افراد مبتلا به برونشکتازی غیر‐فیبروز سیستیک معمولا دچار سرفه مزمن و تولید خلط هستند، ویژگی‌هایی که ممکن است با کاهش تدریجی وضعیت بالینی و عملکردی بیمار همراه باشد. استفاده از تکنیک‌های پاک‌سازی راه هوایی (airway clearance techniques; ACT) اغلب برای راحت‌تر شدن تخلیه خلط از ریه‌ها به این افراد توصیه می‌شود، اما اثربخشی این تکنیک‌ها در موقعیت بالینی ثابت یا طی یک حمله حاد برونشکتازی به‌طور کامل روشن نشده است.

اولیه: مشخص کردن تاثیرات ACT بر نرخ تشدید حملات حاد بیماری، بروز بستری‌های بیمارستانی و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HROoL) در افراد مبتلا به برونشکتازی حاد یا تحت کنترل.

ثانویه: برای تعیین اینکه:

• ACTها برای افراد مبتلا به برونشکتازی حاد و پایدار بی‌خطر است یا خیر؛ و

• ACTها دارای تاثیرات مفیدی بر فیزیولوژی و نشانه‌های افراد مبتلا به برونشکتازی حاد و پایدار هستند یا خیر.

پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین را از ابتدا تا نوامبر ۲۰۱۵ و PEDro را در مارچ ۲۰۱۵ جست‌وجو کرده، و مجلات مرتبط را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trial; RCT) گروه‐موازی و کارآزمایی‌های متقاطع (cross‐over)، که ACT را با عدم‐درمان، ACT ساختگی یا سرفه مستقیم در شرکت‌کنندگان مبتلا به برونشکتازی مقایسه کردند.

از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار بنیاد همکاری کاکرین (Cochrane Collaboration) استفاده کردیم.

هفت مطالعه شامل ۱۰۵ شرکت‌کننده، معیارهای ورود را به این مرور برآورده کردند، که شش مورد از آن‌ها طراحی متقاطع داشتند. شش مطالعه شامل بزرگسالان مبتلا به برونشکتازی پایدار بودند؛ مطالعه دیگر کودکان مبتلا به برونشکتازی پایدار را از نظر بالینی بررسی کرد. سه مطالعه یک جلسه درمانی را ارائه کردند، دو مطالعه ۱۵ تا ۲۱ روز طول کشیدند و دو مطالعه طولانی‌‐مدت‌تر بودند. مداخلات متفاوت بودند؛ برخی از گروه‌های کنترل مداخله ساختگی را دریافت کرده و برخی دیگر غیر‐فعال بودند. کیفیت روش‌شناسی این مطالعات متغیر بود، اکثر مطالعات در پنهان‌سازی تخصیص برای تخصیص گروهی و با عدم کورسازی شرکت‌کنندگان و پرسنل برای ارزیابی معیار پیامد، موفق نبودند. ناهمگونی میان مطالعات مانع گنجاندن این داده‌ها در متاآنالیز شد؛ بنابراین این مرور به صورت نقل قول (narrative) ارائه می‌شود.

