCG) یا ذخیره تخمدانی، در سیکل‌های ART (شواهد با کیفیت پائین).

‐ مایعات داخل وریدی (افزایش دهنده‌های پلاسما) در محدوده زمانی تجویز hCG یا ذخیره تخمدانی، در سیکل‌های ART (شواهد با کیفیت بسیار پائین).

‐ پروژسترون برای پشتیبانی فاز لوتئال در سیکل‌های ART (شواهد با کیفیت پائین).

‐ کاستینگ (coasting) (توقف گنادوتروپین‌ها)؛ مداخله نویدبخشی که نیاز به پژوهش بیشتری برای کاهش OHSS دارد.

بر مبنای این بررسی اجمالی، باید نتیجه بگیریم که در حال حاضر شواهد برای تایید استفاده گسترده از انجماد جنین (cryopreservation)، ناکافی است.

ما ۲۲ مطالعه را شامل ۴۳,۶۳۷ زن وارد مرور کردیم. حدود ۷۰% از داده‌ها را از دو مطالعه که به خوبی انجام شده بودند، استنتاج کردیم (HERS ۱۹۹۸؛ WHI ۱۹۹۸). اغلب شرکت‌کنندگان، زنان آمریکایی یائسه با حداقل درجاتی از بیماری‌های همزمان بودند و میانگین سنی آنها در اکثر مطالعات، بالای ۶۰ سال بود. هیچ یک از این مطالعات بر زنان پیش از یائسگی تمرکز نکرده بودند.

HT ترکیبی مداوم در زنان یائسه نسبتا سالم (یعنی به طور کلی سرحال، بدون بیماری آشکار)، باعث افزایش خطر حوادث کرونری (پس از ۱ سال مصرف: از ۲ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۳ و ۷ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، ترومبوآمبولی وریدی (پس از ۱ سال مصرف: از ۲ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۴ و ۱۱ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، استروک (پس از ۳ سال مصرف: از ۶ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۶ و ۱۲ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، سرطان پستان (پس از ۵,۶ سال مصرف: از ۱۹ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۲۰ و ۳۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، بیماری کیسه صفرا (پس از ۵.۶ سال مصرف: از ۲۷ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۳۸ و ۶۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) و مرگ‌ومیر ناشی از سرطان ریه (پس از ۵.۶ سال مصرف به علاوه ۲.۴ سال پیگیری اضافه: از ۵ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۶ و ۱۳ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) شده بود.

HT با استروژن تنها، خطر ترومبوآمبولی وریدی (پس از ۱ تا ۲ سال مصرف: از ۲ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا ۲ تا ۱۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر؛ پس از ۷ سال مصرف: از ۱۶ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا ۱۶ الی ۲۸ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، استروک (پس از ۷ سال مصرف: از ۲۴ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۲۵ و ۴۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر)، بیماری کیسه صفرا (پس از ۷ سال مصرف: از ۲۷ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۳۸ و ۶۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) را افزایش داده، اما خطر سرطان پستان (پس از ۷ سال مصرف: از ۲۵ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۱۵ و ۲۵ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) و شکستگی بالینی (پس از ۷ سال مصرف: از ۱۴۱ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۹۲ و ۱۱۳ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر) را کاهش داده و خطر حوادث کرونری را در هر مدت زمان پیگیری، افزایش نداده بود.

در زنان بالای ۶۵ سال که نسبتا سالم بوده و HT مداوم ترکیبی دریافت کردند، افزایش بروز دمانس مشاهده شد (پس از ۴ سال استفاده: از ۹ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا ۱۱ الی ۳۰ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر). مصرف HT مداوم ترکیبی در زنان مبتلا به بیماری قلبی‌عروقی، به طور معناداری خطر ترومبوآمبولی وریدی را افزایش داده بود (پس از ۱ سال استفاده: از ۳ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۳ و ۲۹ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر). زنان مصرف کننده HT، دارای کاهش معنادار خطر بروز شکستگی با استفاده طولانی‌مدت بودند.

خطر شکستگی، تنها پیامدی بود که شواهد قوی برای آن، بیانگر مزیت بالینی ناشی از HT بود (پس از ۵,۶ سال استفاده از HT مداوم: از ۱۱۱ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۷۹ و ۹۶ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر؛ پس از ۷.۱ سال استفاده از HT با تنها استروژن: از ۱۴۱ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر تا بین ۹۲ و ۱۱۳ نفر به ازای هر ۱۰۰۰ نفر). محققان، شواهد قوی که حاکی از تاثیر معنادار بالینی HT بر بروز سرطان کولورکتال باشد، نیافتند.

یک کارآزمایی، زیر‐گروهی از ۲۸۳۹ زن نسبتا سالم ۵۰ تا ۵۹ ساله را که HT مداوم ترکیبی مصرف کرده و ۱۶۳۷ نفر که HT با تنها استروژن دریافت کرده بودند در برابر گروه‌های دارونما با اندازه مشابه، تجزیه‌وتحلیل کرده بود. تنها خطر گزارش شده که به صورت معنادار افزایش یافته بود، ترومبوآمبولی وریدی در زنان مصرف کننده HT مداوم ترکیبی بود: خطر مطلق آنها، پائین و کمتر از ۱/۵۰۰ باقی مانده بود. با این حال، نمی‌توان سایر تفاوت‌ها را در خطرات نادیده گرفت، زیرا این مطالعه برای داشتن قدرت تشخیص تفاوت‌های میان گروه‌هایی از زنان درون ۱۰ سال یائسگی، طراحی نشده بود.

خطر سوگیری برای اغلب مطالعات در اکثر زمینه‌ها، پائین بود. کیفیت کلی شواهد برای مقایسه‌های اصلی، متوسط بود. محدودیت اصلی در کیفیت شواهد این بود که فقط حدود ۳۰% از زنان در شروع مطالعه، ۵۰ تا ۵۹ سال داشتند و در این سن، احتمال در نظر گرفتن HT برای نشانه‌های وازوموتور، بیشتر است.

زنان مبتلا به نشانه‌های غیر‐قابل‌ تحمل یائسگی، ممکن است مایل به سنجیدن مزایای تسکین نشانه‌ها در برابر خطر مطلق اندک مضرات ناشی از مصرف کوتاه‐مدت HT با دوز کم باشند که درمی‌یابند آنها منع مصرف خاصی ندارند. HT می‌تواند برای برخی زنان نامناسب باشد، از جمله کسانی که در معرض افزایش خطر بیماری قلبی‌عروقی، افزایش خطر بیماری ترومبوآمبولی (مانند آنهایی که دارای چاقی یا سابقه ترومبوز وریدی هستند) یا افزایش خطر بعضی انواع سرطان‌ها (مثل سرطان پستان، در زنان دارای رحم) هستند. خطر سرطان آندومتر میان زنان دارای رحم که از HT با استروژن تنها استفاده می‌کنند، به خوبی ثبت شده است.

