افزایش پیش‌بینی شده در بروز دیابت ملیتوس نوع ۲ (type ۲ diabetes mellitus; T۲DM) می‌تواند موجب مشکلات اساسی در سلامت در سراسر جهان شود. مشخص نیست افزایش دهند‌ه‌های ترشح انسولین (insulin secretagogues) (سولفونیل‌اوره‌ها (sulphonylureas) و آنالوگ‌های مگلیتینید (meglitinide analogues)) می‌توانند موجب تاخیر یا پیشگیری از وقوع T۲DM و عوارض همراه آن در افراد در معرض خطر شوند یا خیر.

ارزیابی تاثیرات داروهای افزایش‌دهنده‌ ترشح انسولین بر پیشگیری یا تاخیر در وقوع T۲DM و عوارض همراه آن در افراد با اختلال تحمل گلوکز، اختلال گلوکز ناشتای خون، هموگلوبین گلیکوزیله A۱C؛ (glycosylated haemoglobin A۱c; HbA۱c) نسبتا بالا یا هر ترکیبی از این موارد.

پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین؛ MEDLINE؛ PubMed؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و فهرست منابع مرورهای سیستماتیک، مقالات و گزارش‌های ارزیابی فناوری‌ سلامت را جست‌وجو کردیم. از محققان کارآزمایی‌های وارد شده، برای کسب اطلاعاتی درباره کارآزمایی‌های بیشتر درخواست کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو در همه بانک‌های اطلاعاتی، اپریل ۲۰۱۶ بود.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را با مدت ۱۲ هفته یا بیشتر وارد کردیم که در آنها عوامل افزایش‌دهنده‌ ترشح انسولین با هر یک از موارد زیر یا ترکیبی از آنها مقایسه شدند: هر مداخله دارویی پائین آورنده سطح گلوکز، مداخلات تغییر رفتار، دارونما (placebo) یا عدم‐مداخله در افراد مبتلا به اختلال گلوکز ناشتا، اختلال تحمل گلوکز، و HbA۱c نسبتا بالا یا ترکیبی از آنها.

دو نویسنده مرور تمام چکیده‎‌ها و متن کامل مقالات/رکوردها را مطالعه کردند، کیفیت را ارزیابی کرده و داده‌های پیامد را مستقلا استخراج کردند. یک نویسنده مرور داده‌ها را استخراج کرد، که توسط نویسنده دوم مرور بررسی شد. اختلافات را با اجماع‌نظر یا دخالت نویسنده سوم مرور حل‌وفصل کردیم. برای متاآنالیزها، از یک مدل اثرات‐تصادفی با بررسی خطرهای نسبی (RRs) برای پیامدهای دو‐حالتی و تفاوت‌های میانگین (MDs) برای پیامدهای پیوسته، با استفاده از ۹۵% فاصله اطمینان (CIs) برای تخمین‌های اثرگذاری استفاده کردیم. تجزیه‌وتحلیل‌های مرحله‌‏ای کارآزمایی (Trial Sequential Analyses) را برای همه پیامد‌هایی انجام دادیم که قابلیت متاآنالیز داشتند. کیفیت کلی شواهد را با استفاده از ابزار درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

شش RCT را با ۱۰,۰۱۸ شرکت‌کننده وارد کردیم؛ ۴۷۹۱ شرکت‌کننده با داده‌هایی از تخصیص به گروه مداخله، برای دریافت سولفونیل‌اوره نسل دوم یا سوم یا آنالوگ‌های مگلیتینید به صورت تک‐درمانی (monotherapy) و ۲۹ شرکت‌کننده برای دریافت سولفونیل‌اوره نسل دوم به اضافه متفورمین تصادفی‌سازی شدند. سه کارآزمایی سولفونیل‌اوره نسل دوم، دو کارآزمایی سولفونیل‌اوره نسل سوم و یک کارآزمایی آنالوگ‌های مگلیتینید را بررسی کردند. در مجموع ۴۸۷۳ شرکت‌کننده با داده‌هایی از تخصیص به گروه کنترل، برای حضور در گروه مقایسه‌کننده تصادفی‌سازی شدند؛ ۴۸۲۰ شرکت‌کننده برای دریافت دارونما، ۲۳ شرکت‌کننده برای رژیم غذایی و ورزش، و ۳۰ شرکت‌کننده برای تک‌درمانی با متفورمین تصادفی‌سازی شدند. یک RCT از ناتگلینید (nateglinide)، ۹۵% از همه شرکت‌کنندگان را تشکیل داد. طول دوره مداخله از شش ماه تا پنج سال متغیر بود. هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده، در تمام حوزه‌های خطر سوگیری (bias)، در معرض خطر پائین سوگیری قرار نداشتند.

مورتالیتی به هر علتی و به علل قلبی‌عروقی، به دنبال درمان با سولفونیل‌اوره (گلیمپیرید (glimepiride)) به ندرت مشاهده شدند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). RR برای بروز T۲DM در تک‌درمانی با گلیمپیرید در مقایسه با دارونما برابر با ۰,۷۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۴ تا ۱.۰۴؛ ۰.۰۸ = P؛ ۲ کارآزمایی؛ ۳۰۷ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین، گزارش شد. در یکی از کارآزمایی‌هایی که بروز T۲DM را گزارش کردند، معیارهای تشخیصی استفاده شده تعریف نشدند. معیار کارآزمایی دیگر برای تشخیص T۲DM، دو گلوکز خون ناشتای متوالی به صورت مقادیر ≥ ۶.۱ میلی‌مول/لیتر بود. TSA نشان داد که تاکنون فقط ۴.۵% از اندازه اطلاعات مورد نیاز تعدیل برای تنوع، جمع‌آوری شده است. هیچ یک از کارآزمایی‌ها، داده‌ای را در مورد‌ حوادث جانبی جدی، انفارکتوس میوکارد (MI) غیر‐کشنده، سکته مغزی غیر‐کشنده، نارسایی احتقانی قلبی (HF)، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا تاثیرات اجتماعی‌اقتصادی گزارش نکردند.