یک مطالعه شامل ۲۰ بزرگسال که یک دستگاه نوسانی راه هوایی (airway oscillatory device) را با عدم‐درمان مقایسه کرد، تفاوت قابل‌توجهی را در تعداد تشدیدهای حملات در ۱۲ هفته مشاهده نکرد (شواهد با کیفیت پائین). داده‌هایی برای ارزیابی تاثیر ACTها بر زمان سپری‌شده تا تشدید حملات، طول دوره یا بروز بستری در بیمارستان یا تعداد کل روزهای بستری در دسترس نبود. همان مطالعه بهبودهای بالینی قابل‌توجهی را در HRQoL در هر دو معیار خاص بیماری و مربوط به سرفه گزارش کرد. میانه (median) تفاوت در تغییر نمره کل St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) طی سه ماه در این مطالعه ۷,۵ واحد بود (P value = ۰.۰۰۵ (Wilcoxon)). درمان متشکل از نوسان دیواره قفسه سینه با فرکانس بالا (high‐frequency chest wall oscillation; HFCWO) یا ترکیبی از ACTها که به مدت ۱۵ روز تجویز شوند، در مقایسه با عدم‐درمان، HRQoL را به‌طور قابل‌توجهی بهبود می‌بخشد (شواهد با کیفیت پائین). دو مطالعه میانگین افزایش خروج خلط را با دستگاه‌های نوسانی راه هوایی در کوتاه‌‐مدت ۸.۴ میلی‌لیتر (۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۳.۴ تا ۱۳.۴ میلی‌لیتر) و در طولانی‐مدت ۳ میلی‌لیتر گزارش کردند (P value = ۰.۰۲). در صورت استفاده از HFCWO به مدت ۱۵ روز، حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV_۱ ) تا ۱۵۶ میلی‌لیتر و ظرفیت حیاتی اجباری (forced vital capacity; FVC) تا ۲۲۹,۱ میلی‌لیتر بهبود یافتند، اما انواع دیگر ACTها هیچ تاثیری را بر حجم‌های دینامیک ریه نشان ندادند. دو مطالعه کاهش تورم (hyperinflation) ریه را در بزرگسالان دریافت‌کننده ACTهای غیر‐فشار بازدمی مثبت (positive expiratory pressure; PEP) (تفاوت در ظرفیت باقی‌مانده عملکردی (functional residual capacity; FRC) معادل ۱۹%، P value < ۰.۰۵؛ تفاوت در ظرفیت کل ریه (total lung capacity; TLC) معادل ۷۰۳ میلی‌لیتر، P value = ۰.۰۲) و با دستگاه‌های نوسانی راه هوایی (تفاوت در FRC معادل ۳۰%؛ P value < ۰.۰۵) در مقایسه با عدم استفاده از ACTها گزارش کردند. شواهدی با کیفیت پائین نشان می‌دهد که ACTها (HFCWO، دستگاه‌های نوسانی راه هوایی یا ترکیبی از ACTها) نشانه‌های تنگی نفس و سرفه را کاهش داده و سهولت خروج خلط را در مقایسه با عدم‐درمان بهبود می‌بخشند (P value < ۰.۰۵). ACTها اثری بر تبادل گاز ندارند، و در هیچ مطالعه‌ای تاثیرات استفاده از آنتی‌بیوتیک به اثبات نرسید. میان مطالعاتی که دستگاه‌های نوسانی راه هوایی را بررسی کردند، محققان به هیچ موردی از عارضه جانبی اشاره نکردند.

به نظر می‌رسد ACTها برای افراد (بزرگسالان و کودکان) مبتلا به برونشکتازی پایدار بی‌خطر بوده و ممکن است باعث بهبود خروج خلط، معیارهای انتخاب‌شده از عملکرد ریه، نشانه‌ها و HRQoL شوند. نقش این تکنیک‌ها در فاز حاد برونشکتازی مشخص نیست. با توجه به ماهیت مزمن برونشکتازی، برای تعیین ارزش بالینی کوتاه‌‐مدت و طولانی‐مدت ACTها برای پیامدهای مهم از نظر بیمار و برای پارامترهای بالینی طولانی‐مدت که بر پیشرفت بیماری در افراد مبتلا به برونشکتازی پایدار تاثیر می‌گذارند، داده‌های بیشتری نیاز است، تا اجازه راهنمایی بیشتر را در مورد تجویز ACTهای خاص برای افراد مبتلا به برونشکتازی فراهم کنند.

مانورهای احیا (recruitment manoeuvre) شامل افزایش موقتی در فشار راه هوایی است که هنگام استفاده از ونتیلاسیون مکانیکی برای باز کردن (احیا) بخش‌های کلاپس شده ریه و افزایش تعداد آلوئول‌های تنفسی شرکت‌کننده در حجم جاری (tidal) (میزان هوای دم و بازدم) ونتیلاسیون، اعمال می‌شود. مانورهای احیا اغلب برای درمان بیماران بستری در بخش مراقبت‌های ویژه که مبتلا به سندرم زجر تنفسی حاد (acute respiratory distress syndrome; ARDS) هستند، استفاده می‌شود، اما تاثیر این درمان‌ها و پیامدهای بالینی آنها به‌خوبی مشخص نشده‌اند. این به‌روزرسانی از یک مرور کاکرین است که برای اولین بار در سال ۲۰۰۹ منتشر شد.

هدف اصلی ما، تعیین اثرات مانور احیا بر میزان مرگ‌ومیر در بزرگسالان مبتلا به سندرم زجر تنفسی حاد بود.

هدف ثانویه عبارت بود از، تعیین اثرات مانور احیا بر اکسیژن‌رسانی و عوارض جانبی (به عنوان مثال میزان باروتروما (barotrauma)) در همان جمعیت از بیماران.

برای این مرور به‌روز شده، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE (OVID)؛ Embase (OVID)؛ the Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL, EBSCO)؛ Latin American and Caribbean Health Sciences (LILACS) و پایگاه ثبت International Standard Randomized Controlled Trial Number (ISRCTN) را از ابتدای آغاز به کار تا آگوست ۲۰۱۶ جست‌وجو کردیم.

ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را با حضور بزرگسالانی که از ونتیلاسیون مکانیکی استفاده کردند، وارد کردیم که در آنها، مانورهای احیا با مراقبت‌های استاندارد برای بیماران مبتلا به ARDS مقایسه شدند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کیفیت کارآزمایی‌ها را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. برای کسب اطلاعات بیشتر با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم.