HT، برای پیشگیری اولیه یا ثانویه از بیماری قلبی‌عروقی یا دمانس و پیشگیری از بدتر شدن عملکرد شناختی در زنان یائسه، تجویز نمی‌شود. اگرچه HT برای پیشگیری از استئوپوروز پس از یائسگی، موثر قلمداد می‌شود، به طور کلی فقط به عنوان گزینه‌ای برای زنان در معرض خطر چشمگیر که درمان‌های غیر‐استروژنی برایشان مناسب نبوده، توصیه می‌شود. داده‌ها برای ارزیابی خطر مصرف طولانی‌مدت HT در زنان پیش از یائسگی و در زنان یائسه جوان‌تر از ۵۰ سال، ناکافی هستند.

ما ۲۹ RCT (۴۷۰۱ زن) را از پیش‐درمانی با COCP، پروژستوژن‌ها یا استروژن‌ها در مقابل عدم پیش‐درمانی یا پیش‐درمانی‌های جایگزین، در چرخه‌های آگونیست یا آنتاگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروفین (GnRH) وارد کردیم. به‌طور کلی، کیفیت شواهد از بسیار پائین تا متوسط رتبه‌بندی شد. محدودیت‌های اصلی خطر سوگیری (bias) و عدم دقت بودند. اکثر مطالعات روش‌های خود را با جزئیات کافی توصیف نکردند.

⁧⁧⁩⁩قرص‌های خوراکی پیشگیری از بارداری در مقابل عدم پیش‐درمانی⁧⁧⁩⁩

با چرخه‌های آنتاگونیست در هر دو گروه، میزان تولد زنده یا بارداری پایدار در گروه پیش‐درمانی کمتر بود (OR: ۰,۷۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۸ تا ۰.۹۵؛ ۶ RCT؛ ۱۳۳۵ زن؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهد کافی وجود نداشت تا مشخص شود که گروه‌ها از نظر نرخ از دست رفتن بارداری (OR: ۱,۳۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۲ تا ۲.۲۶؛ ۵ RCT؛ ۸۶۸ زن؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت متوسط)، بارداری چند‐قلویی (OR: ۲,۲۱؛ ۹۵ % CI؛ ۰.۵۳ تا ۹.۲۶؛ ۲ RCT؛ ۱۲۵ زن؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین)، سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) (OR: ۰,۹۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۸ تا ۳.۴۰؛ ۲ RCT؛ ۶۴۲ زن؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۰%، شواهد با کیفیت پائین)، یا تشکیل کیست تخمدان (OR: ۰,۴۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۸ تا ۲.۷۵؛ ۱ RCT؛ ۶۴ زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) با هم متفاوت بودند یا خیر.

در COCP همراه با چرخه‌های آنتاگونیست در مقابل عدم پیش‐درمانی در چرخه‌های آگونیست، شواهد کافی وجود نداشت تا مشخص شود این گروه‌ها در نرخ تولد زنده یا بارداری پایدار (OR: ۰,۸۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۴ تا ۱.۲۵؛ ۴ RCT؛ ۷۲۴ زن؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت متوسط)، بارداری چند‐قلویی (OR: ۱,۳۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۵ تا ۲.۱۹؛ ۴ RCT؛ ۵۴۶ زن؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت متوسط)، یا OHSS (OR: ۰,۶۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۰ تا ۱.۹۶؛ ۲ RCT؛ ۲۹۰ زن، I⁧⁧^{⁩⁩۲ ⁧⁧}⁩⁩= ۰%) با هم تفاوت داشتند یا خیر، اما میزان از دست رفتن بارداری در گروه پیش‐درمانی کمتر بود (OR: ۰,۴۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۲ تا ۰.۷۲؛ ۵ RCT؛ ۷۸۰ زن؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت متوسط). داده‌های مناسب برای تجزیه‌و‌تحلیل در مورد تشکیل کیست تخمدانی وجود نداشت.

یک مطالعه کوچک که COCP را با عدم پیش‐درمانی در چرخه‌های آگونیست مقایسه کرد، هیچ تفاوت واضحی را بین گروه‌ها برای هیچ یک از پیامدهای گزارش شده نشان نداد.

⁧⁧پروژستوژن در مقابل عدم پیش‐درمانی⁧⁧⁩⁩

همه مطالعات از پروتکل یکسانی (آنتاگونیست، آگونیست یا گنادوتروفین) در هر دو گروه استفاده کردند. شواهد کافی برای تعیین هرگونه تفاوت در نرخ تولد زنده یا بارداری پایدار وجود نداشت (آگونیست: OR: ۱,۳۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۹ تا ۲.۶۵؛ ۲ RCT؛ ۲۲۲ زن؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۲۴%؛ شواهد با کیفیت پائین؛ آنتاگونیست: OR: ۰,۶۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۸ تا ۲.۵۴؛ ۱ RCT؛ ۴۷ زن؛ شواهد با کیفیت پائین؛ گنادوتروفین‌ها: OR: ۰.۶۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۹ تا ۴.۲۳؛ ۱ RCT؛ ۴۲ زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، از دست رفتن بارداری (آگونیست: OR: ۲.۲۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۷ تا ۷.۵۵؛ ۲۲۲ زن؛ ۲ RCT؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین؛ آنتاگونیست: OR: ۰,۳۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۶ تا ۲.۰۹؛ ۱ RCT؛ ۴۷ زن؛ شواهد با کیفیت پائین؛ گنادوتروفین‌ها: OR: ۱.۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۶ تا ۱۷.۱۲؛ ۱ RCT؛ ۴۲ زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) یا بارداری چند‐قلویی (آگونیست: داده‌ای در دسترس نبود؛ آنتاگونیست: OR: ۱.۰۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۶ تا ۱۷.۷۶؛ ۱ RCT؛ ۴۷ زن؛ شواهد با کیفیت پائین؛ گنادوتروفین‌ها: اطلاعاتی در دسترس نبود). سه مطالعه، که همگی از چرخه‌های آگونیست استفاده کردند، تشکیل کیست تخمدانی را گزارش کردند: نرخ آن در گروه پیش‐درمانی کمتر بود (OR: ۰.۱۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۸ تا ۰.۳۲؛ ۳۷۴ زن؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۱%؛ شواهد با کیفیت متوسط). هیچ اطلاعاتی در مورد OHSS وجود نداشت.