در یک کارآزمایی با پیگیری پنج ساله یک آنالوگ مگلیتینید (ناتگلینید) با دارونما مقایسه شد. در مجموع ۳۱۰/۴۶۴۵ (۶,۷%) شرکت‌کننده تحت درمان با ناتگلینید در مقایسه با ۳۱۲/۴۶۶۱ (۶.۷%) شرکت‌کننده تحت درمان با دارونما فوت کردند (نسبت خطر (HR): ۱.۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۵ تا ۱.۱۷؛ ۰.۹۸ = P؛ شواهد با کیفیت متوسط). دو معیار اصلی برای تشخیص T۲DM، سطح گلوکز پلاسمای ناشتا ≥ ۷.۰ میلی‌مول/لیتر یا سطح گلوکز ۲‐ساعت پس از غذا ≥ ۱۱.۱ میلی‌مول/لیتر بود. ۱۶۷۴/۴۶۴۵ شرکت‌کننده (۳۶.۰%) در گروه ناتگلینید و ۱۵۸۰/۴۶۶۱ شرکت‌کننده (۳۳.۹%) در گروه دارونما به T۲DM مبتلا شدند (HR: ۱.۰۷؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۰ تا ۱.۱۵؛ ۰.۰۵ = P؛ شواهد با کیفیت متوسط). بروز یک یا چند عارضه جانبی جدی در ۲۰۶۶/۴۶۰۲ (۴۴.۹%) شرکت‌کننده در گروه تحت درمان با ناتگلینید در مقایسه با ۲۰۸۹/۴۵۹۹ (۴۵.۶%) شرکت‌کننده که دارونما گرفتند، گزارش شد. در مجموع ۱۲۶/۴۶۴۵ (۲.۷%) شرکت‌کننده تحت درمان با ناتگلینید در مقایسه با ۱۱۸/۴۶۶۱ (۲.۵%) شرکت‌کننده که دارونما گرفتند، به‌دلیل بیماری قلبی‌عروقی فوت کردند (HR: ۱.۰۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۳ تا ۱.۳۸؛ ۰.۶۰ = P؛ شواهد با کیفیت متوسط). نرخ پیامدهای MI، سکته مغزی غیر‐کشنده و HF در شرکت‌کنندگان دریافت کننده ناتگلینید در مقایسه با کسانی که دارونما گرفتند، به شرح زیر است: MI؛ ۱۱۶/۴۶۴۵ (۲.۵%) در برابر ۱۲۲/۴۶۶۱ (۲.۶%)؛ سکته مغزی؛ ۱۰۰/۴۶۴۵ (۲.۲%) در برابر ۱۱۰/۴۶۶۱ (۲.۴%)؛ تعداد موارد بستری شده به دلیل HF؛ ۸۵/۴۶۴۵ (۱.۸%) در برابر ۱۰۰/۴۶۶۱ (۲.۱%) ‐ (HR: ۰.۸۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۴ تا ۱.۱۴؛ ۰.۲۷ = P). کیفیت شواهد برای تمام این پیامدها در سطح متوسط بود. کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا تاثیرات اجتماعی‌اقتصادی گزارش نشدند.

شواهد برای نشان دادن کاهش خطر ابتلا به T۲DM و عوارض مرتبط با مصرف داروهای افزایش‌دهنده‌ ترشح انسولین در افراد در معرض خطر ابتلا به T۲DM در مقایسه با دارونما کافی نیست. اکثر کارآزمایی‌ها پیامدهای مهم را از نظر بیمار بررسی نکردند.

افزایش قابل انتظار بروز دیابت ملیتوس نوع ۲ (T۲DM) می‌تواند به یک مشکل قابل‌توجه سلامت در سراسر جهان تبدیل شود. اینکه مهارکننده‌های دی‌پپتیدیل‐پپتیداز (DPP)‐۴ یا آنالوگ‌‌های پپتیدی شبه‐گلوکاگون (GLP)‐۱ قادر به پیشگیری یا به تاخیر انداختن بروز T۲DM و عوارض همراه با آن در افراد در معرض خطر ابتلا به T۲DM هستند یا خیر، نامشخص است.

بررسی اثرات مهارکننده‌های DPP‐۴ و آنالوگ‌های GLP‐۱ بر پیشگیری یا به‌ تاخیر انداختن بروز T۲DM و عوارض مرتبط با آن در افراد مبتلا به اختلال تحمل گلوکز، اختلال در قند خون ناشتا، افزایش متوسط در سطح هموگلوبین گلیکوزیله A۱c؛ (HbA۱c) یا هر ترکیبی از آن‌ها.

پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین؛ MEDLINE؛ PubMed؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO)؛ و فهرست منابع مطالعات مرور سیستماتیک، مقالات و گزارش‌های ارزیابی فن‌آوری‌های سلامت را جست‌وجو کنیم. از پژوهشگران کارآزمایی‌های وارد شده برای یافتن اطلاعات در مورد کارآزمایی‌های دیگر پرس‌وجو کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو در تمام بانک‌های اطلاعاتی ژانویه ۲۰۱۷ بود.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به مدت حداقل ۱۲ هفته یا بیشتر به مقایسه تجویز مهارکننده‌های DPP‐۴ و آنالوگ‌های GLP‐۱ با هر مداخله دارویی کاهش‌دهنده گلوکز، مداخلات تغییردهنده رفتار، دارونما (placebo) یا عدم‐مداخله‌ در افراد مبتلا به اختلال گلوکز ناشتا، اختلال تحمل گلوکز، افزایش متوسط در سطح HbA۱c یا ترکیبی از آن‌ها پرداختند.

دو نویسنده مطالعه مروری مستقلا تمام خلاصه مقالات و متن کامل مقالات و رکوردها را مطالعه کردند، کیفیت داده‌ها را ارزیابی کرده، و استخراج داده‌های پیامد را انجام دادند. یک نویسنده مطالعه مروری داده‌ها را استخراج کرد که توسط نویسنده دوم هم بررسی شد. اختلافات را با اجماع‌نظر یا مشارکت نویسنده سوم مطالعه مروری حل‌وفصل کردیم. برای متاآنالیز، برنامه‌ریزی کردیم از یک مدل اثرات‐تصادفی با بررسی خطر نسبی (RR) برای پیامدهای دو‐حالتی، و تفاوت میانگین (MD) برای پیامدهای پیوسته، با استفاده از %۹۵ فاصله اطمینان (CI) استفاده کنیم. کیفیت کلی شواهد را با استفاده از ابزار درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

هفت RCT کامل‌شده را وارد کردیم؛ با حدود ۹۸ شرکت‌کننده که به‌طور تصادفی تحت تک‐درمانی (monotherapy) یک مهارکننده DPP‐۴ و ۱۶۲۰ نفر که به‌طور تصادفی تحت تک‐درمانی با یک آنالوگ GLP‐۱ قرار گرفتند. در دو کارآزمایی یک مهارکننده DPP‐۴ و در پنج کارآزمایی یک آنالوگ GLP‐۱ بررسی شدند. در مجموع ۹۲۴ شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شدند؛ ۸۸۹ شرکت‌کننده در گروه دارونما و ۳۳ نفر در گروه تک‌‐درمانی با متفورمین جای گرفتند. یک RCT از لیراگلوتاید (liraglutide) حدود ۸۵% از کل شرکت‌کنندگان را در خود جای داد. طول دوره مداخلات از ۱۲ هفته تا ۱۶۰ هفته متغیر بود. هیچ‌یک از کارآزمایی‌های وارد شده با خطر پائین سوگیری برای همه حوزه‌های «خطر سوگیری» ارزیابی نشدند و متاآنالیز را انجام ندادیم چرا که تعداد کارآزمایی‌ها کافی نبود.