ده کارآزمایی معیارهای ورود را به این مرور داشتند (تعداد ۱۶۵۸ شرکت‌کننده). پنج کارآزمایی را در معرض خطر پائین سوگیری (bias) و پنج مورد را در معرض خطر متوسط سوگیری تشخیص دادیم. شش کارآزمایی، مانور‌های احیا را به عنوان بخشی از استراتژی ونتیلاسیون ریه باز در نظر گرفتند که از جهاتی به غیر از مانور احیا، متفاوت از ونتیلاسیون کنترل بودند (مانند حالت (mode) ونتیلاسیون، تیتراسیون بالاتر فشار مثبت انتهای بازدمی (positive end‐expiratory pressure; PEEP) و حجم جاری (tidal volume) کمتر یا فشار ثابت (plateau) بالاتر). شش مطالعه پیامد‌های مورتالیتی را گزارش کردند. داده‌های تجمیع شده از پنج کارآزمایی (۱۳۷۰ شرکت‌کننده) کاهش مورتالیتی را در بخش مراقبت‌های ویژه (intensive care unit; ICU) (خطر نسبی (RR): ۰,۸۳؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۷۲ تا ۰.۹۷، ۰.۰۲ = P، شواهد با کیفیت پائین) نشان داد، داده‌های به دست آمده از پنج کارآزمایی (۱۴۵۰ شرکت‌کننده)، هیچ تفاوتی را در مرگ‌ومیر در ۲۸ روز نشان ندادند (RR: ۰.۸۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۴ تا ۱.۰۱، P = ۰.۰۶، شواهد با کیفیت پائین) و داده‌های تجمیع شده از چهار کارآزمایی (۱۳۱۳ شرکت‌کننده)، به تفاوتی در مورتالیتی بیمارستانی (RR: ۰.۸۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۷ تا ۱.۰۱، P = ۰.۰۷، شواهد با کیفیت پائین) نرسیدند. داده‌ها هیچ تفاوتی را در خطر باروتروما نشان ندادند (RR: ۱.۰۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۸ تا ۱.۵۳، P = ۰.۶۰، هفت مطالعه، ۱۵۰۸ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط).

ما در ۱۰ کارآزمایی‌ وارد شده، ناهمگونی بالینی قابل توجهی را مشاهده کردیم. نتایج بر پایه یافته‌های چندین (پنج) کارآزمایی، شامل «استراتژی ونتیلاسیون ریه باز» بنا شدند، که به موجب آن، گروه مداخله متفاوت از گروه کنترل در جنبه‌های دیگری غیر از مانور احیا بودند (از جمله مداخلات همزمان مانند PEEP بالاتر، حالت‌های مختلف ونتیلاسیون و فشار ثابت (plateau) بالاتر)، از این رو، تفسیر نتایج دشوار می‌شوند. یک استراتژی ونتیلاسیون که شامل مانور احیا در شرکت‌کنندگان مبتلا به ARDS می‌شد، منجر به کاهش مورتالیتی در بخش مراقبت‌های ویژه، بدون افزایش خطر باروتروما شد اما تاثیری بر مرگ‌ومیر طی ۲۸ روز و مرگ‌ومیر بیمارستانی نداشت. ما کیفیت شواهد را به سطح پائین رساندیم، زیرا بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده، مداخلات مشترکی را به عنوان بخشی از استراتژی ونتیلاسیون ریه باز به کار بردند، و این ممکن است بر نتایج پیامد تأثیر گذاشته باشد.

در افراد مبتلا به هیپرتانسیون ریوی (pulmonary hypertension; PH)، ظرفیت (capacity) ورزش کردن و کیفیت زندگی کاهش می‌یابد. علیرغم نگرانی‌های اولیه که ورزش ممکن است نشانه‌ها را در این گروه بدتر کند، چندین مطالعه بهبودی را در ظرفیت فانکشنال و بهزیستی (well‐being) به دنبال توانبخشی ورزش‌محور در این افراد گزارش کرده‌اند.

ارزیابی اثربخشی و ایمنی توانبخشی ورزش‌محور در افراد مبتلا به PH. پیامدهای اولیه شامل ظرفیت ورزش کردن، حوادث جانبی در طول دوره مداخله و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL) بود. پیامدهای ثانویه شامل همودینامیک قلبی‌ریوی (cardiopulmonary haemodynamics)، کلاس کارکردی (functional class)، بدتر شدن بالینی در دوره پیگیری، مورتالیتی و تغییرات در پپتید ناتریورتیک (natriuretic peptide) نوع B بود.