⁧⁧⁩⁩استروژن در مقابل عدم پیش‐درمانی⁧⁧⁩⁩

در چرخه‌های آنتاگونیست یا آگونیست، شواهد کافی برای تعیین اینکه تفاوتی بین گروه‌ها از نظر نرخ تولد زنده یا بارداری پایدار وجود داشت یا خیر، به دست نیامد (آنتاگونیست در مقابل آنتاگونیست: OR: ۰,۷۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۳ تا ۱.۱۷؛ ۲ RCT؛ ۵۰۲ زن؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین؛ آنتاگونیست در مقابل آگونیست: OR: ۰,۸۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۱ تا ۱.۵۰؛ ۲ RCT؛ ۲۴۲ زن؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، از دست رفتن بارداری (آنتاگونیست در مقابل آنتاگونیست: RR: ۰,۱۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۲ تا ۱.۴۷؛ ۱ RCT؛ ۴۹ زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین؛ آنتاگونیست در مقابل آگونیست: OR: ۱.۵۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۲ تا ۴.۰۶؛ ۱ RCT؛ ۲۲۰ زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، بارداری چند‐قلویی (آنتاگونیست در مقابل آنتاگونیست: داده‌ای در دسترس نبود؛ آنتاگونیست در مقابل آگونیست: OR: ۲.۲۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۹ تا ۵۳.۵۹؛ ۱ RCT؛ ۲۲ زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) یا OHSS (آنتاگونیست در مقابل آنتاگونیست: داده‌ای در دسترس نبود؛ آنتاگونیست در مقابل آگونیست: OR: ۱.۵۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۵ تا ۹.۴۲؛ ۱ RCT؛ ۲۲۰ زن). تشکیل کیست تخمدان گزارش نشد.

⁧⁧⁩⁩مقایسه‌های سر‐به‐سر⁧⁧⁩⁩

COCP با پروژستوژن (۱ RCT؛ ۴۴ زن)، و با استروژن (۲ RCT؛ ۱۴۶ زن) مقایسه شد، و پروژستوژن با استروژن (۱ RCT؛ ۴۸ زن)، با چرخه آنتاگونیست در هر دو گروه مقایسه شد. COCP در چرخه آگونیست با استروژن در چرخه آنتاگونیست (۱ RCT؛ ۲۵ زن) مقایسه شد. داده‌ها اندک بودند، اما شواهد روشنی وجود نداشت که نشان دهد هر یک از گروه‌ها از نظر نرخ تولد زنده یا بارداری پایدار، از دست رفتن بارداری یا سایر عوارض جانبی متفاوت هستند.

مرورهای سیستماتیک منتشر شده کاکرین در مورد زوج‌هایی که تحت پروسیجرهای ART (لقاح آزمایشگاهی یا تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم ) قرار گرفتند، واجد شرایط ورود به بررسی اجمالی بودند. همچنین مرورهای در حال انجام را از کاکرین شناسایی کردیم که در آینده وارد خواهند شد.

پیامد اولیه بررسی اجمالی، تولد زنده یا پیامد ترکیبی تولد زنده یا بارداری پایدار بود، همانطور که توسط مرورهای ذکر شده گزارش شدند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از بارداری بالینی، بارداری چند‐قلویی، سقط جنین، و سندرم تحریک بیش‌ از حد تخمدان. مرورهای مربوط به تلقیح داخل‌ رحمی و القای تخمک‌گذاری را خارج کردیم.

انتخاب مرورهای سیستماتیک، استخراج داده‌ها و ارزیابی کیفیت آنها را دو بار انجام دادیم. کیفیت مرور با استفاده از ابزار AMSTAR ارزیابی شد. مرورها با توجه به ارتباط آنها با مراحل خاص چرخه ART طبقه‌بندی شدند. یافته‌های آنها را در متن خلاصه کرده و داده‌های مربوط به هر پیامد را در «جداول بیشتر» گزارش کردیم.

ما ۶۸ مرور سیستماتیک منتشر شده را در کتابخانه کاکرین تا می ۲۰۱۸ وارد کردیم. همه مطالعات کیفیت بالایی داشتند. این مرورها ۳۸ مداخله موثر (n = ۲۳) یا امیدوار کننده (n = ۱۵)، و ۱۹ مداخله بدون اثر (n = ۲) یا احتمالا بی‌اثر (n = ۱۷) را شناسایی کردند. به دلیل فقدان شواهد برای ۱۵ مداخله، نویسندگان مرور نتوانستند نتیجه‌گیری کنند.

ما ۱۱ پروتکل اضافی و چهار عنوان دیگر را برای ورود در این بررسی اجمالی در آینده شناسایی کردیم.

انکوباسیون و ارزیابی جنین (embryo incubation and assessment) یک گام حیاتی در فناوری کمک‌باروری (assisted reproductive technology; ART) است. به‌طور سنتی، ارزیابی جنین از طریق خارج کردن جنین‌ها از انکوباتور معمولی (conventional incubator) به‌ صورت روزانه برای ارزیابی کیفیت توسط جنین‌شناس (embryologist) زیر میکروسکوپ صورت می‌گرفته است. در طول سال‌های اخیر، سیستم‌های مرور زمان (time‐lapse system; TLS) توسعه پیدا کرده‌اند که می‌توانند از جنین‌ها در فواصل زمانی مکرر تصاویر دیجیتال بگیرند. این سیستم‌ها جنین‌شناس را قادر می‌سازد با یا بدون کمک نرم‌افزار انتخاب جنین، کیفیت جنین‌ها را بدون خروج فیزیکی آن‌ها از انکوباتور ارزیابی کنند.

مزایای بالقوه TLS، شامل توانایی آن در نگهداشت یک محیط کشت پایدار است، بنابراین مواجهه جنین‌ها را با تغییرات ترکیب گاز، دما و حرکت محدود می‌کند. TLS دارای مزیت بالقوه بهبود انتخاب جنین برای درمان ART به واسطه بهره‌برداری از اطلاعات اضافی به دست آمده از طریق پایش مستمر وضعیت تکامل جنین است. استفاده از TLS اغلب هزینه اضافه قابل‌توجهی را به درمان ART تحمیل می‌کند.

ما از روش‌های استاندارد روش‌شناسی توصیه‌ شده از سوی کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه مطالعه مروری عبارت بودند از تولد زنده یا بارداری در حال انجام، سقط جنین (miscarriage) و مرده‌زایی (stillbirth) و نرخ تولد زنده یا بارداری در حال انجام تجمعی. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از بارداری بالینی و بارداری بالینی تجمعی (cumulative clinical pregnancy). کیفیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه‌ها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) گزارش کردیم. ما این مقایسه‌ها را به عمل آوردیم:

TLS با ارزیابی متداول مورفولوژیکی تصاویر ثابت TLS در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول

TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین در مقابل TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت TLS

TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول

ما نه RCT (۲۹۵۵ زن نابارور) را وارد کردیم. کیفیت شواهد از بسیار پائین تا پائین متغیر بود. محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از خطر بالای سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده، عدم دقت، غیرمستقیم بودن، و ناهمگونی. هیچ داده‌ای درباره نرخ تجمعی تولد زنده یا بارداری در حال انجام وجود نداشت.