یک کارآزمایی به مقایسه ویلداگلپتین (vildagliptin)، مهارکننده DPP‐۴، با دارونما پرداخت، و هیچ موردی را از وقوع مرگ‌ومیر گزارش نکرد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). بروز T۲DM بر اساس معیارهای تشخیصی WHO در ۳/۹۰ شرکت‌کننده تصادفی‌شده به گروه ویلداگلیپتین، در مقایسه با ۱/۸۹ شرکت‌کننده تصادفی‌شده به گروه دارونما گزارش شد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). همچنین، ۱/۹۰ شرکت‌کننده در گروه ویلداگلیپتین در مقایسه با ۲/۸۹ شرکت‌کننده در گروه دارونما دچار یک عارضه جانبی جدی شدند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). یکی از هر ۹۰ نفر شرکت‌کننده، دچار نارسایی احتقانی قلب در گروه ویلداگلپتین، در مقایسه با هیچ موردی در گروه دارونما شد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ اطلاعاتی در مورد انفارکتوس میوکارد غیر‐کشنده، سکته مغزی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا تاثیرات اجتماعی‐اقتصادی گزارش نشد.

مورتالیتی قلبی‌عروقی و مورتالیتی به هر علتی متعاقب درمان با آنالوگ‌های GLP‐۱ به ندرت گزارش شدند؛ یک کارآزمایی از اگزناتاید (exenatide) فوت هیچ شرکت‌کننده‌ای را اعلام نکرد. کارآزمایی دیگری از لیراگلوتاید ۳,۰ میلی‌گرمی نشان داد که ۲/۱۵۰۱ نفر از گروه لیراگلوتاید در مقابل ۲/۷۴۷ نفر از گروه دارونما پس از ۱۶۰ هفته درمان فوت کردند (شواهد با کیفیت بسیار پائین).

بروز T۲DM پس از درمان با لیراگلوتاید ۳,۰ میلی‌گرمی در مقایسه با دارونما پس از ۱۶۰ هفته، معادل ۲۶/۱۴۷۲ (۱.۸%) در شرکت‌کنندگان تصادفی‌سازی شده به گروه لیراگلوتاید در مقایسه با ۴۶/۷۳۸ (۶.۲%) شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده به گروه دارونما (شواهد با کیفیت بسیار پائین) بود. این کارآزمایی خطر (تشخیص) T۲DM را با معیار HbA۱c معادل ۵.۷% تا ۶.۴% (۶.۵% یا بیشتر)، گلوکز ناشتای پلاسما معادل ۵.۶ میلی‌مول/لیتر یا بیشتر تا ۶.۹ میلی‌مول/لیتر یا کمتر (۷.۰ میلی‌مول/لیتر یا بیشتر) یا سطح گلوکز پلاسما دو ساعت پس از صرف غذا معادل ۷.۸ میلی‌مول/لیتر یا بیشتر تا ۱۱.۰ میلی‌مول/لیتر (۱۱.۱ میلی‌مول/لیتر) در نظر گرفت. در مجموع، ۷۰/۱۴۷۲ (۶۶%) شرکت‌کننده در گروه مداخله، در مقایسه با ۲۶۸/۷۳۸ (۳۶%) شرکت‌کننده در گروه دارونما، از هیپرگلیسمی متوسط به قند خون طبیعی رسیدند. میزان بروز T۲DM پس از دوره تمدید بدون درمان ۱۲‐هفته‌ای (یعنی پس از ۱۷۲ هفته) نشان داد که پنج شرکت‌کننده دیگر در گروه لیراگلوتاید، در مقایسه با یک شرکت‌کننده در گروه دارونما، مبتلا به T۲DM شدند. پس از ۱۲‐هفته قطع درمان، ۷۴۰/۱۴۷۲ (۵۰%) شرکت‌کننده در گروه لیراگلوتاید در مقایسه با ۲۶۳/۷۳۸ (۳۶%) شرکت‌کننده در گروه دارونما دارای قند خون طبیعی بودند.

در یک کارآزمایی از اگزناتاید استفاده شد و ۲/۱۷ شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده به گروه اگزناتاید در مقابل ۱/۱۶ شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده به گروه دارونما به سمت T۲DM پیشرفت کردند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). این کارآزمایی تعریف T۲DM را ارائه نداد. یک کارآزمایی عوارض جانبی جدی را در ۲۳۰/۱۵۲۴ (۱۵,۱%) شرکت‌کننده گروه لیراگلوتاید با دوز ۳.۰ میلی‌گرمی در مقایسه با ۹۶/۷۵۵ (۱۲.۷%) شرکت‌کننده در بازوی دارونما گزارش کرد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ گزارشی از وقوع عارضه جانبی جدی در کارآزمایی استفاده کننده از اگزناتاید وجود نداشت. وقوع انفارکتوس میوکارد غیر‐کشنده در ۱/۱۵۲۴ شرکت‌کننده در بازوی لیراگلوتاید و در ۰/۵۵ شرکت‌کننده در بازوی دارونما در ۱۷۲ هفته گزارش شد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). یک کارآزمایی نارسایی احتقانی قلب را در ۱/۱۵۲۴ شرکت‌کننده بازوی لیراگلوتاید و در ۱/۷۵۵ شرکت‌کننده بازوی دارونما گزارش کرد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده لیراگلوتاید در مقایسه با گروه دارونما بهبود اندکی را در جزء فیزیکی مقیاس ۳۶ آیتمی Short Form داشتند که اختلاف ۰.۸۷ امتیازی را نشان داد (۹۵% CI؛ ۰.۱۷ تا ۱.۵۸؛ P = ۰.۰۲؛ ۱ کارآزمایی، ۱۷۹۱ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) هیچ یک از کارآزمایی‌های ارزیابی‌کننده آنالوگ‌های GLP‐۱ داده‌هایی را درباره سکته مغزی، عوارض میکروواسکولار یا تاثیرات اجتماعی‌اقتصادی ارائه ندادند.

شواهد قاطعی وجود ندارد که مهارکننده‌های DPP‐۴ یا آنالوگ‌های GLP‐۱ عمدتا در مقایسه با دارونما تاثیر قابل‌توجهی بر احتمال ابتلا به T۲DM و به ویژه عوارض مرتبط با آن در افرادی داشته باشند که در معرض خطر بیشتر ابتلا به T۲DM قرار دارند. اغلب کارآزمایی‌ها پیامدهای مهم را از نظر بیمار بررسی نکردند.

افزایش قابل انتظار در بروز دیابت ملیتوس نوع ۲ (T۲DM) می‌تواند به یک مشکل قابل‌ توجه سلامت در سراسر جهان تبدیل شود. مشخص نیست رژیم غذایی، فعالیت فیزیکی یا هر دو می‌توانند از بروز T۲DM یا عوارض مرتبط با آن در افراد پُر‐خطر پیش‌گیری کنند یا آن را به‌ تاخیر اندازند یا خیر.

ارزیابی تاثیرات رژیم غذایی، فعالیت فیزیکی یا هر دو در پیش‌گیری یا به‌ تاخیر انداختن T۲DM و عوارض جانبی مرتبط با آن در افرادی‌ که برای ابتلا به دیابت ملیتوس نوع ۲ پُر‐خطر محسوب می‌شوند.