ما پایگاه ثبت تخصصی گروه راه‌های هوایی در کاکرین را تا آگوست ۲۰۱۶ جست‌وجو کردیم که مبتنی است بر جست‌وجوهای نظام‌مند از CINAHL؛ AMED؛ Embase؛ PubMed؛ MEDLINE؛ PsycINFO و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها. علاوه بر این، بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL و PEDro را تا آگوست ۲۰۱۶ جست‌وجو کردیم و مجلات مرتبط را نیز به صورت دستی جست‌وجو کردیم.

معیار انتخاب تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) بود که بر برنامه‌های توانبخشی ورزش‌محور برای PH متمرکز بودند.

دو نویسنده مرور، داده‌ها را به صورت مستقل از هم استخراج کردند. برای پیامدهای دو‐حالتی، نسبت‌های شانس و ۹۵% فاصله اطمینان (CI) آنها را بر اساس قصد درمان (intention‐to‐treat) محاسبه کردیم. برای داده‌های پیوسته، تفاوت میانگین (MD) بین گروه‌ها و ۹۵% CI آنها را تخمین زدیم. از یک مدل اثرات‐تصادفی برای تجزیه‌وتحلیل‌ها استفاده کردیم. خطر سوگیری (bias) را برای مطالعات وارد شده ارزیابی کرده و جداول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» را با استفاده از روش درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ایجاد کردیم.

شش RCT را وارد کردیم ولی داده‌ها را فقط از پنج مطالعه استخراج کردیم. تعداد کل شرکت‌کنندگان به کار گرفته شده در مرور ۲۰۶ نفر بود. اکثر شرکت‌کنندگان در گروه I از هیپرتانسیون شریان ریوی (pulmonary artery hypertension; PAH) قرار داشتند. مدت زمان مطالعه از سه تا ۱۵ هفته متغیر بود. برنامه‌های ورزشی هم توانبخشی سرپایی و هم توانبخشی بستری در بیمارستان بود و شامل ورزش‌های اندام تحتانی و فوقانی بود. میانگین مسافت طی شده در شش دقیقه به ‌دنبال تمرین‌های ورزشی، ۶۰,۱۲ متر بالاتر از گروه کنترل بود (۳۰.۱۷ تا ۹۰.۰۷ متر؛ ۱۶۵ = n؛ ۵ RCT؛ شواهد با کیفیت پائین؛ حداقل تفاوت مهم ۳۰ متر بود)، میانگین پیک جذب اکسیژن (mean peak oxygen uptake)؛ ۲.۴ میلی‌لیتر/کیلوگرم/دقیقه بالاتر از گروه کنترل بود (۱.۴ تا ۳.۴ میلی‌لیتر/کیلوگرم/دقیقه؛ ۱۴۵ = n؛ ۴ RCT، شواهد با کیفیت پائین) و میانگین پیک قدرت (mean peak power) در گروه مداخله ۱۶.۴ W بالاتر از گروه کنترل بود (۱۰.۹ تا ۲۲.۰ بالاتر، ۱۴۵ = n؛ ۴ RCT؛ شواهد با کیفیت پائین). تغییر میانگین در HRQoL برای نمره بخش فیزیکال SF‐۳۶ حدود ۴.۶۳ نمره (۰.۸۰ تا ۸.۴۷ نقطه؛ ۳۳ = n؛ ۲ RCT؛ شواهد با کیفیت پائین) و برای نمره بخش ذهنی SF‐۳۶ حدود ۴.۱۷ نمره (۰.۰۱ تا ۸.۳۴ نقطه؛ ۳۳ = n؛ ۲ RCT، شواهد با کیفیت پائین) بالاتر از گروه کنترل بود. یک مطالعه یک حادثه جانبی را گزارش کرده بود، بدین ترتیب که یک شرکت‌کننده ورزش را متوقف کرده بود چون دچار سبکی سر (lightheadedness) شده بود.

در افراد مبتلا به PH، توانبخشی ورزش‌محور باعث بهبودی مرتبط به لحاظ بالینی در ظرفیت ورزش می‌شود. تمرین ورزش با هیچ حادثه جانبی جدی همراه نبود. با اینکه اکثر مطالعات بهبودی را در HRQoL گزارش کرده بودند، این نکته به لحاظ بالینی مهم نبود. به طور کلی، ما کیفیت شواهد را پائین ارزیابی کردیم. تعداد کم مطالعات و فقدان اطلاعاتی درباره انتخاب شرکت‌کنندگان، باعث می‌شود تعمیم این نتایج برای همه افراد مبتلا به PH مشکل باشد.