TLS با ارزیابی متداول مورفولوژیکی تصاویر ثابت TLS در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول

مشخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ‌های تولد زنده یا بارداری در حال انجام (نسبت شانس (OR): ۰,۹۱؛ %۹۵ فاصله اطمینان (CI): ۰.۶۷ تا ۱.۲۳؛ ۳ RCT؛ N = ۸۲۶؛ I^۲ = ۳۳%؛ شواهد با کیفیت پائین) یا در نرخ‌های سقط جنین (OR: ۱,۹۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۳.۶۱؛ ۳ RCT؛ N = ۸۲۶؛ I^۲ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین) وجود داشته باشد. شواهد پیشنهاد می‌کنند که اگر نرخ تولد زنده یا بارداری در حال انجام مرتبط با مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول معادل ۳۵% باشد، نرخ آن با استفاده از روش TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت TLS بین ۲۷% و ۴۰% خواهد بود و اگر نرخ سقط با انکوباسیون متداول معادل ۴% باشد، نرخ آن در ارتباط با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت TLS بین ۴% و ۱۴% خواهد بود. شخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ‌های مرده‌زایی (OR: ۱,۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۳ تا ۷.۴۹؛ ۱ RCT؛ N = ۷۶؛ شواهد با کیفیت پائین) یا بارداری بالینی (OR: ۱.۰۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۹ تا ۱.۴۱؛ ۴ RCT؛ N = ۸۷۵؛ I^۲ = ۰%، شواهد با کیفیت پائین) وجود داشته باشد.

TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین در مقابل TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت TLS

همه یافته‌ها برای این مقایسه بسیار نامطمئن بودند، که دلیل آن کیفیت بسیار پائین شواهد بود. هیچ داده‌ای درباره تولد زنده در دسترس نبود، اما یک RCT بارداری بالینی را گزارش کرد. مشخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ بارداری بالینی (OR: ۰,۶۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۲ تا ۱.۲۰؛ ۱ RCT؛ N = ۱۶۳)، سقط (OR: ۱.۳۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۴ تا ۳.۰۱؛ ۲ RCT؛ N = ۴۶۳؛ I^۲ = ۰%)، یا بارداری بالینی (OR: ۰,۹۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۷ تا ۱.۴۲؛ ۲ RCT؛ N = ۴۶۳؛ I^۲ = ۰%) وجود داشته باشد. شواهد پیشنهاد می‌کنند اگر نرخ بارداری بالینی مرتبط با TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت معادل ۴۷% باشد، نرخ آن مرتبط با TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین بین ۲۲% و ۵۲% خواهد بود و اگر نرخ سقط با TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت معادل ۵% باشد، این نرخ با TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین بین ۴% و ۱۵% است. هیچ مطالعه‌ای مرده‌زایی را گزارش نکرد.

TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول

همه یافته‌ها برای این مقایسه بسیار نامطمئن بودند، که دلیل آن کیفیت بسیار پائین شواهد بود. مشخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ تولد زنده (OR: ۱,۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۲ تا ۱.۳۶؛ ۳ RCT؛ N = ۱۶۱۷؛ I^۲ = ۸۴%) وجود داشته باشد. شواهدی با کیفیت بسیار پائین وجود داشت که TLS ممکن است نرخ‌های سقط را کاهش دهند (OR: ۰,۶۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۵ تا ۰.۸۹؛ ۳ RCT؛ N = ۱۶۱۷؛ I^۲ = ۰%). مشخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ‌های بارداری بالینی وجود دارد یا خیر (OR: ۰,۹۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۸ تا ۱.۱۶؛ ۳ RCT؛ N = ۱۶۱۷؛ I^۲ = ۸۹%). شواهد پیشنهاد می‌کنند که اگر نرخ تولد زنده مرتبط با انکوباسیون و ارزیابی متداول معادل ۴۸% باشد، نرخ آن در ارتباط با TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین بین ۴۶% و ۵۵% خواهد بود، و اگر نرخ سقط مرتبط با انکوباسیون و ارزیابی متداول معادل ۱۱% باشد، نرخ آن در ارتباط با TLS بین ۵% و ۱۰% خواهد بود. هیچ موردی از مرده‌زایی در تنها مطالعه‌ای که آن را گزارش کرد، دیده نشد.

این یک به‌روزرسانی اساسی از مرور پیشین است. برای به‌روزرسانی ۲۰۱۸، ۱۶ مطالعه بیشتر را شناسایی کردیم. ما ۴۲ RCT (۷۹۳۵ زن) را وارد کردیم. در همه مطالعات از مهار کننده آروماتاز لتروزول (letrozole) استفاده شد.

⁧⁧⁩⁩⁧⁧⁩⁩لتروزول در مقایسه با کلومیفن سیترات (CC) با یا بدون درمان کمکی و به دنبال آن انجام به‌موقع مقاربت⁧⁧⁩⁩⁧⁧⁩⁩

نرخ تولد زنده با لتروزول (با یا بدون درمان کمکی) در مقایسه با کلومیفن سیترات (با یا بدون درمان کمکی) و به دنبال آن انجام به‌موقع مقاربت بیشتر بود (OR: ۱,۶۸؛ ۹۵% CI؛ ۱.۴۲ تا ۱.۹۹؛ ۲۹۵۴ شرکت‌کننده؛ ۱۳ مطالعه؛ I⁦⁦^{⁩⁩۲⁦⁦}⁩⁩ = ۰%؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) = ۱۰؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهدی با کیفیت بالا وجود دارد که نرخ بروز OHSS با لتروزول یا کلومیفن سیترات مشابه است (۰,۵% در هر دو بازو: تفاوت خطر (RD): ۰.۰۰‐؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۱‐ تا ۰.۰۰؛ ۲۵۳۶ شرکت‌کننده؛ ۱۲ مطالعه؛ I⁦⁦^{⁩⁩۲⁦⁦}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت بالا). شواهد به نفع لتروزول برای نرخ بالاتر بارداری گزارش شد (OR: ۱,۵۶؛ ۹۵% CI؛ ۱.۳۷ تا ۱.۷۸؛ ۴۶۲۹ شرکت‌کننده؛ ۲۵ مطالعه؛ I⁦⁦^{⁩⁩۲⁦⁦}⁩⁩ = ۱%؛ NNTB = ۱۰؛ شواهد با کیفیت متوسط). تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین گروه‌های درمانی در نرخ سقط جنین به ازای هر بارداری (۲۰% با CC در مقابل ۱۹% با لتروزول؛ OR: ۰,۹۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۰ تا ۱.۲۶؛ ۱۲۱۰ شرکت‌کننده؛ ۱۸ مطالعه؛ I⁦⁦^{⁩⁩۲⁦⁦}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت بالا) و نرخ بارداری چند‐قلویی (۱,۷% با CC در مقابل ۱.۳% با لتروزول؛ OR: ۰.۶۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۱ تا ۱.۱۶؛ ۳۵۷۹ شرکت‌کننده؛ ۱۷ مطالعه؛ I⁦⁦^{⁩⁩۲⁦⁦}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت بالا) وجود دارد. با این حال، نمودار قیفی (funnel plot) عدم تقارن خفیفی را نشان داد، یعنی ممکن است برخی از مطالعات به نفع کلومیفن از دست رفته باشند.