این یک به‌روزرسانی از مرور کاکرین است که در سال ۲۰۰۸ انتشار یافت. در CENTRAL؛ MEDLINE؛ ClinicalTrials.gov؛ ICTRP Search Portal؛ و فهرست منابع مرورهای سیستماتیک، مقالات و گزارش‌های ارزیابی فناوری سلامت جست‌وجو کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو در تمام بانک‌های اطلاعاتی ژانویه ۲۰۱۷ بود. تا سپتامبر ۲۰۱۷ به‌طور مستمر از سرویس‌های هشدار ایمیل در MEDLINE برای شناسایی مطالعات تازه انتشار یافته با همان استراتژی مشابه که برای MEDLINE تعریف شد، استفاده کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که دو سال یا بیشتر طول کشیدند.

از متدولوژی استاندارد کاکرین برای گردآوری و تجزیه‌و‌تحلیل داده‌ها استفاده کردیم. قطعیت کلی شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

ما ۱۲ RCT را وارد کردیم که ۵۲۳۸ شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کردند. یک کارآزمایی ۴۱% از شرکت‌کنندگان را در بر گرفت. طول مدت مداخله از دو تا شش سال متغیر بود. در هیچ‌ یک از حوزه‌های «خطر سوگیری (bias)»، هیچ‌کدام از کارآزمایی‌های وارد شده را با خطر پائین برآورد نکردیم.

یازده کارآزمایی رژیم غذایی را همراه با فعالیت فیزیکی با درمان استاندارد یا عدم درمان مقایسه کردند. نه RCT شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به اختلال تحمل گلوکز (impaired glucose tolerance; IGT)، یک کارآزمایی شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به IGT، اختلال در گلوکز خون ناشتا (impaired fasting blood glucose; IFG) یا هر‌ دو، و یک RCT افرادی را در بر‌ می‌گرفت که میزان گلوکز خون ناشتای آن‌ها بین ۵,۳ و ۶.۹ میلی‌مول/لیتر گزارش شد. میان ۲۰۴۹ شرکت‌کننده‌ای که در گروه رژیم غذایی به همراه فعالیت فیزیکی قرار داشتند، ۱۲ مورد مرگ‌ومیر اتفاق افتاد، در مقایسه، میان ۲۰۵۰ شرکت‌کننده در گروه‌های دیگر ۱۰ مورد مرگ‌ومیر رخ داد (RR: ۱.۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۰ تا ۲.۵۰؛ ۹۵% فاصله پیش‌بینی: ۰.۴۴ تا ۲.۸۸؛ ۱۰ کارآزمایی؛ ۴۰۹۹ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). تعاریف بروز T۲DM در کارآزمایی‌های مختلف، متفاوت بود. در کل ۳۱۵ نفر از ۲۱۲۲ شرکت‌کننده در گروه رژیم غذایی همراه با فعالیت فیزیکی (۱۴.۸%) در مقایسه با ۶۱۴ نفر از ۲۳۸۹ شرکت‌کننده‌ای که در گروه‌های کنترل مقایسه شدند (۲۵.۷%) به سمت ابتلا به T۲DM پیش رفتند (RR: ۰.۵۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۰ تا ۰.۶۴؛ ۹۵% فاصله پیش‌بینی: ۰.۵۰ تا ۰.۶۵؛ ۱۱ کارآزمایی؛ ۴۵۱۱ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). دو کارآزمایی عوارض جانبی جدی را گزارش کردند. در یک کارآزمایی هیچ موردی از عارضه جانبی رخ نداد. در کارآزمایی دیگر، یک نفر از ۵۱ شرکت‌کننده در گروه رژیم غذایی همراه با فعالیت فیزیکی دچار عارضه جانبی جدی شد و در مقایسه، میان ۵۱ شرکت‌کننده‌ای که در گروه‌های کنترل قرار‌داشتند فردی به عارضه جانبی دچار نشد (شواهد با کیفیت پائین). مورتالیتی قلبی‌عروقی به‌ ندرت گزارش شد (چهار نفر از ۱۶۲۶ شرکت‌کننده در گروه رژیم غذایی همراه با فعالیت فیزیکی و چهار نفر از ۱۶۳۷ شرکت‌کننده در گروه‌های کنترل (دامنه RR بین ۰.۹۴ و ۳.۱۶؛ ۷ کارآزمایی؛ ۳۲۶۳ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بسیار پائین)). فقط در یک کارآزمایی گزارش شد که هیچ موردی از سکته قلبی غیر‐کشنده یا سکته مغزی غیر‐کشنده رخ نداد (شواهد با کیفیت پائین). دو کارآزمایی گزارش‌ کردند که هیچ‌ یک از شرکت‌کنندگان دچار هیپوگلیسمی نشدند. یک مطالعه کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را در ۲۱۴۴ شرکت‌کننده مورد بررسی قرار‌داده و متذکر شد که تفاوت معنی‌داری میان گروه‌های مداخله به ‌دست نیامد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). سه کارآزمایی هزینه‌های مداخلات را در ۲۷۵۵ شرکت‌کننده ارزیابی کردند. بزرگ‌ترین کارآزمایی از این موارد، آنالیز هزینه‌ها را از منظر نظام سلامت و دیدگاه جامعه منتشر کرد و، به‌ ترتیب، معادل ۳۱,۵۰۰ دلار آمریکا و ۵۱,۶۰۰ دلار آمریکا به ازای سال‌های زندگی با کیفیت تعدیل شده (quality‐adjusted life year; QALY) با رژیم غذایی همراه با فعالیت فیزیکی به دست آمد (شواهد با کیفیت پائین). هیچ داده‌ای در مورد نابینا شدن بیماران یا ابتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی وجود نداشت.

یک کارآزمایی رژیم غذایی تنها را با ارائه مداخله به‌ صورت فعالیت فیزیکی یا درمان استاندارد مقایسه کرد. شرکت‌کنندگان مبتلا به IGT بودند. سه مورد از ۱۳۰ شرکت‌کننده در گروه رژیم غذایی فوت کردند درحالی که هیچ ‌یک از ۱۴۱ شرکت‌کننده در گروه فعالیت فیزیکی فوت نکردند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ‌ یک از شرکت‌کنندگان در اثر بیماری‌های قلبی‌عروقی فوت نکردند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). در کل ۵۷ نفر از ۱۳۰ شرکت‌کننده در گروه رژیم غذایی (۴۳,۸%) در مقایسه با ۵۸ نفر از ۱۴۱ شرکت‌کننده در گروه فعالیت فیزیکی (۴۱.۱%) به سمت ابتلا به T۲DM پیشرفت کردند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ موردی از عارضه جانبی ثبت نشد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ داده‌ای در مورد انفارکتوس میوکارد غیر‐کشنده، سکته مغزی غیر‐کشنده، نابینایی، بیماری کلیوی مرحله نهایی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا اثرات اجتماعی‌اقتصادی به دست نیامد.