افراد مبتلا به برونشکتازی (bronchiectasis) دچار سرفه‌ مزمن و تولید خلط سینه (sputum production) بوده و به تجویز تکنیک‌هایی پاکسازی راه هوایی (airway clearance techniques; ACTs) نیاز دارند. یک نوع شایع از ACT که تجویز می‌شود؛ درمان به روش فشار مثبت بازدمی (positive expiratory pressure; PEP) است. مرور قبلی پیشهاد کرد که ACTها از جمله درمان به روش PEP در مقایسه با عدم درمان برای افراد مبتلا به برونشکتازی مفید هستند. با وجود این، اثربخشی درمان به روش PEP در وضعیت بالینی پایدار یا در طول تشدید حملات حاد در مقایسه با سایر ACTها در برونشکتازی شناخته شده نیست.

هدف اولیه از این مرور تعیین تاثیرات درمان به روش PEP در مقایسه با سایر ACT ها بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQOL)، نرخ وقوع تشدید حملات حاد، و بروز نیازمند به بستری در بیمارستان در افراد مبتلا به برونشکتازی پایدار یا تشدید حملات حاد ناشی از آن است.

اهداف ثانویه عبارتند از تعیین تاثیرات درمان به روش PEP بر پیامدهای فیزیولوژیکی و نشانه‌ها و علائم بالینی در مقایسه با سایر ACTها در افراد مبتلا به برونشکتازی پایدار یا تشدید حملات حاد ناشی از آن.

پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین، PEDro و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی از اولین شماره تا فوریه ۲۰۱۷ را جست‌وجو کردیم و مجلات مرتبط با موضوع مرور را نیز به صورت دستی جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده موازی (parallel) و متقاطع (cross‐over) که به مقایسه درمان به روش PEP در برابر سایر ACTها در شرکت‌کنندگان مبتلا به برونشکتازی پرداخته بودند.

از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی طراحی شده توسط کاکرین استفاده کردیم.

نه مطالعه شامل ۲۱۳ شرکت‌کننده با معیارهای ورود سازگار بودند، که از میان آنها، هفت مطالعه طرح متقاطع داشتند. تمامی مطالعات روی بزرگسالان مبتلا به برونشکتازی به اجرا درآمده بودند؛ در هشت مطالعه شرکت‌کنندگان از لحاظ بالینی در وضعیت پایدار به سر می‌بردند و در یک مطالعه شرکت‌کنندگان دچار تشدید حملات حاد شده بودند. هشت مطالعه از درمان به روش PEP نوسانی (oscillatory)، با استفاده از دستگاه فلاتر (Flutter) یا آکاپلا (Acapella) و یک مطالعه از درمان به روش PEP مینیمال (Minimal) استفاده کرده بودند. مداخله مقایسه‌ای میان مطالعات متفاوت بود. کیفیت روش‌شناسی مطالعات ضعیف بود، به طوری که مطالعات متقاطع فاقد دوره پاک‌شدگی (washout period) یا دارای دوره پاک‌شدگی ساب‌اپتیمال (suboptimal) بودند، و در اکثر مطالعات کورسازی شرکت‌کنندگان، درمانگران یا پرسنل برای ارزیابی معیارهای پیامدی صورت نگرفته بود. ناهمگونی بالینی میان مطالعات، متاآنالیز را محدود ساخت.

بر اساس نتایج به دست آمده از پرسشنامه فرم کوتاه ۳۶ سوالی بین استفاده روزانه از درمان به روش PEP نوسانی به مدت چهار هفته و بهبود وضعیت سلامت عمومی در مقایسه با تکنیک چرخه فعال تنفس (active cycle of breathing technique; ACBT) رابطه وجود داشت. استفاده از درمان به روش PEP مینیمال به مدت سه جلسه در هفته، نتایجی مشابه با نتایج حاصل از درناژ اتوژنیک (autogenic drainage; AD) و L'expiration Lente Totale Glotte Ouverte en Decubitus Lateral (ELTGOL) به لحاظ بهبود در کیفیت زندگی مرتبط با سرفه داشت. استفاده از درمان به روش PEP نوسانی به صورت دو مرتبه در روز به مدت چهار هفته تاثیر مشابهی روی HRQOL مختص بیماری (disease‐specific) داشت (MD: ‐۰,۰۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۷‐ تا ۰.۱۹؛ شواهد با کیفیت پائین). برای تعیین میزان بروز نیازمند به بستری در بیمارستان یا نرخ تشدید حملات در شرکت‌کنندگان با وضعیت پایدار به لحاظ بالینی داده‌ای وجود نداشت.