⁧⁧⁩⁩⁧⁧⁩⁩مقایسه لتروزول و دریل کردن تخمدان با روش لاپاروسکوپی⁧⁧⁩⁩⁧⁧⁩⁩

شواهدی با کیفیت پائین وجود دارد که نرخ تولد زنده با لتروزول یا دریل کردن تخمدان با روش لاپاروسکوپی مشابه است (OR: ۱,۳۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۵ تا ۲.۰۲؛ ۵۴۸ شرکت‌کننده؛ ۳ مطالعه؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۲۳%؛ شواهد با کیفیت پائین). شواهد کافی برای نشان دادن تفاوت در نرخ OHSS وجود ندارد (RD: ۰,۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۱‐ تا ۰.۰۱؛ ۲۶۰ شرکت‌کننده؛ ۱ مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین). شواهدی با کیفیت پائین حاکی از آن است که نرخ بارداری مشابه است (OR: ۱.۲۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۴ تا ۱.۷۴؛ ۷۷۴ شرکت‌کننده؛ ۵ مطالعه؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهد کافی برای نشان دادن تفاوت در نرخ سقط جنین به ازای هر بارداری (OR: ۰,۶۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۰ تا ۱.۴۳؛ ۲۴۰ شرکت‌کننده؛ ۵ مطالعه؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت متوسط)، یا بارداری‌های چند‐قلویی (OR: ۳,۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۲ تا ۷۴.۹۰؛ ۵۴۸ شرکت‌کننده؛ ۳ مطالعه؛ I⁧⁧^{⁩⁩۲⁧⁧}⁩⁩ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین) وجود ندارد.

⁧⁧⁩⁩⁧⁧⁩⁩مقایسه‌های بیشتری برای لتروزول در مقابل دارونما (placebo)، تعدیل کننده‌های انتخابی گیرنده استروژن (SERMS) و سپس انجام تلقیح داخل رحمی (IUI)، هورمون تحریک کننده فولیکول (FSH)، آناستروزول (Anastrozole)، همچنین پروتکل‌های دوزبندی و تجویز انجام شدند. ⁧⁧⁩⁩⁧⁧⁩⁩

به دلیل تعداد محدود مطالعات، شواهد کافی برای تعیین تفاوت در هر دو گروه درمانی وجود ندارد. بنابراین، به انجام تحقیقات بیشتری نیاز است.

خونریزی شدید قاعدگی (heavy menstrual bleeding; HMB) یک مساله جسمانی و اجتماعی مهم برای زنان است. درمان خوراکی برای HMB عبارتند از داروهای آنتی‌فیبرینولیتیک‌ (antifibrinolytic drugs)، که برای کاهش خونریزی از طریق مهار آنزیم‌های حل کننده لخته خونی (antifibrinolytic drugs) در اندومتر طراحی شده‌اند.

از گذشته تاکنون، نگرانی‌هایی وجود داشته مبنی بر اینکه استفاده از آنتی‌فیبرینولیتیک‌ ترانکسامیک اسید (tranexamic acid; TXA) برای HMB ممکن است خطر بیماری ترومبوآمبولی وریدی را افزایش دهد. این یک چترواژه (umbrella term) برای ترومبوز وریدی عمقی (لخته‌های خونی در عروق خونی پاها) و آمبولی ریوی (لخته‌های خونی در عروق خونی ریه‌ها) است.

ما ۱۳ RCT (۱۳۱۲ شرکت‌کننده تجزیه‌و‌تحلیل شده) را وارد مرور کردیم. کیفیت شواهد از بسیار پائین تا متوسط متغیر بود: محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از خطر سوگیری (bias) (مرتبط با عدم کورسازی و گزارش‌دهی ضعیف روش‌های مطالعاتی)، عدم دقت (imprecision) و ناهمگونی.

آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها (TXA یا Kabi) در برابر عدم درمان یا دارونما

در مقایسه با دارونما، آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها با میانگین خون از دست داده شده کمتر (MD: ۵۳,۲۰‐ میلی‌لیتر به ازای هر چرخه (mL per cycle)؛ ۹۵% CI؛ ۶۲.۷۰‐ تا ۴۳.۷۰‐؛ I² = ۸%؛ ۴ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۵۶۵؛ شواهد با کیفیت متوسط) و نرخ‌های بهبودی بالاتر (RR: ۳.۳۴؛ ۹۵% CI؛ ۱.۸۴ تا ۶.۰۹؛ ۳ RCTS؛ شرکت‌کنندگان = ۲۷۱؛ شواهد با کیفیت متوسط) ارتباط داشتند. این یافته نشان می‌دهد در صورتی که ۱۱% از زنان بدون درمان بهبود یابند، آنگاه ۴۳% تا ۶۳% از زنانی که داروهای آنتی‌فیبرینولیتیک‌ دریافت می‌کنند، بهبود خواهند یافت. هیچ گونه شواهد شفافی مبنی بر وجود تفاوت بین گروه‌ها از نظر حوادث جانبی وجود ندارد (RR: ۱.۰۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۳ تا ۱.۱۸؛ ۱ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۲۹۷؛ شواهد با کیفیت پائین). فقط یک رویداد ترومبوآمبولیک در دو مطالعه اتفاق افتاده بود که این پیامد را گزارش کرده بودند.

TXA در برابر پروژستوژن‌ها (progestogens)

هیچ گونه شواهد شفافی مبنی بر وجود تفاوت بین گروه‌ها از نظر میانگین خون از دست داده شده، اندازه‌گیری شده با استفاده از چارت ارزیابی میزان خونریزی پیکتوریال (Pictorial Blood Assessment Chart; PBAC) وجود نداشت (MD: ‐۱۲,۲۲ درجه به ازای هر چرخه؛ ۹۵% CI؛ ۳۰.۸‐ تا ۶.۳۶؛ I² = ۰%؛ ۳ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۳۱۲؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، اما TXA با احتمال بهبودی بالاتر ارتباط داشت (RR: ۱.۵۴؛ ۹۵% CI؛ ۱.۳۱ تا ۱.۸۰؛ I² = ۳۲%؛ ۵ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۴۲۲؛ شواهد با کیفیت پائین). این یافته نشان می‌دهد در صورتی که ۴۶% از زنان تحت درمان با پروژستوژن‌ها بهبود پیدا کنند، آن‌گاه ۶۱% تا ۸۳% از زنان تحت درمان با TXA بهبود خواهند یافت.

حوادث جانبی در گروه TXA کمتر شایع بودند (RR: ۰,۶۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۶ تا ۰.۹۴؛ I² = ۲۸%؛ ۴ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۳۴۹؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ موردی از رویداد ترومبوآمبولیکی در هیچ یک از گروه‌ها گزارش نشده بود.