دو کارآزمایی فعالیت فیزیکی را با درمان استاندارد در ۳۹۷ شرکت‌کننده مقایسه کردند. یک کارآزمایی افراد مبتلا به IGT، و کارآزمایی دیگر شرکت‌کنندگان مبتلا به IGT؛ IFG یا هر دو را وارد کردند. یک کارآزمایی گزارش‌ کرد که هیچ‌ یک از ۱۴۱ شرکت‌کننده در گروه فعالیت فیزیکی فوت نکردند و در مقابل، در گروه کنترل سه نفر از ۱۳۳ شرکت‌کننده جان خود را از دست دادند. کارآزمایی دیگر متذکر شد که سه نفر از ۸۴ شرکت‌کننده در گروه فعالیت فیزیکی و یک نفر از ۳۹ شرکت‌کننده در گروه کنترل فوت کردند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). در یک کارآزمایی، ۵۸ نفر از ۱۴۱ شرکت‌کننده در گروه فعالیت فیزیکی (۴۱,۱%) در مقایسه با ۹۰ نفر از ۱۳۳ شرکت‌کننده در گروه کنترل (۶۷.۷%) مبتلا به T۲DM شدند. در کارآزمایی دیگر، ۱۰ نفر از ۸۴ شرکت‌کننده در گروه فعالیت فیزیکی (۱۱.۹%) در مقایسه با هفت نفر از ۳۹ شرکت‌کننده در گروه کنترل (۱۸%) به T۲DM دچار شدند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). وقوع عوارض جانبی وخیم به ندرت گزارش شدند (یک کارآزمایی بروز هیچ عارضه‌ای را گزارش نکرد، یک کارآزمایی در سه نفر از ۶۶ شرکت‌کننده در گروه فعالیت فیزیکی در مقایسه با یک نفر از ۳۹ شرکت‌کننده در گروه کنترل بروز برخی عوارض را توصیف کرد (شواهد با کیفیت بسیار پائین)). فقط یک کارآزمایی بروز مورتالیتی قلبی‌عروقی را گزارش کرد (از بین ۲۷۴ شرکت‌کننده هیچ موردی دیده نشد؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). وقوع انفارکتوس میوکارد یا سکته مغزی غیر‐کشنده در یک کارآزمایی که ۱۲۳ شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کرد، ندرتا مشاهده شد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). یک کارآزمایی گزارش کرد که هیچ‌یک از شرکت‌کنندگان در کارآزمایی، دچار هیپوگلیسمی نشدند. یک کارآزمایی در مورد کیفیت زندگی مرتبط با سلامت در ۱۲۳ شرکت‌کننده نشان‌ داد که تفاوت معناداری بین گروه‌های مداخله وجود ندارد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). داده‌ای در مورد نابینایی یا اثرات اجتماعی‌اقتصادی به دست نیامد.

شواهد محکمی وجود ندارد که فقط رژیم غذایی یا فقط فعالیت فیزیکی در مقایسه با درمان استاندارد، تاثیری بر خطر ابتلا به T۲DM و به‌ ویژه عوارض مرتبط با آن در افرادی که برای ابتلا به T۲DM پُر‐خطر محسوب می‌شوند، داشته باشد. با این حال، رعایت رژیم غذایی به همراه فعالیت فیزیکی، بروز T۲DM را در افرادی که دارای IGT هستند کاهش می‌دهد یا به تاخیر می‌اندازد. اطلاعاتی در مورد تاثیر رژیم غذایی به همراه فعالیت فیزیکی برای افراد مبتلا به هیپرگلیسمی متوسط که توسط سایر متغیرهای گلیسمی تعریف شدند، وجود ندارد. اکثر RCTها پیامدهای مهم بیمار را مورد بررسی قرار ندادند.

هیپرگلیسمی با شدت متوسط (intermediate hyperglycaemia; IH) با یک یا چند بار اندازه‌گیری غلظت‌های بالای گلوکز خون، مانند اختلال گلوکز ناشتا (impaired fasting glucose; IFG)، اختلال تحمل گلوکز (impaired glucose tolerance; IGT) و افزایش هموگلوبین گلیکوزیله شده A۱c؛ (HbA۱c) مشخص می‌شود. این سطوح بالاتر از حد نرمال، اما زیر آستانه تشخیص دیابت ملیتوس نوع ۲ (type ۲ diabetes mellitus; T۲DM) هستند. کاهش آستانه ۵,۶ میلی‌مول/لیتر (۱۰۰ میلی‌گرم/دسی‌لیتر) در گلوکز پلاسمای ناشتا (fasting plasma glucose;FPG) که برای تعریف IFG، توسط انجمن دیابت آمریکا (American Diabetes Association; ADA) در سال ۲۰۰۳ معرفی شد، شیوع IFG را به‌طور قابل توجهی افزایش داد. به‌همین ترتیب، کاهش آستانه HbA۱c از ۶.۰% به ۵.۷% توسط ADA در سال ۲۰۱۰ می‌تواند به‌طور بالقوه تاثیرات پزشکی، سلامت عمومی ‌و اجتماعی‌اقتصادی قابل‌توجهی داشته باشد.

ارزیابی پیش‌آگهی کلی افراد مبتلا به ‌IH در مورد ابتلا به T۲DM، بازگشت از IH به‌ نورموگلیسمی ‌و تفاوت در بروز T۲DM در افراد مبتلا به IH در مقابل افراد ‌نورموگلیسمی.

ما به جست‌وجو در MEDLINE؛ Embase؛ ClincialTrials.gov و پورتال جست‌وجوی پلت‌فرم پایگاه ثبت بین‌المللی کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) تا دسامبر ۲۰۱۶ پرداخته و جست‌وجو در MEDLINE را در فوریه ۲۰۱۸ به‌روز کردیم. از چندین روش جست‌وجوی مکمل علاوه بر جست‌وجوی Boolean براساس متن‌کاوی تحلیلی (analytical text mining) استفاده کردیم.

مطالعات کوهورت آینده‌نگر را که به بررسی پیشرفت T۲DM در افراد مبتلا به IH پرداختند، وارد کردیم. از تعاریف استاندارد IH استفاده کردیم که توسط ADA یا سازمان جهانی بهداشت (WHO) ارائه شدند. کارآزمایی‌های مداخله‌ای و مطالعات کوهورت با کوموربیدیتی اضافی در خط پایه، مطالعات با داده‌های گم‌شده در مورد انتقال از IH به‌ T۲DM و مطالعاتی را که میزان بروز T۲DM را بر اساس اسناد یا خود‐گزارشی به‌تنهایی ارزیابی کردند، خارج کردیم.

یک نویسنده مرور ویژگی‌های مطالعه را استخراج، و نویسنده دوم داده‌های استخراج‌ شده را کنترل کرد. برای ارزیابی خطر سوگیری (bias) از یک نسخه مناسب از ابزار کیفیت در مطالعات پیش‌آگهی (Quality In Prognosis Studies; QUIPS) استفاده کردیم. بروز و میزان نسبی بروز (incidence rate ratios; IRR) را با استفاده از یک مدل اثرات تصادفی برای محاسبه ناهمگونی بین مطالعه ترکیب کردیم. برای متاآنالیز داده‌های مربوط به بروز، از روشی برای ترکیب نسبت‌ها استفاده کردیم. برای نسبت خطر (HR) و نسبت شانس (OR) وضعیت IH در مقابل نورموگلیسمی، که با ۹۵% فاصله اطمینان (CI) گزارش شدند، خطاهای استاندارد را از این CI‌ها به ‌دست آوردیم و متاآنالیزهای اثرات تصادفی را با استفاده از روش واریانس معکوس عمومی (generic inverse‐variance) انجام دادیم. از HRهای چند‐متغیره و یک مدل با بیش‌ترین تعداد متغیرهای کمکی (covariate) استفاده کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از یک نسخه اقتباس‌ شده از سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) بررسی کردیم.