دو مطالعه که به مقایسه درمان به روش PEP نوسانی و درناژ به کمک گرانش (gravity‐assisted drainage) با ACBT به صورت تک‌جلسه‌ای پرداخته بودند؛ دارای یافته‌های متناقضی بودند. یک مطالعه نشان داد که وزن خلط تولید شده با استفاده از هر دو تکنیک مشابه بود (SMD: ۰,۵۴ گرم؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۸‐ تا ۱.۴۶؛ ۲۰ شرکت‌کننده)؛ مطالعه دیگر نشان داد که خلط‌‌‌آوری (sputum expectoration) در نتیجه استفاده از GAD و ACBT بیشتر بود (SMD: ۵.۶ گرم (۹۵% CI؛ ۲.۹۱ تا ۸.۲۹: ۳۶ شرکت‌کننده). هیچ تفاوتی به لحاظ وزن خلط بین درمان به روش PEP و ACBT با GAD زمانی که به صورت روزانه به مدت چهار هفته یا در طول تشدید حملات حاد استفاده شده بود، وجود نداشت. اگرچه بین یک جلسه درمان به روش PEP نوسانی و تولید خلط کمتر در مقایسه با AD رابطه وجود داشت (تفاوت میانه (median difference): ۳.۱ گرم (۹۵% CI؛ ۱.۵ تا ۴.۸؛ یک مطالعه؛ ۳۱ شرکت‌کننده)، هیچ تفاوتی میان درمان به روش PEP نوسانی و ACBT در حالت نشسته (seated) وجود نداشت. درمان به روش PEP همانند سایر ACTها، دارای تاثیر مشابهی روی معیارهای دینامیک و استاتیک حجم‌های ریه (lung volumes) و تبادل گاز (gas exchange) است. درمان تک جلسه‌ای به روش PEP نوسانی (Flutter) همانند ACBT با GAD سطح مشابهی از خستگی ایجاد می‌کند، اما در مقایسه با ACBT به تنهایی، منجر به خستگی بیشتری می‌شود. میزان تنگی نفس تجربه شده بعد از درمان به روش PEP تفاوتی با سایر تکنیک‌ها نداشت. میان مطالعاتی که بروز حوادث جانبی را بررسی کرده بودند، فقط یک مطالعه تهوع را به دنبال استفاده از درمان به روش PEP نوسانی گزارش کرده بود.

به نظر می‌رسد تجویز درمان به روش PEP برای افراد با وضعیت پایدار به لحاظ بالینی یا در طول تشدید حملات حاد، تاثیرات مشابهی روی HRQOL، نشانه‌های تنگی نفس، خلط‌آوری، و حجم‌های ریه در مقایسه با سایر ACTها داشته باشد. تعداد مطالعات و کیفیت کلی شواهد هر دو پائین بودند. با توجه به مزمن بودن ماهیت برونشکتازی، کسب اطلاعات بیشتر برای تصدیق تاثیرات بالینی طولانی‌مدت درمان به روش PEP نسبت به سایر ACTها در مورد پیامدهایی که برای افراد مبتلا به برونشکتازی مهم است، و نیز پارامترهای بالینی که بر پیشرفت بیماری و موربیدیتی بیمار در افراد مبتلا به برونشکتازی پایدار تاثیر می‌گذارند، مورد نیاز است. به علاوه، نقش درمان به روش PEP در طول تشدید حملات حاد به بررسی‌ بیشتری نیاز دارد. این اطلاعات برای ارائه راهنمایی آتی برای تجویز درمان به روش PEP برای افراد مبتلا به برونشکتازی ضروری است.

تقریبا یک سوم از افراد مبتلا به بیماری ریوی بینایی (interstitial lung disease; ILD) دارای بیماری بافت همبند (connective tissue disease; CTD) زمینه‌ای هستند. شایع‌ترین اختلالات بافت همبندی که با ILD مرتبط هستند عبارتند از: اسکلرودرمی (scleroderma)/اسکلروز سیستمیک (systemic sclerosis; SSc)، آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis)، پلی‌میوزیت (polymyositis)/درماتومیوزیت (dermatomyositis) و سندرم شوگرن (Sjögren's syndrome). اگرچه بسیاری از افراد مبتلا به CTD‐ILD دچار بیماری پیش‌رونده ریوی نمی‌شوند، نسبت قابل‌ توجهی از آنها دچار این وضعیت می‌شوند، در این وضعیت کارکرد فیزیکی و کیفیت زندگی آنها کاهش یافته و جان خود را از دست می‌دهند. در حال حاضر ILD علت اصلی مرگ‌ومیر میان افرادی است که به اسکلروز سیستمیک مبتلا هستند.

سیکلوفسفامید (cyclophosphamide) یک داروی قوی سرکوب کننده دستگاه ایمنی است که اثربخشی آن در القا و نگهداشت بهبودی (remission) در بیماری‌های خود‐ایمنی و التهابی به اثبات رسیده است. با وجود این، استفاده از این دارو با توکسیسیتی‌های بالقوه شامل تهوع، سیستیت هموراژیک (haemorrhagic cystitis)، سرطان مثانه (bladder cancer)، سرکوب مغر استخوان (bone marrow suppression)، افزایش خطر ابتلا به عفونت‌های فرصت‌طلب (opportunistic infections) و بدخیمی‌های خونی و ارگان توپُر (haematological and solid organ malignancies) همراه است.