TXA در برابر داروهای غیر‐استروئیدی ضد‐التهابی (non‐steroidal anti‐inflammatory drugs; NSAIDs)

TXA با کاهش میانگین خون از دست داده شده (MD: ‐۷۳,۰۰ میلی‌لیتر به ازای هر چرخه؛ ۹۵% CI؛ ۱۲۳.۳۵‐ تا ۲۲.۶۵‐؛ ۱ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۴۹؛ شواهد با کیفیت پائین) و احتمال بهبودی بالاتر (RR: ۱.۴۳؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱۸ تا ۱.۷۴؛ I^۲ = ۰%؛ ۲ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۱۶۱؛ شواهد با کیفیت پائین) همراه بود. این یافته نشان می‌دهد در صورتی که ۶۱% از زنان تحت درمان با NSAID ها بهبود پیدا کنند، آنگاه ۷۱% تا ۱۰۰% از زنان تحت درمان با TXA بهبود خواهند یافت. حوادث جانبی شایع نبودند و هیچ گونه داده قابل مقایسه‌ای در دسترس نبود. هیچ موردی از رویداد ترومبوآمبولیکی گزارش نشده بود.

TXA در برابر اتامسیلات (ethamsylate)

TXA با کاهش میانگین خون از دست داده شده ارتباط داشت (MD: ‐۱۰۰ میلی‌لیتر به ازای هر چرخه؛ ۹۵% CI؛ ۱۴۱,۸۲‐ تا ۵۸.۱۸‐؛ ۱ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۵۳؛ شواهد با کیفیت پائین)، اما شواهد برای تعیین اینکه از نظر نرخ‌های بهبودی بین گروه‌ها (RR: ۱.۵۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۵ تا ۲.۵۵؛ ۱ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۵۳؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) یا انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز حوادث جانبی (RR: ۰.۷۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۹ تا ۳.۱۵؛ ۱ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۵۳؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) تفاوتی وجود داشته یا خیر، کافی نبود.

TXA در برابر داروهای گیاهی (herbal medicines) (سفوف هبیس (Safoof Habis) و پونیکا گرانوم (Punica granatum))

TXA با کاهش میانگین نمره PBAC پس از سه ماه از درمان ارتباط داشت (MD: ‐۲۳,۹۰ درجه (pts) به ازای هر چرخه؛ ۹۵% CI؛ ۳۱.۹۲‐ تا ۱۵.۸۸‐؛ I² = ۰%؛ ۲ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۱۲۱؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ گونه داده‌ای درباره نرخ‌های بهبودی در دسترس نبودند. TXA با کاهش میانگین نمره PBAC پس از سه ماه از اتمام فاز درمانی ارتباط داشت (MD: ‐۱۰.۴۰ درجه به ازای هر چرخه؛ ۹۵% CI؛ ۱۹.۲۰‐ تا ۱.۶۰‐؛ I² قابل اجرا نیست؛ ۱ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۸۴؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). شواهد کافی برای تعیین اینکه نرخ‌های بروز حوادث جانبی میان گروه‌ها متفاوت بوده یا خیر، وجود نداشت (RR: ۲.۲۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۴ تا ۶.۸۰؛ ۱ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۹۴؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ موردی از رویداد ترومبوآمبولیکی گزارش نشده بود.

TXA در برابر سیستم داخل رحمی لوونورژسترل (levonorgestrel intrauterine system)

TXA با میانه نمره PBAC بالاتری نسبت به LIUS (تفاوت میانه: ۱۲۵,۵ درجه؛ ۱ RCT؛ شرکت‌کننده: ۴۲؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) و احتمال بهبودی پائین‌تر (RR: ۰.۴۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۴ تا ۰.۷۷؛ ۱ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۴۲؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) ارتباط داشت. این یافته نشان می‌دهد در صورتی که ۸۵% از زنان درمان شده با LIUS بهبود پیدا کنند، آنگاه ۲۰% تا ۶۵% از زنان درمان شده با TXA بهبود خواهند یافت. شواهد کافی برای تعیین اینکه نرخ‌های بروز حوادث جانبی بین گروه‌ها متفاوت است یا خیر، وجود نداشت (RR: ۰.۸۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۵ تا ۲.۸۰؛ ۱ RCT؛ شرکت‌کنندگان = ۴۲؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ موردی از رویداد ترومبوآمبولیکی گزارش نشده بود.

ما ۱۳ کارآزمایی شامل ۱۴۷۲ زن نابارور مبتلا به PCOS که میو‐اینوزیتول را به عنوان پیش‌درمان IVF (۱۱ کارآزمایی) یا در زمان القای تخمک‌گذاری (دو کارآزمایی) دریافت می‌کردند، وارد کردیم. این مطالعات MI را در برابر دارونما، عدم درمان/درمان استاندارد، ملاتونین (melatonin)، متفورمین (metformin)، کلومیفن سیترات (clomiphene citrate) یا DCI مقایسه کرده بودند. شواهد با کیفیت «پائین» تا «بسیار پائین» بودند. محدودیت‌های اصلی، خطر سوگیری (bias) جدی ناشی از گزارش‌دهی ضعیف روش‌ها، ناهمگونی و فقدان گزارش‌دهی پیامد‌های بالینی مرتبط مانند تولد زنده و حوادث جانبی بودند.

ما مطمئن نیستیم که MI نرخ‌های تولد زنده را در قیاس با درمان استاندارد میان زنان تحت IVF بهبود می‌بخشد یا خیر (OR: ۲,۴۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۵ تا ۷.۸۳؛ P = ۰.۱۴؛ ۲ RCT؛ ۸۴ زن؛ I² = %۰). برای زنان نابارور مبتلا به PCOS تحت پیش‌درمان برای IVF که دارای نرخ پیش‌بینی شده تولد زنده ۱۲% هستند، شواهد با کیفیت بسیار پائین نشان می‌دهند که این نرخ میان زنان مصرف کننده MI بین ۹% و ۵۱% خواهد بود.

ما مطمئن نیستیم که MI در مقایسه با درمان استاندارد، ممکن است مرتبط با کاهش در نرخ سقط جنین باشد یا خیر (OR: ۰,۴۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۹ تا ۰.۸۶؛ P = ۰.۰۲؛ ۴ RCT؛ ۵۳۵ زن؛ I² = %۶۶؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). این امر نشان‌ می‌دهد که بین زنان نابارور مبتلا به PCOS با نرخ سقط جنین مورد انتظار ۹% که تحت پیش‌درمان برای IVF قرار می‌گیرند، این نرخ میان زنان مصرف کننده MI بین ۲% و ۸% خواهد بود؛ گرچه این متاآنالیز (meta‐analysis) عمدتا مبتنی بر یک مطالعه بود که نرخ سقط جنین بالای غیر‐معمولی را در گروه کنترل گزارش کرده بود و این موضوع منجر به ناهمگونی بسیار زیادی شده بود. هنگامی که ما این کارآزمایی را از تجزیه‌و‌تحلیل حساسیت خارج کردیم، دیگر این تاثیر را ندیدیم و هیچ تفاوت قطعی بین MI و درمان استاندارد ملاحظه نکردیم.