ما ۱۰۳ مطالعه کوهورت آینده‌نگر را وارد کردیم. این مطالعات عمدتا IH را با IFG_۵,۶ (​FPG؛ ۵,۶ میلی‌مول/لیتر تا ۶.۹ میلی‌مول/لیتر یا ۱۰۰ میلی‌گرم/دسی‌لیتر تا ۱۲۵ میلی‌گرم/دسی‌لیتر)؛ IFG_۶,۱ (​FPG؛ ۶,۱ میلی‌مول/لیتر تا ۶.۹ میلی‌مول/لیتر یا ۱۱۰ میلی‌گرم/دسی‌لیتر تا ۱۲۵ میلی‌گرم/دسی‌لیتر)؛ IGT (گلوکز پلاسما ۷.۸ میلی‌مول/لیتر تا ۱۱.۱ میلی‌مول/لیتر یا ۱۴۰ میلی‌گرم/دسی‌لیتر تا ۱۹۹ میلی‌گرم/دسی‌لیتر دو ساعت پس از اینکه ۷۵ گرم گلوکز در تست تحمل گلوکز خوراکی بارگیری شود، ترکیب IFG و IGT؛ (IGT/IFG)، و HbA۱c بالا (HbA۱c_۵,۷: HbA۱c؛ ۵,۷% تا ۶.۴% یا ۳۹ میلی‌مول/مول تا ۴۶ میلی‌مول/مول؛ HbA۱c_۶,۰: HbA۱c؛ ۶,۰% تا ۶.۴% یا ۴۲ میلی‌مول/مول تا ۴۶ میلی‌مول/مول) تعریف کردند. دوره پیگیری بین ۱ تا ۲۴ سال متغیر بود. نودوسه مطالعه، پیش‌آگهی کلی افراد مبتلا به ‌IH را که با بروز تجمعی T۲DM اندازه‌گیری شد، مورد بررسی قرار دادند و ۵۲ مطالعه وضعیت قند خون ‌را به‌عنوان یک عامل پیش‌آگهی برای T۲DM از طریق مقایسه یک مطالعه کوهورت با شرکت‌کنندگان مبتلا به IH با یک مطالعه کوهورت با شرکت‌کنندگان نورموگلیسمی بررسی کردند. در ۴۱ مطالعه، شرکت‌کنندگان اصالتا اهل استرالیا، اروپا یا آمریکای شمالی بودند؛ در ۷ مطالعه، شرکت‌کنندگان از آمریکای لاتین؛ در ۵۰ مطالعه اهل آسیا یا خاورمیانه؛ در ۵ مطالعه ساکنان جزایر یا سرخپوستان آمریکایی بودند. شش مطالعه، کودکان و/یا نوجوانان را وارد کردند.

بروز تجمعی T۲DM مرتبط با IFG_۵,۶؛ IFG_۶,۱؛ IGT و ترکیب IFG/IGT با طول مدت پیگیری افزایش یافت. بروز تجمعی با IFG/IGT، پس از IGT؛ IFG_۶,۱؛ IFG_۵,۶ بالاتر بود. داده‌های محدود بروز T۲DM مرتبط با HbA۱c_۶,۰ بالاتری را در مقایسه با HbA۱c_۵,۷ نشان دادند. قطعیت شواهد مربوط به پیش‌آگهی کلی را به ‌دلیل عدم دقت (CIهای گسترده در اغلب مطالعات) در سطح متوسط ارزیابی کردیم. در ۴۷ مطالعه گزارش‌ دهنده از جبران نورموگلیسمی، بازگشت طی یک تا پنج سال پیگیری، از ۳۳% تا ۵۹% و در ۶ تا ۱۱ سال پیگیری، از ۱۷% تا ۴۲% رخ داد (شواهد با قطعیت متوسط).

مطالعات ارزیابی‌ کننده تاثیر پیش‌آگهی در مورد IH در مقابل نورموگلیسمی، معیارهای اثر متفاوتی را گزارش کردند (HRs؛ IRRs و ORs). به‌طور کلی، همه معیارهای اثر نشان ‌دهنده افزایش خطر T۲DM در ۱ تا ۲۴ سال پیگیری بود. با توجه به ‌پیگیری طولانی‌مدت مطالعات کوهورت، به نظر می‌رسد که ارزیابی HRs برای عوارض وابسته به ‌زمان مانند بروز T۲DM قابل اعتماد باشد. HR ترکیبی و تعداد مطالعات و شرکت‌کنندگان در تعاریف مختلف IH در مقایسه با نورموگلیسمی عبارت بودند از: IFG_۵,۶: HR؛ ۴,۳۲ (۹۵% CI؛ ۲.۶۱ تا ۷.۱۲)؛ ۸ مطالعه، ۹۰۱۷ شرکت‌کننده؛ IFG_۶,۱؛ HR؛ ۵,۴۷ (۹۵% CI؛ ۳.۵۰ تا ۸.۵۴)؛ ۹ مطالعه، ۲۸۱۸ شرکت‌کننده؛ IGT: HR؛ ۳.۶۱ (۹۵% CI؛ ۲.۳۱ تا ۵.۶۴)؛ ۵ مطالعه، ۴۰۱۰ شرکت‌کننده؛ IFG و IGT؛ HR؛ ۶.۹۰ (۹۵% CI؛ ۴.۱۵ تا ۱۱.۴۵)؛ ۵ مطالعه، ۱۰۳۸ شرکت‌کننده؛ HbA۱c_۵,۷؛ HR؛ ۵,۵۵ (۹۵% CI؛ ۲.۷۷ تا ۱۱.۱۲)؛ ۴ مطالعه، ۵۲۲۳ شرکت‌کننده؛ HbA۱c_۶,۰؛ HR؛ ۱۰,۱۰ (۹۵% CI؛ ۳.۵۹ تا ۲۸.۴۳)؛ ۶ مطالعه، ۴۵۳۲ شرکت‌کننده. در تجزیه‌وتحلیل زیرگروه، هیچ الگوی مشخصی از تفاوت‌ها بین مناطق جغرافیایی دیده نشد. ما شواهد مربوط به اثر پیش‌آگهی را در مورد IH در مقابل نورموگلیسمی، به‌ دلیل محدودیت‌های مطالعه به شواهدی با قطعیت پائین کاهش دادیم، زیرا بسیاری از مطالعات برای عوامل مخدوش ‌کننده به اندازه کافی تعدیل نشده بودند. عدم دقت و ناهمگونی، به ترتیب، به دلیل ۹۵% CI گسترده و ۹۵% فواصل پیش‌بینی گسترده، منجر به کاهش بیش‌تری شدند (گاهی اوقات از عوامل پیش‌آگهی منفی تا مثبت برای ارتباط با پیامد).