تصمیم‌گیری درباره درمان افراد مبتلا به CTD‐ILD سخت است؛ نیاز است که پزشک افرادی را که به بیماری پیشرونده مبتلا می‌شوند، شناسایی کرده و تعادل بین سطح بالای نیاز به درمان را در جمعیت بیماران به شدت ناخوش‌احوال و عوارض جانبی بالقوه ناشی از درمان به شدت توکسیک را که درباره اثربخشی آنها فقط داده‌های نسبتا محدودی وجود دارد، بررسی کند. به‌طور مشابه، امکان استفاده از زیر‐گروه هیستولوژیکی (histological subtype)، طول دوره بیماری، یا گسترش بیماری برای پیش‌بینی پاسخ به درمان مشخص نیست.

ارزیابی اثربخشی و عوارض جانبی سیکلوفسفامید در درمان افراد مبتلا به CTD‐ILD.

تا تاریخ می ۲۰۱۷ به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL و Web of Science جست‌وجو کردیم. مقالات مروری، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی، و فهرست منابع مقالات بازیابی شده را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های گروه موازی (parallel‐group) تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد مرور کردیم که به مقایسه سیکلوفسفامید از هر نوع آن، و استفاده شده به صورت تک‌دارویی یا به صورت همراه (concomitantly) با سایر روش‌های درمانی سرکوب کننده سیستم ایمنی (immunomodulating therapies) در برابر روش‌های درمانی فاقد سیکلوفسفامید برای حداقل شش ماه، با یک دوره پیگیری حداقل ۱۲ماهه از شروع دوره درمان پرداخته بودند.

مطالعات شناسایی شده را از طریق جست‌وجو، وارد بانک اطلاعاتی مدیریت منابع (reference manager database) کردیم. نسخه‌های تمام‌متن را از مطالعات مرتبط بازیابی کرده و دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به استخراج داده‌ها پرداختند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از: تغییر در کارکرد ریه (تغییر در درصد پیش‌بینی شده ظرفیت حیاتی اجباری (forced vital capacity; FVC) و درصد پیش‌بینی شده ظرفیت پخش ریوی برای منواکسید کرین (diffusing capacity of the lung for carbon monoxide; DLCO)، حوادث جانبی، و سنجه‌های کیفیت زندگی مرتبط با سلامت. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: مورتالیتی به هر علتی، تنگی نفس (dyspnoea)، سرفه و تست ورزش عملکردی (functional exercise testing). در مواقعی که مناسب بود، متاآنالیز و تجزیه‌وتحلیل‌های زیر‐گروه را بر اساس شدت کارکرد ریه، تشخیص بیماری بافت همبند، و الگوی رادیوگرافی فیبروز اجرا کردیم. با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) کیفیت شواهد را ارزیابی و جداول «خلاصه یافته‌ها» را تهیه کردیم.

چهار کارآزمایی را با ۴۹۵ شرکت‌کننده (که اکثرا مبتلا به اسکلروز سیستمیک بودند) وارد تجزیه‌و‌تحلیل کردیم. دو نوع مقایسه جداگانه ایجاد کردیم: سیکلوفسفامید در برابر دارونما (placebo)؛ (دو کارآزمایی، ۱۹۵ شرکت‌کننده) و سیکلوفسفامید در برابر مایکوفنولات (mycophenolate)؛ (دو کارآزمایی، ۳۰۰ شرکت‌کننده). از آن‌جایی که نرخ‌های انصراف از ادامه درمان در گروه‌های مداخله بالا و نیز فواصل اطمینان مربوط به تاثیر زیاد و تفاوت‌ها کوچک بود؛ ما کیفیت شواهد را در سطح پائین ارزیابی کردیم، زیرا این نواقص بر دقت نتایج اثرگذار بود.

داده‌ها حاکی از بهبود کارکرد ریه به دنبال استفاده از سیکلوفسفامید در مقایسه با دارونما بود (درصد تفاوت میانگین FVC پس از درمان: ۲,۸۳؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۸۰ تا ۴.۸۷؛ P = ۰.۰۰۶)، اما هیچ تفاوت معنی‌داری در DLCO پس از درمان وجود نداشت (MD: %‐۱.۶۸؛ ۹۵% CI؛ ۴.۳۷‐ تا ۱.۰۲؛ P = ۰.۲۲؛ دو کارآزمایی؛ ۱۸۲ شرکت‌کننده).

خطر بروز عوارض جانبی به‌ویژه هماچوری (haematuria)، لکوپنی و تهوع در گروه‌های تحت درمان با سیکلوفسفامید در مقایسه با گروه‌های تحت درمان با دارونما افزایش یافته و منجر به بالا رفتن نرخ انصراف از ادامه درمان با سیکلوفسفامید شده بود. داده‌ها نشان دهنده بهبود سنجه کیفیت زندگی با اهمیت آماری در یک کارآزمایی به نفع سیکلوفسفامید در مقایسه با دارونما و بهبود تنگی نفس با اهمیت بالینی و آماری در یک کارآزمایی به نفع سیکلوفسفامید در مقایسه با دارونما بودند، داده‌ها هیچ تاثیر معنی‌داری روی مرگ‌ومیر نشان ندادند.

نویسندگان کارآزمایی‌ها هیچ اثر معنی‌داری را روی کارکرد ریه در اثر استفاده از سیکلوفسفامید در مقایسه با مایکوفنولات در ۱۲ ماه نشان ندادند (FVC % MD: ‐۰,۸۲؛ ۹۵% CI؛ ۳.۹۵‐ تا ۲.۳۱؛ P = ۰.۶۱؛ دو کارآزمایی؛ ۱۴۹ شرکت‌کننده: DLCO % MD: ‐۱.۴۱؛ ۹۵% CI؛ ۱۰.۴۰‐ تا ۷.۵۸؛ P = ۰.۷۶؛ دو کارآزمایی؛ ۱۴۹ شرکت‌کننده).

خطر بروز عوارض جانبی، به ویژه لکوپنی و ترومبوسیتوپنی به دنبال استفاده از سیکلوفسفامید در برابر مایکوفنولات افزایش یافته بود.

داده‌ها هیچ گونه اثر معنی‌داری را روی کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، مورتالیتی به هر علتی، تنگی نفس یا شدت سرفه در گروه تحت درمان با سیکلوفسفامید در مقایسه با گروه تحت درمان با مایکوفنولات نشان ندادند. هیچ یک از کارآزمایی‌ها پیامدهای مربوط به تست‌های عملکردی ورزش را گزارش نکرده بودند.

برای تعیین اثر ناشی از شدت کارکرد ریه، تشخیص بیماری بافت همبندی یا الگوی رادیوگرافی روی پیامدها، تجزیه‌وتحلیل زیر‐گروه را انجام دادیم. یک کارآزمایی گزارش کرده بود که سیکلوفسفامید از کاهش FVC در افراد با نمرات فیبروز بدتر جلوگیری می‌کند، و این کارآزمایی هم‌چنین نشان داد که سیکلوفسفامید ممکن است در افراد با کارکرد ریه بدتر اثربخش‌تر باشد. هیچ ارتباطی بین تشخیص بیماری بافت همبند و پیامدها نمی‌توان برقرار کرد.

این مرور که بر مبنای مطالعات با کیفیت روش‌شناسی متنوع انجام شده، در مجموع نشان می‌دهد که در این جمعیت، مزایای محدودی ممکن است در نتیجه استفاده از سیکلوفسفامید به لحاظ میانگین تفاوت در درصد FVC در مقایسه با دارونما، به دست آید؛ اما مزیتی به لحاظ تفاوت در درصد DLCO، یا در مقایسه با مایکوفنولات وجود ندارد. بهبود بالینی نسبی در تنگی نفس ممکن است در نتیجه استفاده از سیکلوفسفامید وجود داشته باشد. دستورالعمل‌های اقدام بالینی بهتر است متخصصان بالینی را به بررسی ویژگی‌های فردی بیمار و انتظار ایجاد مزیت نسبی در بهترین حالت حفظ FVC توصیه کند. متخصصان بالینی بهتر است به دقت بیماران را در طول دوره درمان و سال‌های پس از آن به لحاظ بروز عوارض جانبی پایش کنند.

برای بررسی استفاده از سیکلوفسفامید به مطالعات بیشتری نیاز است؛ آنها بهتر است برای مقایسه پیامدها درون زیر‐گروه‌های مختلف به ویژه دسته‌بندی صورت گرفته از نظر اینفیلتراسیون ریوی در توموگرافی کامپیوتری با وضوح بالا (high‐resolution computed tomography; HRCT) و درگیری پوستی در SSc قوی باشند. مطالعات درباره سایر اشکال بیماری بافت همبند مورد نیاز هستند. پژوهشگران ممکن است مقایسه سیکلوفسفامید (یک سرکوب کننده سیستم ایمنی قوی) را در برابر عوامل آنتی‌فیبروتیک (antifibrotic agents)، یا مقایسه هر دو در برابر دارونما لحاظ نمایند، به ویژه، برای افرادی که طبق شواهد دچار پیشرفت سریع بیماری فیبروتیک شده و ممکن است بیشترین مزیت را ببرند.