شواهد با کیفیت پائین پیشنهاد می‌کند که ممکن است MI در مقایسه با درمان استاندارد با تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نرخ‌های بارداری چند‌‐قلویی مرتبط باشد (OR: ۱,۰۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۳ تا ۱.۷۱؛ P = ۰.۸۹؛ ۲ RCT؛ ۴۲۵ زن). این امر بیانگر آن است که میان زنان نابارور مبتلا به PCOS با نرخ بارداری چند‌‐قلویی پیش‌بینی شده ۱۸% که تحت پیش‌درمان برای IVF قرار می‌گیرند، این نرخ میان زنان دریافت کننده اینوزیتول بین ۱۲% و ۲۷% خواهد بود.

ما مطمئن نیستیم که ممکن است MI در مقایسه با درمان استاندارد با افزایش نرخ بارداری بالینی ارتباط داشته باشد یا خیر (OR: ۱,۲۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۷ تا ۱.۸۵؛ P = ۰.۲۲؛ ۴ RCT؛ ۵۳۵ زن؛ I² = %۰؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). این موضوع نشان‌ می‌دهد که بین زنان نابارور مبتلا به PCOS با نرخ سقط جنین مورد انتظار ۲۶% که تحت پیش‌درمان برای IVF قرار می‌گیرند، این نرخ میان زنان مصرف کننده MI بین ۲۴% و ۴۰% خواهد بود. نرخ‌های تخمک‌گذاری برای این مقایسه گزارش نشده بود.

سایر مقایسه‌ها فقط شامل یک کارآزمایی به ازای هر کدام از مقایسه‌ها بودند، بنابراین متاآنالیز برای مقایسه‌های MI در برابر آنتی‌اکسیدان، MI در برابر یک عامل حساس کننده به انسولین (insulin‐sensitising)، MI در برابر یک عامل القای تخمک‌گذاری و MI در برابر DCI دیگر امکان‌پذیر نبود.

هیچ شواهد تجمعی برای زنان مبتلا به PCOS که تحت القای تخمک‌گذاری قرار می‌گیرند وجود نداشت، زیرا فقط کارآزمایی‌های واحد به مقایسه عامل حساس کننده به انسولین و عامل القای تخمک‌گذاری پرداخته بودند.

در این نسخه به‌روز شده ۲۸ مطالعه (۴۲۸۷ زن) را با حجم نمونه‌های متفاوت از ۲۰ تا ۳۷۲ وارد کردیم. اغلب مطالعات دارای خطر پائین سوگیری (bias) برای تصادفی‌سازی، ریزش نمونه (attrition) و گزارش‌دهی انتخابی بودند. کمتر از نیمی از این مطالعات پنهان‌سازی تخصیص کافی داشتند و اغلب کورسازی ‌نشده بودند. با استفاده از درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برآورد کردیم که کیفیت شواهد از متوسط تا بسیار پائین متفاوت بود. به دلیل خطر سوگیری، عدم دقت و ناهمگونی کیفیت شواهد را کاهش دادیم.

مقایسه کلی روش‌های نسل دوم در برابر نسل اول (مانند هیستروسکوپیک ابلیتیو استاندارد طلایی) نشان دهنده فقدان شواهدی از تفاوت در آمنوره (amenorrhoea) طی ۱ سال و ۲ تا ۵ سال پیگیری (خطر نسبی (RR): ۰,۹۹؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۷۸ تا ۱.۲۷؛ ۱۲ مطالعه؛ ۲۱۴۵ زن؛ I² = %۷۷؛ و RR: ۱.۱۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۸ تا ۱.۷۲؛ ۶۷۲ زن؛ ۴ مطالعه؛ I² = %۸۰؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) و بهبود ذهنی طی ۱ سال پیگیری بر مبنای نمودار تصویری ارزیابی خون (Pictorial Blood Assessment Chart; PBAC) (> ۷۵ یا بهبود قابل قبول) بود (RR: ۱.۰۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۸ تا ۱.۰۹؛ ۵ مطالعه؛ ۱۲۸۲ زن؛ I² = %۰ و RR: ۱.۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۷ تا ۱.۲۸؛ ۲۳۶ زن؛ ۱ مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین). نتایج مطالعه بیانگر هیچ تفاوتی در رضایت بیمار بین روش‌های نسل اول و دوم ظرف ۱ سال پیگیری (RR: ۱.۰۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۸ تا ۱.۰۴؛ ۱۱ مطالعه؛ ۱۷۵۰ زن؛ I² = %۳۶؛ شواهد با کیفیت پائین) و ۲ تا ۵ سال پیگیری (RR: ۱.۰۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۳ تا ۱.۱۳؛ ۶۷۲ زن؛ ۴ مطالعه؛ I² = %۸۱) نبود.

روش‌های ابلیشن اندومتر نسل دوم در مقایسه با روش‌های نسل اول، با زمان‌های عمل کوتاه‌تر مرتبط بودند (تفاوت میانگین (MD): ۱۳,۵۲‐ دقیقه؛ ۹۵% CI؛ ۱۶.۹۰‐ تا ۱۰.۱۳‐؛ ۹ مطالعه؛ ۱۸۲۲ زن؛ شواهد با کیفیت پائین) و غالبا تحت بی‌حسی موضعی انجام شده بودند تا عمومی (RR: ۲.۸، ۹۵% CI: ۱.۸ تا ۴.۴؛ ۶ مطالعه؛ ۱۴۳۴ زن؛ شواهد با کیفیت پائین).

ما مطمئن نیستیم که نرخ‌های سوراخ شدگی بین روش‌های نسل دوم و اول متفاوت بودند یا خیر (RR: ۰,۳۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۰ تا ۱.۰۱؛ ۱۸۸۵ زن؛ ۸ مطالعه؛ I² = %۰).

کارآزمایی‌ها، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را میان روش‌های نسل دوم و اول در نیاز به جراحی بیشتر (ابلیشن یا هیسترکتومی) طی ۱ سال پیگیری گزارش کرده بودند (RR: ۰,۷۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۱ تا ۱.۲۶؛ ۶ مطالعه: ۹۳۵ زن؛ شواهد با کیفیت پائین). نتایج در طول ۵ سال نشان دهنده تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین گروه‌ها در نیاز به هیسترکتومی بود (RR: ۰.۸۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۹ تا ۱.۲۲؛ ۴ مطالعه؛ ۷۵۸ زن؛ شواهد با کیفیت متوسط).