این شواهد تا ۲۶ فوریه ۲۰۱۸ به‌روز است.

پیش‌آگهی کلی ‌افراد مبتلا به ‌IH در طول زمان بدتر شد. بروز تجمعی T۲DM به‌طور کلی در طول دوره پیگیری افزایش یافت، اما براساس تعریف IH متفاوت بود. بازگشت از IH به نورموگلیسمی در طول زمان کاهش یافت اما حتی پس از ۱۱ سال پیگیری نیز مشاهده شد. خطر ابتلا به ‌T۲DM هنگام مقایسه IH با نورموگلیسمی در خط پایه با تعریف IH متفاوت بود. با توجه به عدم قطعیت شواهد موجود و هم‌چنین مراحل نوسان نورموگلیسمی، IH و T۲DM، که ممکن است حتی پس از سال‌ها پیگیری، در هر دو جهت از یک مرحله به مرحله ‌بعدی انتقال یابد، پزشکان باید مراقب پیامدهای بالقوه هر مداخله فعال برای افراد با «تشخیص» IH باشند.

تعداد افراد مبتلا به‌ دیابت ملیتوس نوع ۲ (T۲DM) در سراسر جهان در حال افزایش است. ترکیبی از متفورمین و سولفونیل‌اوره (M + S) درمانی است که به‌طور گسترده‌ای استفاده می‌شود. این ‌که M + S در مقایسه با سایر داروهای ضد‐دیابت اثرات بهتر یا بدتری را برای افراد مبتلا به T۲DM نشان می‌دهند یا خیر، هنوز بحث‌برانگیز است.

ارزیابی اثرات درمان ترکیبی متفورمین و سولفونیل‌اوره (نسل دوم یا سوم) برای بزرگسالان مبتلا به‌ دیابت ملیتوس نوع ۲.

ما جست‌وجوی یک مرور سیستماتیک اخیر را از آژانس تحقیقات و کیفیت مراقبت‌های سلامت (Agency for Healthcare Research and Quality; AHRQ) به‌روز کردیم. این جست‌وجوی به‌روزشده شامل CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov و ICTRP WHO بود. تاریخ آخرین جست‌وجو مارچ ۲۰۱۸ بود. ما وب‌سایت‌های تولید کنندگان و فهرست منابع کارآزمایی‌های واردشده، مرور‌های سیستماتیک، متاآنالیزها (meta‐analyses) و گزارش‌های ارزیابی تکنولوژی سلامت را جست‌وجو کردیم. از محققین کارآزمایی‌های وارد شده، درباره کارآزمایی‌های بیش‌تر، درخواست اطلاعات کردیم.

ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که شرکت‌کنندگان ۱۸ سال یا بالاتر مبتلا به T۲DM را برای دریافت ‌M + S در مقایسه با متفورمین به‌همراه یک مداخله دیگر کاهنده سطح گلوکز یا مونوتراپی متفورمین با طول دوره درمان ۵۲ هفته‌ای یا بیش‌تر، تصادفی‌سازی کردند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، تمام خلاصه‌ها و مقالات متن کامل و رکورد‌ها را مطالعه کردند، به ‌بررسی خطر سوگیری (bias) و استخراج داده‌های پیامد پرداختند. ما از یک مدل اثرات تصادفی (random‐effects model) برای انجام متاآنالیز (meta‐analysis) استفاده کردیم و خطرات نسبی (RRs) را برای پیامدهای دو حالتی و تفاوت میانگین (MD) را برای پیامدهای پیوسته، با استفاده از ۹۵% فواصل اطمینان (CIs) برای برآوردهای تاثیر محاسبه کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

ما ۳۲ RCT را وارد کردیم که ۲۸,۷۴۶ فرد را تصادفی‌سازی کردند. طول دوره درمان بین یک تا چهار سال بود. هیچ یک از این کارآزمایی‌ها را برای تمام حوزه‌های «خطر سوگیری (Risk of bias)» در معرض خطر پائین سوگیری قضاوت نکردیم. مهم‌ترین حوادث در هر فرد عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی و به علت قلبی‌عروقی، عوارض جانبی جدی (serious adverse event; SAE)، استروک غیر‐کشنده (non‐fatal stroke; NFS)، انفارکتوس میوکارد (myocardial infarction; MI) غیر‐کشنده و عوارض میکروواسکولار. مهم‌ترین مقایسه‌ها به‌ شرح زیر بودند:

پنج کارآزمایی به مقایسه M+S؛ (۱۱۹۴ = N) با متفورمین به ‌همراه یک آنالوگ شبه‐گلوکاگون پپتید ۱ (۱۶۷۵ = N) پرداختند: مرگ‌ومیر به هر علتی ۱۱/۱۰۵۷ (۱%) در مقابل۱۱/۱۵۳۷ (۰,۷%) بود، خطر نسبی (RR): ۱.۱۵ (%۹۵ فاصله اطمینان (CI): ۰.۴۹ تا ۲.۶۷)؛ ۳ کارآزمایی؛ ۲۵۹۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ مورتالیتی قلبی‌عروقی: ۱/۳۰۷ (۰.۳%) در مقابل ۱/۳۰۲ (۰.۳%)، شواهد با قطعیت پائین؛ عوارض جانبی جدی: ۱۲۸/۱۰۵۷ (۱۲.۱%) در مقابل ۱۹۴/۱۵۳۷ (۱۲.۶%)؛ RR: ۰.۹۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۳ تا ۱.۱۱)؛ ۳ کارآزمایی؛ ۲۵۹۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ انفارکتوس میوکارد غیر‐کشنده ۲/۵۴۹ (۰.۴%) در مقابل ۶/۱۰۲۶ (۰.۶%)؛ RR: ۰.۵۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۲ تا ۲.۸۲)؛ ۲ کارآزمایی؛ ۱۵۷۵ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین.

نه کارآزمایی به مقایسه M+S؛ (۵۴۱۴ = N) با متفورمین به‌همراه یک مهارکننده دیپپتیدیل‐پپتیداز ۴ (۶۳۴۶ = N) پرداختند: مورتالیتی به هر علتی: ۳۳/۵۳۸۷ (۰,۶%) در مقابل ۲۶/۶۳۰۷ (۰.۴%)؛ RR: ۱.۳۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۶ تا ۲.۲۸؛ ۹ کارآزمایی؛ ۱۱,۶۹۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ مورتالیتی قلبی‌عروقی: ۱۱/۲۹۸۹ (۰.۴%) در مقابل ۹/۳۸۸۵ (۰.۲%)؛ RR: ۱.۵۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۳ تا ۳.۷۹؛ ۶ کارآزمایی؛ ۶۸۷۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ SAE؛ ۷۳۵/۵۳۸۷ (۱۳.۶%) در مقابل ۷۷۹/۶۳۰۷ (۱۲.۴%)؛ RR: ۱.۰۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۷ تا ۱.۱۸؛ ۹ کارآزمایی؛ ۱۱,۶۹۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ NFS؛ ۱۴/۲۰۹۸ (۰.۷%) در مقابل ۸/۲۹۹۵ (۰.۳%)؛ RR: ۲.۲۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۴ تا ۶.۵۸؛ ۴ کارآزمایی؛ ۵۰۹۳ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ MI غیر‐کشنده: ۱۵/۲۹۸۹ (۰.۵%) در مقابل ۱۳/۳۸۸۵ (۰.۳%)؛ RR: ۱.۴۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۹ تا ۳.۰۷؛ ۶ کارآزمایی؛ ۶۸۷۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین بود؛ یک کارآزمایی با ۶۴ شرکت‌کننده گزارش کرد که هیچ موردی از عوارض میکروواسکولار مشاهده نشد (شواهد با قطعیت بسیار پائین).