انکوباسیون و ارزیابی جنین (embryo incubation and assessment) یک گام حیاتی در فناوری کمک‌باروری (assisted reproductive technology; ART) است. به‌طور سنتی، ارزیابی جنین از طریق خارج کردن جنین‌ها از انکوباتور معمولی (conventional incubator) به‌ صورت روزانه برای ارزیابی کیفیت توسط جنین‌شناس (embryologist) زیر میکروسکوپ صورت می‌گرفته است. در طول سال‌های اخیر، سیستم‌های مرور زمان (time‐lapse system; TLS) توسعه پیدا کرده‌اند که می‌توانند از جنین‌ها در فواصل زمانی مکرر تصاویر دیجیتال بگیرند. این سیستم‌ها جنین‌شناس را قادر می‌سازد با یا بدون کمک نرم‌افزار انتخاب جنین، کیفیت جنین‌ها را بدون خروج فیزیکی آن‌ها از انکوباتور ارزیابی کنند.

مزایای بالقوه TLS، شامل توانایی آن در نگهداشت یک محیط کشت پایدار است، بنابراین مواجهه جنین‌ها را با تغییرات ترکیب گاز، دما و حرکت محدود می‌کند. TLS دارای مزیت بالقوه بهبود انتخاب جنین برای درمان ART به واسطه بهره‌برداری از اطلاعات اضافی به دست آمده از طریق پایش مستمر وضعیت تکامل جنین است. استفاده از TLS اغلب هزینه اضافه قابل‌توجهی را به درمان ART تحمیل می‌کند.

ما از روش‌های استاندارد روش‌شناسی توصیه‌ شده از سوی کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه مطالعه مروری عبارت بودند از تولد زنده یا بارداری در حال انجام، سقط جنین (miscarriage) و مرده‌زایی (stillbirth) و نرخ تولد زنده یا بارداری در حال انجام تجمعی. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از بارداری بالینی و بارداری بالینی تجمعی (cumulative clinical pregnancy). کیفیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه‌ها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) گزارش کردیم. ما این مقایسه‌ها را به عمل آوردیم:

TLS با ارزیابی متداول مورفولوژیکی تصاویر ثابت TLS در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول

TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین در مقابل TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت TLS

TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول

ما نه RCT (۲۹۵۵ زن نابارور) را وارد کردیم. کیفیت شواهد از بسیار پائین تا پائین متغیر بود. محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از خطر بالای سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده، عدم دقت، غیرمستقیم بودن، و ناهمگونی. هیچ داده‌ای درباره نرخ تجمعی تولد زنده یا بارداری در حال انجام وجود نداشت.

TLS با ارزیابی متداول مورفولوژیکی تصاویر ثابت TLS در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول

مشخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ‌های تولد زنده یا بارداری در حال انجام (نسبت شانس (OR): ۰,۹۱؛ %۹۵ فاصله اطمینان (CI): ۰.۶۷ تا ۱.۲۳؛ ۳ RCT؛ N = ۸۲۶؛ I^۲ = ۳۳%؛ شواهد با کیفیت پائین) یا در نرخ‌های سقط جنین (OR: ۱,۹۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۳.۶۱؛ ۳ RCT؛ N = ۸۲۶؛ I^۲ = ۰%؛ شواهد با کیفیت پائین) وجود داشته باشد. شواهد پیشنهاد می‌کنند که اگر نرخ تولد زنده یا بارداری در حال انجام مرتبط با مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول معادل ۳۵% باشد، نرخ آن با استفاده از روش TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت TLS بین ۲۷% و ۴۰% خواهد بود و اگر نرخ سقط با انکوباسیون متداول معادل ۴% باشد، نرخ آن در ارتباط با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت TLS بین ۴% و ۱۴% خواهد بود. شخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ‌های مرده‌زایی (OR: ۱,۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۳ تا ۷.۴۹؛ ۱ RCT؛ N = ۷۶؛ شواهد با کیفیت پائین) یا بارداری بالینی (OR: ۱.۰۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۹ تا ۱.۴۱؛ ۴ RCT؛ N = ۸۷۵؛ I^۲ = ۰%، شواهد با کیفیت پائین) وجود داشته باشد.

TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین در مقابل TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت TLS

همه یافته‌ها برای این مقایسه بسیار نامطمئن بودند، که دلیل آن کیفیت بسیار پائین شواهد بود. هیچ داده‌ای درباره تولد زنده در دسترس نبود، اما یک RCT بارداری بالینی را گزارش کرد. مشخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ بارداری بالینی (OR: ۰,۶۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۲ تا ۱.۲۰؛ ۱ RCT؛ N = ۱۶۳)، سقط (OR: ۱.۳۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۴ تا ۳.۰۱؛ ۲ RCT؛ N = ۴۶۳؛ I^۲ = ۰%)، یا بارداری بالینی (OR: ۰,۹۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۷ تا ۱.۴۲؛ ۲ RCT؛ N = ۴۶۳؛ I^۲ = ۰%) وجود داشته باشد. شواهد پیشنهاد می‌کنند اگر نرخ بارداری بالینی مرتبط با TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت معادل ۴۷% باشد، نرخ آن مرتبط با TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین بین ۲۲% و ۵۲% خواهد بود و اگر نرخ سقط با TLS با ارزیابی مورفولوژیکی متداول تصاویر ثابت معادل ۵% باشد، این نرخ با TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین بین ۴% و ۱۵% است. هیچ مطالعه‌ای مرده‌زایی را گزارش نکرد.

TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول

همه یافته‌ها برای این مقایسه بسیار نامطمئن بودند، که دلیل آن کیفیت بسیار پائین شواهد بود. مشخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ تولد زنده (OR: ۱,۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۲ تا ۱.۳۶؛ ۳ RCT؛ N = ۱۶۱۷؛ I^۲ = ۸۴%) وجود داشته باشد. شواهدی با کیفیت بسیار پائین وجود داشت که TLS ممکن است نرخ‌های سقط را کاهش دهند (OR: ۰,۶۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۵ تا ۰.۸۹؛ ۳ RCT؛ N = ۱۶۱۷؛ I^۲ = ۰%). مشخص نیست تفاوتی بین مداخلات در نرخ‌های بارداری بالینی وجود دارد یا خیر (OR: ۰,۹۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۸ تا ۱.۱۶؛ ۳ RCT؛ N = ۱۶۱۷؛ I^۲ = ۸۹%). شواهد پیشنهاد می‌کنند که اگر نرخ تولد زنده مرتبط با انکوباسیون و ارزیابی متداول معادل ۴۸% باشد، نرخ آن در ارتباط با TLS با استفاده از نرم‌افزار انتخاب جنین بین ۴۶% و ۵۵% خواهد بود، و اگر نرخ سقط مرتبط با انکوباسیون و ارزیابی متداول معادل ۱۱% باشد، نرخ آن در ارتباط با TLS بین ۵% و ۱۰% خواهد بود. هیچ موردی از مرده‌زایی در تنها مطالعه‌ای که آن را گزارش کرد، دیده نشد.