یازده کارآزمایی به مقایسه M+S؛ (۳۶۲۶ = N) با متفورمین به‌همراه تیازولیدیندیون (thiazolidinedione) (N = ۳۶۸۵) پرداختند: مورتالیتی به هر علتی: ۱۲۳/۳۳۰۰ (۳,۷%) در مقابل ۱۱۴/۳۳۵۴ (۳.۴%)؛ RR: ۱.۰۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۵ تا ۱.۴۰؛ ۶ کارآزمایی؛ ۶۶۵۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ مورتالیتی قلبی‌عروقی: ۳۷/۲۹۴۶ (۱.۳%) در مقابل ۴۱/۲۹۹۴ (۱.۴%)؛ RR: ۰.۷۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۶ تا ۱.۶۷؛ ۴ کارآزمایی؛ ۵۹۴۰ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ SAE؛ ۶۶۶/۳۳۰۰ (۲۰.۲%) در مقابل ۶۷۱/۳۳۵۴ (۲۰%)؛ RR: ۱.۰۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۳ تا ۱.۱۱؛ ۶ کارآزمایی؛ ۶۶۵۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ NFS؛ ۲۰/۱۵۴۰ (۱.۳%) در مقابل ۱۶/۱۵۸۳ (۱%)؛ RR: ۱.۲۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۷ تا ۲.۴۷؛ P = ۰.۴۵؛ ۲ کارآزمایی؛ ۳۱۲۳ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ MI غیر‐کشنده: ۲۵/۱۸۴۱ (۱.۴%) در مقابل ۲۱/۱۸۷۷ (۱.۱%)؛ RR: ۱.۲۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۸ تا ۲.۱۴؛ P = ۰.۵۱؛ ۳ کارآزمایی؛ ۳۷۱۸ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین بود؛ سه کارآزمایی با ۳۱۲۳ شرکت‌کننده گزارش کرد که هیچ عوارض میکروواسکولار مشاهده نشد (شواهد با قطعیت بسیار پائین).

سه کارآزمایی به مقایسه M+S؛ (۴۶۲ = N) با متفورمین به‌همراه گلیناید (glinide) (N = ۴۷۶) پرداختند: در هر گروه مداخله، یک نفر فوت کرد (۳ کارآزمایی؛ ۸۷۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ هیچ موردی از مورتالیتی قلبی‌عروقی (۲ کارآزمایی؛ ۴۴۶ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ SAE؛ ۳۴/۴۲۴ (۸%) در مقابل ۲۷/۴۵۰ (۶%)؛ RR: ۱,۶۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۴ تا ۵.۲۱؛ ۰.۳۷ = P؛ ۳ کارآزمایی؛ ۸۷۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ هیچ موردی از NFS: (۱ کارآزمایی؛ ۲۳۳ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ MI غیر‐کشنده: ۲/۲۱۵ (۰.۹%) شرکت‌کننده در گروه M+S؛ ۲ کارآزمایی؛ ۴۴۶ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ هیچ موردی از عوارض میکروواسکولار (۱ کارآزمایی؛ ۲۳۳ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).

چهار کارآزمایی به مقایسه M+S؛ (۲۱۰۹ = N) با متفورمین به‌همراه مهارکننده انتقال همزمان سدیم‐گلوکز ۲ (۳۰۳۲ = N) پرداختند: مورتالیتی به هر علتی: ۱۳/۲۱۰۷ (۰,۶%) در مقابل ۱۹/۳۰۲۷ (۰.۶%)؛ RR: ۰.۹۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۴ تا ۲.۰۹؛ ۴ کارآزمایی؛ ۵۱۳۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ مورتالیتی قلبی‌عروقی: ۴/۱۳۲۷ (۰.۳%) در مقابل ۶/۲۲۶۲ (۰.۳%)؛ RR: ۱.۲۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۳ تا ۴.۴۱؛ ۳ کارآزمایی؛ ۳۵۸۹ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ SAE؛ ۳۱۵/۲۱۰۷ (۱۵.۵%) در مقابل ۳۷۵/۳۰۲۷ (۱۲.۴%)؛ RR: ۱.۰۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۶ تا ۱.۳۷؛ ۴ کارآزمایی؛ ۵۱۳۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ NFS؛ ۳/۹۱۹ (۰.۳%) در مقابل ۷/۱۸۵۶ (۰.۴%)؛ RR: ۰.۸۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۲ تا ۳.۳۴؛ ۲ کارآزمایی؛ ۲۷۷۵ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ MI غیر‐کشنده: ۷/۸۹۰ (۰.۸%) در مقابل ۸/۱۳۷۴ (۰.۶%)؛ RR: ۱.۴۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۹ تا ۴.۱۸؛ ۲ کارآزمایی؛ ۲۲۶۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ آمپوتاسیون اندام تحتانی: ۱/۴۳۷ (۰.۲%) در مقابل ۱/۸۸۸ (۰.۱%)؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین بود.

کارآزمایی‌ها، اپیزودهای هیپوگلیسمی بیشتری را ‌با ترکیب M + S در مقایسه با دیگر ترکیب‌های عوامل ضد‐دیابت–متفورمین گزارش کردند. نتایج به‌ دست آمده برای M + S در مقابل مونوتراپی متفورمین غیر‐قابل قبول بود. هیچ RCTای وجود نداشت که به مقایسه M + S با متفورمین به‌همراه انسولین بپردازد. ما نه کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم و دو کارآزمایی در انتظار ارزیابی هستند. در مجموع این کارآزمایی‌ها حدودا شامل ۱۶,۶۳۱ شرکت‌کننده خواهند بود.

در مورد این که درمان ترکیبی M + S در مقایسه با متفورمین به‌ همراه یک مداخله دیگر کاهش ‌دهنده گلوکز، منجر به منفعت یا آسیب برای اغلب پیامدهای مهم بیمار (مرگ‌ومیر؛ SAE‌ها، عوارض ماکروواسکولار و میکروواسکولار) به‌استثنای هیپوگلیسمی‌ (آسیب بیشتر برای ترکیب M + S) می‌شود یا خیر، شواهد غیر‐قابل قبولی وجود دارد. هیچ RCTای کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکرد.