جستجو در مقالات منتشر شده
دوره ۲۰۱۵، شماره ۰ - ( ۶-۱۳۹۴ )
چهار RCT را که با معیارهای انتخاب این مطالعه سازگار بودند، شناسایی کردیم. با این حال، به دلیل محدودیت در تعداد شرکت‌کننده‌ها، دو مورد از آنها پیش از موعد مقرر پایان داده شد و نتایج مطالعه را گزارش نکردند. دو کارآزمایی باقی‌مانده به ارزیابی ۶۰۰ شرکت‌کننده مبتلا به مالتیپل میلوما یا لنفوم غیر‐هوچکین (non‐Hodgkin lymphoma) پرداختند. در هر دو مطالعه، به گروه آزمایش ترکیب G‐CSF و پلریکسافور، و به گروه کنترل ترکیب G‐CSF و دارونما داده شد.
متاآنالیز (meta‐analysis) انجام شده، هیچ شواهدی را در خصوص تفاوت میان دو گروه درمان و کنترل از نظر مورتالیتی در ۱۲ ماه (خطر نسبی (RR): ۱,۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۹ تا ۱.۶۹؛ ۱.۰۰ = P؛ ۶۰۰ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) و عوارض جانبی حین تحریک و جمع‌آوری سلول‌های بنیادی (RR: ۱.۰۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۱.۰۶؛ ۰.۱۹ = P؛ ۵۹۳ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) نشان نداد.
با توجه به جمع‌آوری موفق سلول‌های بنیادی، متاآنالیز مزیتی را برای شرکت‌کنندگانی که به صورت تصادفی در گروه پلریکسافور وارد شدند، نشان داد (۶۰۰ شرکت‌کننده؛ RR ۲,۴۲؛ ۹۵% CI؛ ۱.۹۸ تا ۲.۹۶؛ P < ۰.۰۰۰۰۱؛ شواهد با کیفیت بالا).
از آنجا که بین مطالعات ناهمگونی بالایی برای تعداد شرکت‌کنندگان تحت پیوند وجود داشت، این داده‌ها را متاآنالیز نکردیم. در مطالعه مالتیپل میلوما، ۹۵,۹% (۱۴۲ شرکت‌کننده) در بازوی پلریکسافور و ۸۸.۳% (۱۳۶ شرکت‌کننده) در بازوی دارونما تحت پیوند قرار گرفتند (RR: ۱.۰۹؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۲ تا ۱.۱۶)؛ در کارآزمایی لنفوم غیر‐هوچکین، ۹۰% (۱۳۵ شرکت‌کننده) در گروه پلریکسافور در برابر ۵۵.۴% (۸۲ شرکت‌کننده) در گروه دارونما موفق به دریافت پیوند شدند (RR: ۱.۶۲؛ ۹۵% CI؛ ۱.۳۹ تا ۱.۸۹). در هر دو کارآزمایی هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت بین شرکت‌کنندگان در گروه پلریکسافور و دارونما از نظر زمان پیوند نوتروفیل و پلاکت در شرکت‌کنندگان تحت پیوند وجود نداشت.
هیچ یک از کارآزمایی‌ها در مورد پیامدهای کیفیت زندگی و بقای بیمار بدون پیشرفت بیماری گزارشی را ارائه نکردند.
نتایج داده‌های تحلیل شده نشان دادند که افزودن پلریکسافور منجر به افزایش تجمع سلول‌های بنیادی در یک بازه زمانی کوتاه‌تر می‌شود. برای تعیین تاثیر افزودن پلریکسافور بر احتمال بقا یا بروز عوارض جانبی شواهد کافی وجود نداشت.
دو کارآزمایی واردشده به مرحله متاآنالیز، که هر دو توسط شرکت Genzyme Corporation – تولیدکننده پلریکسافور ‐ به اجرا درآمدند، چندین بار منتشر شدند. دو RCT دیگر که به بررسی افزودن پلریکسافور به یک رژیم درمانی با G‐CSF پرداخته بودند، بدون انتشار هیچ نتیجه‌ای و پیش از موعد مقرر، متوقف شدند. کارآزمایی‌ها به ترتیب مشتمل بر نه و پنج شرکت‌کننده بودند. یک RCT دیگر با ۱۰۰ شرکت‌کننده اخیرا به اتمام رسیده، اما تاکنون نسبت به انتشار پیامدهای مطالعه اقدام نکرده‌اند. به دلیل این که نتایج RCTها منتشر نشدند، ممکن است مطالعه مروری ما دچار سوگیری (bias) انتشار باشد، علیرغم اینکه دو کارآزمایی در به‌کارگیری تعداد کافی شرکت‌کننده در تحلیل هر گونه داده‌ای موفق عمل نکردند.
افزودن پلریکسافور به فاکتور محرک رشد کلونی گرانولوسیت (G‐CSF) برای تحریک سلول‌های بنیادی در پیوند اتولوگ در افراد مبتلا به نوع خاصی از سرطان‌های خون
سوال مطالعه مروری
منابع علمی موجود را در رابطه با اثربخشی و بی‌خطری (safety) افزودن پلریکسافور به فاکتور محرک رشد کلونی گرانولوسیت (G‐CSF) در مقابل فقط G‐CSF برای بسیج سلول‌های بنیادی در افراد مبتلا به لنفوم بدخیم و مولتیپل میلوما، سرطان‌های خون، مرور کردیم.
پیشینه
لنفوم بدخیم را می‌توان به لنفوم هوچکین و غیر ‐هوچکین تقسیم کرده، و معمولا غدد لنفاوی و سیستم لنفاوی را درگیر می‌کند. مالتیپل میلوما نوعی سرطان مغز استخوان است. یک گزینه درمانی موثر برای لنفوم غیر‐هوچکین و مالتیپل میلوما، شیمیدرمانی با دوز بالا و به دنبال آن پیوند سلول‌های بنیادی اتولوگ است. در پیوند اتولوگ، سلول‌های بنیادی که باید از مغز استخوان وارد خون شوند، پیش از شیمیدرمانی با دوز بالا از خون بیمار جمع‌آوری می‌شوند. عاملی که معمولا برای بسیج و حرکت سلول‌های بنیادی استفاده می‌شود، G‐CSF است. مطالعات اخیر نشان داده‌اند افزودن یک عامل جدید به نام پلریکسافور (plerixafor)، که در اصل برای درمان عفونت HIV تولید شد، به G‐CSF می‌تواند منجر به جمع‌آوری بیشتر سلول‌های بنیادی شده و از این‌رو احتمال موفقیت عمل پیوند را پس از شیمیدرمانی افزایش دهد.
ویژگی‌های مطالعه
در بانک‌های اطلاعاتی پزشکی متعددی به جست‌وجو پرداخته و چهار کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را شناسایی کردیم که با معیارهای انتخاب ما سازگار بودند. دو مورد از این مطالعات به دلیل محدود بودن تعداد شرکت‌کننده‌های به کار گرفته شده (۱۴ شرکت‌کننده) پیش از موعد مقرر متوقف شده و هیچ نوع نتیجه‌ای را منتشر نکردند. بنابراین، نتوانستیم این مطالعات را در تحلیل آماری خود وارد کنیم. دو کارآزمایی تحلیل‌شده که نتایج آنها منتشر شدند، شامل ۶۰۰ شرکت‌کننده مبتلا به مالتیپل میلوما و لنفوم غیر‐هوچکین بودند. در هر دو مطالعه، گروه آزمایش، ترکیب G‐CSF و پلریکسافور و گروه کنترل ترکیب G‐CSF و دارونما را دریافت کردند. هر دو مطالعه از سوی شرکت Genzyme، تولیدکننده پلریکسافور، حمایت شدند.
نتایج کلیدی
ما توانستیم متاآنالیزی را از داده‌های دو مطالعه برای پیامدهای مورتالیتی در ۱۲ ماه، جمع‌آوری موفق سلول‌های بنیادی، و عوارض جانبی، انجام دهیم.
هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت بین گروه پلریکسافور و دارونما برای پیامدهای مورتالیتی در ۱۲ ماه و عوارض جانبی در طول دوره بسیج سلول‌های بنیادی نیافتیم.
نتایج متاآنالیز مزیتی را برای شرکت‌کنندگانی که به‌طور تصادفی به پلریکسافور اختصاص یافتند برای جمع‌آوری موفق سلول‌های بنیادی نشان داد. علاوه بر این، در هر دو مطالعه، زمان جمع‌آوری تعداد مشخصی از سلول‌های بنیادی در گروه پلریکسافور در مقایسه با گروه دارونما به‌طور قابل‌توجهی کوتاه‌تر بود.
در مطالعه‌ای که روی افراد مبتلا به مالتیپل میلوما انجام شد، ۹۵,۹% از افراد شرکت‌کننده در گروه دریافت‌کننده پلریکسافور و ۸۸.۳% از افراد شرکت‌کننده در گروه دریافت‌کننده دارونما تحت عمل پیوند قرار گرفتند. در مطالعه‌ای که روی افراد مبتلا به لنفوم غیر‐هوچکین انجام شد، ۹۰% از افراد در گروه دریافت‌کننده پلریکسافور و فقط ۵۵.۴% از افراد دریافت‌کننده دارونما موفق به انجام عمل پیوند شدند. به نظر می‌رسد که به خصوص افراد مبتلا به لنفوم غیر‐هوچکین از افزودن پلریکسافور از نظر پیوند موفقیت‌آمیز سود می‌برند، اما هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت زمان پیوند نوتروفیل و پلاکت در شرکت‌کنندگان تحت پیوند وجود نداشت.
هیچ یک از کارآزمایی‌ها کیفیت زندگی یا بقای بدون پیشرفت بیماری را گزارش نکردند.
کیفیت شواهد
سطح کیفیت شواهد برای عوارض جانبی و جمع‌آوری موفق سلول‌های بنیادی، بالا و برای مورتالیتی در ۱۲ ماه متوسط بود. محدودیت اصلی، فاصله اطمینان (confidence interval) گسترده بود.
دوره ۲۰۱۵، شماره ۰ - ( ۶-۱۳۹۴ )
در این مرور به‌روز شده، هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده جدیدی اضافه نکردیم. دو کارآزمایی را در این مرور وارد کردیم، یکی از آنها به مقایسه G‐CSF و آنتی‌بیوتیک در ۴۰ بیمار مبتلا به سرطان پستان که دوز بالای شیمیدرمانی دریافت می‌کردند پرداخته بود، و دیگری ۱۵۵ بیمار مبتلا به سرطان ریه سلول‐کوچک که GM‐CSF یا آنتی‌بیوتیک را دریافت کرده بودند، ارزیابی کرده بود.
خطر کلی سوگیری را در کارآزمایی G‐CSF بالا دانستیم، چرا که نه بیماران و نه پزشکان کور نشده بودند و همه شرکت‌کنندگان آن به طور تصادفی آنالیز نشده بودند (۷ مورد از ۴۰ بیمار). خطر کلی وجود سوگیری در کارآزمایی GM‐CSF را متوسط در نظر گرفتیم، زیرا سوگیری عملکردی در آن وجود داشت (هیچ کدام از بیماران یا پرسنل کور نشده بودند)، اما از نظر سوگیری انتخاب و سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) خطر پائینی داشت.
در کارآزمایی که G‐CSF را با آنتی‌بیوتیک‌ها مقایسه کرده بود، همه موارد مورتالیتی گزارش نشده بود. هیچ گونه شواهدی در مورد تفاوت مورتالیتی ناشی از عفونت در هر بازو با عدم وقوع رویداد وجود نداشت. عفونتی که از نظر میکروبیولوژی یا بالینی تایید شده باشد، عفونت‌های شدید، کیفیت زندگی و عوارض جانبی گزارش نشده بودند. هیچ گونه شواهدی مبنی بر تفاوت در نرخ نوتروپنی تب‌دار وجود نداشت (خطر نسبی (RR): ۱,۲۲؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۵۳ تا ۲.۸۴). کیفیت شواهد مربوط به هر دو پیامد گزارش شده، یعنی مورتالیتی ناشی از عفونت و فراوانی نوتروپنی تب‌دار بسیار پائین بود، چرا که تعداد بیماران اندک (عدم‐دقت بالا) و سوگیری پُر‐خطر بود.
در کارآزمایی که به مقایسه GM‐CSF با آنتی‌بیوتیک‌ها پرداخته بود، هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در میانه (median) زمان بقا وجود نداشت. مدت بقای دو ساله در هر دو بازو ۶% (از ۰% تا ۱۲%) بود (عدم‐دقت بالا؛ شواهد با کیفیت پائین). مرگ‌ومیرهای ناشی از سمّیت در بازوی GM‐CSF چهار مورد و در بازوی آنتی‌بیوتیک سه مورد رخ داد (۳,۸%)، اما شواهدی در مورد تفاوت وجود نداشت (RR: ۱.۳۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۰ تا ۵.۶۹؛۰.۷۱ = P؛ شواهد با کیفیت پائین). عفونت‌های درجه III یا IV به میزان ۲۸% در بازوی GM‐CSF و ۱۸% در بازوی مصرف کننده آنتی‌بیوتیک رخ داد، اما شواهدی در رابطه با تفاوت وجود نداشت (RR: ۱.۵۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۶ تا ۲.۸۰؛ ۰.۱۵ = P؛ شواهد با کیفیت پائین). در بازوی GM‐CSF در ۵ اپیزود از ۳۶۰ دوره عفونت درجه IV رخ داد که این نرخ در بازوی مصرف کننده کوتریموکسازول ۳ اپیزود از ۳۳۴ بود (۰.۸%)، اما شواهدی در رابطه با تفاوت وجود نداشت (RR: ۱.۵۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۷ تا ۶.۴۲؛ ۰.۵۵ = P؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ گونه تفاوت قابل ملاحظه‌ای بین دو بازو از نظر عوارض هماتولوژیک مثل اسهال، التهاب و تورم دهان (stomatitis)، عوارض جانبی عفونی، عصبی، تنفسی یا قلبی وجود نداشت. وقوع ترومبوپنی درجه III یا IV به طور قابل ملاحظه‌ای در بازوی GM‐CSF (معادل ۶۰.۸%) در مقایسه با بازوی آنتی‌بیوتیک (۲۸.۹%) بیشتر بود (RR: ۲.۱۰؛ ۹۵% CI؛ ۱.۴۱ تا ۳.۱۲؛ ۰.۰۰۰۲ = P؛ شواهد با کیفیت پائین). در این کارآزمایی در مورد مورتالیتی ناشی از عفونت، بروز نوتروپنی تب‌دار و کیفیت زندگی گزارشی ارائه نشده بود.
مقایسه استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های پروفیلاکتیک یا G(M)‐CSF برای پیشگیری از ابتلا به عفونت در بیماران سرطانی که تحت شیمیدرمانی قرار می‌گیرند
سوال مطالعه مروری
منابع علمی پزشکی موجود را که به ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری عوامل تحریک کننده کلونی گرانولوسیت (ماکروفاژ) (G(M)‐CSF) در مقایسه با آنتی‌بیوتیک‌ها در پیشگیری از ابتلا به عفونت در بیماران سرطانی تحت شیمیدرمانی پرداخته بودند، مرور کردیم.
پیشینه
درمان سرطان با شیمیدرمانی (داروهای ضد‐سرطان) عملکرد سیستم ایمنی را مختل کرده و شمار گلبول‌های سفید را کاهش می‌دهد. این مساله احتمال ابتلای فرد را به عفونت افزایش می‌دهد. G(M)‐CSF و آنتی‌بیوتیک‌ها هر دو می‌توانند خطر بروز عفونت ناشی از درمان‌های ضد‐سرطان را کاهش دهند. این مرور به مقایسه اثربخشی آنتی‌بیوتیک‌ها و G(M)‐CSF در پیشگیری از ایجاد عفونت پرداخته است.
ویژگی‌های مطالعه
چندین بانک اطلاعاتی پزشکی را جست‌وجو و دو کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را شناسایی کردیم که معیارهای ورود ما را داشتند، در این نسخه به‌روز شده از مرور، هیچ کارآزمایی جدیدی پیدا نکردیم. یک کارآزمایی شامل ۴۰ بیمار مبتلا به سرطان پستان می‌شد که تحت شیمیدرمانی با دوز بالا بودند. برای پیشگیری از عفونت، هجده بیمار G‐CSF و ۲۲ بیمار آنتی‌بیوتیک دریافت کرده بودند (سیپروفلوکساسین (ciprofloxacin) و آمفوتریسین (amphotericin)). کارآزمایی دیگر به مقایسه GM‐CSF در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول‐کوچک پرداخته بود، ۷۸ بیمار در بازوی GM‐CSF و ۷۷ بیمار در بازوی آنتی‌بیوتیک بودند.
نتایج کلیدی
مطالعه‌ای که استفاده از G‐CSF در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها را آنالیز کرده بود، همه موارد مورتالیتی، عفونت‌هایی که از نظر میکروبیولوژی یا بالینی به ثبت رسیده باشند، عفونت‌های شدید، کیفیت زندگی یا عوارض جانبی را گزارش نکرده بود. هیچ گونه شواهدی مبنی بر تفاوت در پیامدهای مورتالیتی ناشی از عفونت (هیچ بیماری به علت عفونت جان خود را از دست نداده بود) یا نوتروپنی تب‌دار بین دو گزینه پروفیلاکتیک پیدا نکردیم.
کارآزمایی که به ارزیابی GM‐CSF در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها پرداخته بود، هیچ شواهدی در رابطه با وجود تفاوت در تمام موارد مورتالیتی، مورتالیتی کارآزمایی، عفونت‌ها یا عفونت‌های شدید پیدا نکرده بود. تنها تفاوتی که بین دو بازوی درمان مشخص شد، عارضه جانبی ترومبوسیتوپنی (thrombocytopenia) بود که در بیمارانی که آنتی‌بیوتیک دریافت کرده بودند، نتایج مطلوب‌تر بود. در این کارآزمایی کیفیت زندگی گزارش نشده بود.
برای تعیین بهترین روش پیشگیری از عفونت در بیماران مبتلا به سرطان لازم است پژوهش بیشتری صورت گیرد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد برای مورتالیتی ناشی از عفونت و فراوانی نوتروپنی تب‌دار در کارآزمایی G‐CSF بسیار پائین بود، چرا که شمار بیمارانی که ارزیابی شده بودند، اندک بوده و طراحی مطالعه مناسب نبود (خطر سوگیری (bias) بالا). کارآزمایی که به آنالیز GM‐CSF در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها پرداخته بود، نرخ بقای کلی، مرگ‌ومیرهای ناشی از سمّیت، عفونت‌ها، عفونت‌های شدید و عوارض جانبی را گزارش کرده بود. به دلیل تعداد بسیار کم شرکت‌کنندگان، کیفیت تمامی این پیامدها را پائین در نظر گرفتیم.
شواهد تا دسامبر ۲۰۱۵ به‌روز است.
دوره ۲۰۱۶، شماره ۰ - ( ۱۱-۱۳۹۵ )
سندرم‌های میلودیسپلاستیک (myelodysplastic syndromes; MDS) گروه ناهمگونی از بیماری‌های خونی بوده که با دیسپلازی یک یا چند رده از سلول‌های بنیادی خونی مشخص می‌شوند. درمان استاندارد آنها، مراقبت حمایتی از نشانه‌هایی است که رخ می‌دهند و شامل ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز یا تجویز عوامل محرک اریتروپویزیس (erythropoiesis‐stimulating agents; ESAs) در موارد آنمی یا درمان با گرانولوسیت (granulocyte; G‐CSF) و فاکتورهای محرک کلونی گرانولوسیت و گرانولوسیت‐ماکروفاژ (granulocyte‐macrophage colony stimulating factors; GM‐CSF) در موارد نوتروپنی است.
هدف این مطالعه مروری، بررسی شواهد درمان بیماران مبتلا به MDS با G‐CSF و GM‐CSF به همراه درمان استاندارد در مقایسه با همان درمان استاندارد یا همان درمان استاندارد به همراه دارونما (placebo) است.
MEDLINE (۱۹۵۰ تا ۳ دسامبر ۲۰۱۵) و CENTRAL پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین، تا ۳ دسامبر ۲۰۱۵)، همچنین خلاصه مقالات کنفرانس‌ها (انجمن هماتولوژی آمریکا، انجمن سرطان‌شناسی بالینی آمریکا، انجمن هماتولوژی اروپا، انجمن سرطان‌شناسی پزشکی اروپا) را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) جست‌وجو کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج جست‌وجو را غربالگری کردند.
RCTهایی را وارد کردیم که G‐CSF یا GM‐CSF را به همراه درمان استاندارد در بیماران مبتلا به MDS تازه تشخیص داده شده، بررسی کردند.
از نسبت‌های خطر (HR) به عنوان اندازه‌گیری تاثیر مداخله بر بقای کلی (overall survival; OS)، بقای بدون پیشرفت بیماری (progression‐free survival; PFS)، و زمان لازم تا پیشرفت بیماری، و از خطر نسبی (RR) برای ارزیابی نرخ‌های پاسخ به درمان، عوارض جانبی، و استفاده از آنتی‌بیوتیک و بستری شدن در بیمارستان استفاده کردیم. دو نویسنده مستقلا اطلاعات را استخراج و خطر سوگیری (bias) را بررسی کردند. با پژوهشگران دو کارآزمایی برای دستیابی به اطلاعات زیر گروه تماس گرفته شد، اما اطلاعات بیشتری از ایشان به دست نیامد. G‐CSF و GM‐CSF به صورت جداگانه آنالیز شدند.
در مجموع ۵۶۶ رکورد را غربالگری کردیم. هفت RCT با ۴۸۶ بیمار شناسایی شدند، اما فقط توانستیم روی دو مطالعه GM‐CSF متاآنالیز (meta‐analysis) انجام دهیم. عمدتا به دلیل اطلاعات از دست رفته، خطر سوگیری این کارآزمایی‌ها نامشخص بود. تمامی کارآزمایی‌ها، تصادفی‌سازی شده و برچسب‐باز (open‐label) بودند. با این حال، سه کارآزمایی فقط به صورت چکیده منتشر شدند، بنابراین قادر به بررسی جزئیات خطر سوگیری این کارآزمایی‌ها نبودیم. به‌طور کلی، اطلاعات به صورت مقایسه‌ای گزارش نشده و پیامدهای مربوط به بیمار مثل بقا، زمان لازم تا پیشرفت به سوی لوکمی حاد میلوئید (myeloid leukaemia; AML) یا بروز عفونت فقط در دو کارآزمایی گزارش شدند. پنج RCT؛ (N = ۳۳۷)، اثربخشی G‐CSF را به همراه درمان استاندارد (مراقبت حمایتی، شیمیدرمانی یا اریتروپویتین (erythropoietin)) بررسی کردند. به دلیل گزارش‌دهی نامناسب و ناسازگار بودن آنها، نتوانستیم برای هرکدام از پیامدهای از پیش برنامه‌ریزی شده، متاآنالیز انجام دهیم. هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت در بقای کلی (نسبت خطر (HR): ۰,۸۰؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۴۴ تا ۱.۴۷)، بقای بدون پیشرفت بیماری (فقط مقدار P مشخص شد)، پیشرفت بیماری به سمت AML، بروز عفونت و تعداد دفعات ترانسفیوژن گلبول قرمز (متوسط تعداد ۱۲ بار ترانسفیوژن گلبول قرمز در هر گروه) وجود ندارد. سطح کیفیت شواهد برای تمامی پیامدها، به دلیل عدم دقت زیاد و سوگیری بالقوه انتشار (سه کارآزمایی که فقط چکیده‌ای از آنها گزارش شد)، بسیار پائین در نظر گرفته شد. اطلاعات کیفیت زندگی و عوارض جانبی شدید در هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده، گزارش نشدند. دو RCT؛ (N = ۱۴۹)، GM‐CSF را به همراه درمان استاندارد (شیمیدرمانی) ارزیابی کردند. برای مورتالیتی (دو RCT؛ HR: ۰.۸۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۲ تا ۱.۲۶)، هیچ شواهدی را از وجود تفاوت پیدا نکردیم ( شواهد با کیفیت پائین ). اطلاعات بقای بدون پیشرفت بیماری و عوارض جانبی شدید، بدون وجود شواهدی برای تفاوت بین دو گروه ( شواهد با کیفیت پائین )، در هر دو مطالعه قابل مقایسه نبود. برای عفونت‌ها، ترانسفیوژن پلاکت و گلبول قرمز، هیچ شواهدی از وجود تفاوت پیدا نشد، با این حال، این پیامدها را فقط یک کارآزمایی گزارش کرد ( شواهد با کیفیت پائین ). زمان لازم برای پیشرفت به سمت AML و کیفیت زندگی اصلا گزارش نشدند. به علاوه، دو کارآزمایی متقاطع (cross‐over) را شامل ۲۴۴ بیمار شناسایی کردیم که GM‐CSF را با دارونما مقایسه کردند، ولی نتایج مربوط به هر بازو را پیش از تقاطع‌سازی منتشر نکردند. علاوه بر این، دو مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم که یکی از آنها به دلیل قطع حمایت دارویی متوقف شد، و دیگری زودتر خاتمه یافت، هر دو بدون انتشار نتایج.
اگرچه هفت کارآزمایی را با مجموع ۴۸۶ بیمار، و دو مطالعه منتشر نشده و زودتر از موعد پایان یافته را شناسایی کردیم، این مرور سیستماتیک نشان می‌دهد که اطلاعات بسیار کمی در دسترس است، که از استفاده از G‐CSF و GM‐CSF برای پیشگیری از بروز عفونت، طولانی کردن بقا و بهبود کیفیت زندگی پشتیبانی کنند. تاثیر مداخله بر پیشرفت بیماری به سمت AML مشخص نشد.
تاثیر فاکتورهای رشد میلوئید در بیماران مبتلا به سندرم‌های میلودیسپلاستیک
در این مرور سیستماتیک، شواهد حاصل از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را در مورد اثربخشی و بی‌خطری (safety) استفاده از فاکتورهای محرک کلونی گرانولوسیت (G‐CSF) و فاکتورهای محرک کلونی گرانولوسیت‐ماکروفاژ (GM‐CSF) در درمان سندرم‌های میلودیسپلاستیک خلاصه و آنالیز کردیم. بانک‌های اطلاعاتی پزشکی متعددی را جست‌وجو کرده و هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را پیدا کردیم که منطبق با معیار ورود از پیش تعریف شده بودند. کارآزمایی‌هایی را وارد آوردیم که G‐CSF یا GM‐CSF را به همراه اریتروپویزیس (تولید گلبول‌های قرمز)، عوامل محرک (ESA)، شیمیدرمانی یا بدون مراقبت حمایتی، در بیماران تازه تشخیص داده شده، مقایسه کردند.
پیشینه
سندرم‌های میلودیسپلاستیک (MDS)، گروه ناهمگونی از سرطان‌های خون هستند که با تولید ناقص یک یا چند رده از سلول‌های بنیادی خون مشخص می‌شوند. MDS، بیماری نادری در افراد زیر ۵۰ سال است، اما در افراد مسن‌تر از ۷۰ سال اختلال خون‌ساز (اختلال خون و مغز استخوان، یا مشکل در تولید و ساختار سلول‌های خونی) شایعی به شمار می‌آید. نشانه‌های بیماری بستگی دارد به رده سلولی که درگیر شده و شامل خونریزی، ضعف عمومی و عفونت‌های باکتریال می‌شود.
درمان استاندارد در افراد پیر و کم خطر محدود به شیمیدرمانی با دوز کم و مراقبت‌های حمایتی می‌شود (ترانسفیوژن خون و فاکتورهای رشد هماتوپویتیک مثل ESAها، محرک گلبول‌های قرمز و G‐CSF و GM‐CSF، محرک گلبول‌های سفید). بیماران پرخطر، با پیوند سلول‌های بنیادی خون یا به صورت تسکینی با شیمیدرمانی با دوز بالا (همواره همراه با مراقبت حمایتی) درمان می‌شوند. فاکتورهای رشد میلوئید، تولید سلول‌های مشخصی را تحریک می‌کنند. آنها توسط بدن انسان به صورت طبیعی آزاد می‌شوند، اما می‌توانند به صورت دارویی نیز سنتز شده و برای بهبود تعداد سلول‌های خونی و اجتناب از بروز عفونت‌ها به کار می‌روند. تاثیر فاکتورهای رشدی مورد بحث است، به دلیل اینکه تاثیر آنها بر پیشرفت بیماری به سمت لوکمی حاد میلوئید (AML)، یعنی سرطان خون تهاجمی‌تر، بقا و عفونت‌ها هنوز مشخص نشده است.
ویژگی‌های مطالعه
این مطالعه مروری، شامل هفت کارآزمایی است که تاثیر G‐CSF یا GM‐CSF را به صورت تصادفی‌سازی شده بررسی کردند.
نتایج کلیدی
پنج کارآزمایی G‐CSF را به همراه مراقبت استاندارد (N = ۳۳۷) بررسی کردند. از این مقایسه‌ها هیچ متاآنالیزی برای پیامدها صورت نگرفت، زیرا نتایج به صورت غیر قابل مقایسه گزارش شده و روش انجام کارآزمایی‌ها نامناسب بودند. هیچ شواهدی دال بر تفاوت میان «G‐CSF کمکی» و «فقط درمان استاندارد» از لحاظ بقای کلی، بقای بدون پیشرفت بیماری، زمان لازم تا پیشرفت به سمت AML، عفونت‌ها، و بروز ترانسفیوژن محصولات خونی وجود نداشت. کیفیت زندگی و عوارض جانبی شدید اصلا گزارش نشدند. دو کارآزمایی GM‐CSF را به همراه فقط درمان استاندارد (N = ۱۴۹) بررسی کردند. متاآنالیز در مورد بقای کلی، هیچ شواهدی را از تفاوت میان بیمارانی که GM‐CSF دریافت کرده و آنهایی که دریافت نکردند، نشان نداد. همه پیامدهای از پیش تعریف شده دیگر به روشی غیر قابل مقایسه یا فقط در یک کارآزمایی مورد آنالیز قرار گرفتند و انجام هیچ متاآنالیزی بدون وجود شواهدی برای تفاوت، امکان‌پذیر نبود. داده‌های زمان لازم برای پیشرفت به سمت لوکمی حاد و کیفیت زندگی اصلا گزارش نشدند. به‌طور خلاصه، هیچ شواهدی را دال بر وجود تفاوت از لحاظ بقای کلی، بقای بدون پیشرفت بیماری، رخداد عفونت، کیفیت زندگی، زمان لازم تا پیشرفت به سمت AML، بروز ترانسفیوژن خون و عوارض جانبی (مثل عفونت، خونریزی و تهوع) برای هر دو فاکتور رشد پیدا نکردیم. علاوه بر این، دو کارآزمایی را شناسایی کردیم که ۲۴۴ بیمار را بدون انتشار نتایج برای هر بازوی کارآزمایی پیش از اینکه همه بیماران بتوانند GM‐CSF (طراحی متقاطع (cross‐over)) دریافت کنند، ارزیابی کردند. همچنین، دو کارآزمایی را یافتیم، که بدون انتشار هیچ نتیجه‌ای در مراحل اولیه متوقف شدند. گرچه هفت کارآزمایی را با ۴۸۶ بیمار، دو کارآزمایی متقاطع و دو مطالعه منتشر نشده و تکمیل نشده را شناسایی کردیم، این مرور سیستماتیک اصولا نشان می‌دهد که اطلاعات زیادی در دسترس نیست، که از استفاده از G‐CSF و GM‐CSF برای پیشگیری از بروز عفونت‌ها، طولانی کردن بقا یا بهبود کیفیت زندگی پشتیبانی کنند.
کیفیت شواهد
شواهد تا ۳ دسامبر ۲۰۱۵ به‌روز است. کیفیت شواهد برای همه تحلیل‌های G‐CSF به دلیل عدم دقت بسیار زیاد و سوگیری احتمالی انتشار بسیار پائین است (سه کارآزمایی به صورت متن کامل گزارش نشدند، اگرچه چندین سال قبل به صورت چکیده منتشر شده‌اند). کیفیت شواهد برای تمام آنالیزهای GM‐CSF به دلیل عدم دقت بسیار بالا، در سطح پائین درجه‌بندی شد.
دوره ۲۰۱۷، شماره ۰ - ( ۱۰-۱۳۹۶ )
ما ۲۱ کارآزمایی واجد شرایط را شناسایی و برای ۱۶ مورد IPD به دست آوردیم. علیرغم چند بار تلاش، برای چهار مطالعه هیچ داده‌ای به دست نیامده بود، در حالی که فقط یک مطالعه در سال ۲۰۱۵ شناسایی شد و IPD در آن مورد بررسی قرار نگرفته بود. برای هر سوال مطالعه، بین سه تا شش کارآزمایی با مجموع ۱۱۰۱ تا ۲۹۹۶ شرکت‌کننده و میانه زمان پیگیری از ۶,۷ تا ۱۰.۸ سال مورد تجزیهوتحلیل قرار گرفت. همه شرکت‌کنندگان بزرگسال و عمدتا زیر ۶۰ سال بودند. خطر سوگیری (bias) برای اکثریت مطالعات و پیامدها پائین برآورد شد.
شیمیدرمانی به تنهایی در برابر همان شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی. حذف پرتودرمانی اضافی احتمالا بروز بدخیمی ثانویه را کاهش می‌دهد (نسبت شانس (OR) Peto؛ ۰,۴۳؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۲۳ تا ۰.۸۲؛ شواهد با کیفیت پائین)، که مربوط به کاهش خطر تخمین زده شده هشت ساله SMN از ۸% به ۴% است. این کاهش به ویژه در مورد لوکمی‌های حاد ثانویه صدق می‌کرد. با این وجود، شواهد کافی برای تعیین اینکه تفاوتی در نرخ OS بین بیماران تحت درمان با شیمیدرمانی به تنهایی در برابر روش ترکیبی وجود دارد یا خیر، نیافتیم (نسبت خطر (HR): ۰.۷۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۶ تا ۱.۱۱؛ شواهد با کیفیت متوسط). نرخ PFS با روش ترکیبی اندکی بالاتر بود اما به دلیل ناهمگونی آماری بسیار زیادی که بین مطالعات وجود داشت، مانع از آن شد که بتوانیم به این نتایج اعتماد کنیم (HR: ۱.۳۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۹ تا ۱.۷۳؛ شواهد با کیفیت متوسط).
شیمیدرمانی همراه با رادیاسیون ناحیه درگیر در برابر همان شیمیدرمانی همراه با رادیاسیون گسترده (مراحل اولیه) . شواهد کافی برای تعیین اینکه محل رادیاسیون کوچک‌تر منجر به کاهش خطر ابتلا به SMN؛ (Peto OR: ۰,۸۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۴ تا ۱.۱۶؛ شواهد با کیفیت پائین)، OS؛ (HR: ۰.۸۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۰ تا ۱.۱۲؛ شواهد با کیفیت بالا) یا PFS؛ (HR: ۰.۹۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۱ تا ۱.۲۱؛ شواهد با کیفیت بالا) می‌شود، وجود ندارد.
شیمیدرمانی همراه با رادیاسیون با دوز پائین‌تر در برابر همان شیمیدرمانی به همراه رادیاسیون با دوز بالاتر (مراحل اولیه). شواهد کافی برای تعیین اثربخشی دوز پائین‌تر رادیاسیون بر میزان خطر SMN؛ (Peto OR: ۱,۰۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۱ تا ۱.۵۰؛ شواهد با کیفیت پائین)، OS؛ (HR: ۰.۹۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۵ تا ۱.۲۸؛ شواهد با کیفیت بالا) یا PFS؛ (HR: ۱.۲۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۷ تا ۱.۴۸؛ شواهد با کیفیت بالا) وجود ندارد.
مقایسه دوره‌های کمتر شیمیدرمانی در برابر دوره‌های بیشتر (هر کدام با یا بدون پرتودرمانی؛ مراحل اولیه). کمتر کردن دوره‌های شیمیدرمانی احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر روی خطر SMN؛ (Peto OR: ۱,۱۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۴ تا ۱.۶۲)، OS؛ (HR: ۰.۹۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۳ تا ۱.۳۴) یا PFS؛ (HR: ۱.۱۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۱ تا ۱.۴۵) دارد. کیفیت شواهد مربوط به پیامدها، متوسط (SMN) یا بالا (OS، PFS) بود.
مقایسه شیمیدرمانی با دوز تشدید یافته در برابر شیمیدرمانی شبه‐ABVD (در هر مورد با یا بدون پرتودرمانی). در بیماران با بیماری شدیدا پیشرفته که با شیمیدرمانی شدید درمان می‌شده‌اند، نرخ بدخیمی‌های ثانویه پائین بود. شواهد کافی برای تعیین تاثیر تشدید شیمیدرمانی وجود نداشت (Peto OR: ۱,۳۷؛ CI؛ ۰.۸۹ تا ۲.۱۰؛ شواهد با کیفیت پائین). نرخ لوکمی‌های حاد ثانویه (و برای بیماران جوان‌تر، تمام بدخیمی‌های ثانویه) احتمالا بیشتر از کسانی بود که طبق پروتکل‌های دوز استاندارد مشابه با ABVD درمان شده بودند. در مقابل، پروتکل‌های شیمیدرمانی تشدید شده احتمالا منجر به بهبود PFS شود (PFS هشت ساله ۷۵% در برابر ۶۹% برای درمان شبه ABVD؛ HR: ۰.۸۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷ تا ۰.۹۵؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهد حاکی از بهبود میزان بقا با شیمیدرمانی قوی‌تر قطعی نبودند (HR: ۰.۸۵؛ CI؛ ۰.۷۰ تا ۱.۰۴)، اگر چه به‌نظر می‌رسد دوز افزایش یافته BEACOPP، در مقایسه با شیمیدرمانی شبه‐ABVD، بتواند بقای فرد را طولانی‌تر کند (HR: ۰.۵۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۳ تا ۰.۷۹؛ شواهد با کیفیت متوسط).
به‌طور کلی، ما فقط می‌توانیم در رابطه با بدخیمی‌های خونی ثانویه، که معمولا کمتر از ۱۰ سال پس از شروع درمان رخ می‌دهند، نتایج معتبری را ارائه کنیم، با این حال مدت زمان پیگیری درون تجزیهوتحلیل فعلی بسیار کوتاه‌تر از آن بود که بتواند رکورد همه تومورهای توپر را ثبت کند.
بهینهسازی شیمیدرمانی و پرتودرمانی برای بیماران مبتلا به لنفوم هوچکین از نظر سرطان‌های ثانویه و بقا
سوال مطالعه مروری
ما با هدف مقایسه اشکال مختلف درمان برای لنفوم هوچکین (Hodgkin lymphoma) تازه تشخیص داده شده، شامل شیمیدرمانی با یا بدون پرتودرمانی اضافی، به مطالعه پرداختیم. به ویژه خطر ابتلا به سرطان‌های ثانویه ناشی از این درمان‌ها را مورد بررسی قرار دادیم، همچنین بقای فرد و ریشه‌کن شدن لنفوم هوچکین مورد بررسی قرار گرفت.
پیشینه
از آنجایی که لنفوم هوچکین اغلب جوانان را مبتلا می‌کند و درمان‌های بسیار موثر می‌توانند به اکثر بیماران اجازه دهد تا به مدت طولانی‌تری بعد از تشخیص زنده بمانند، در درمان این بیماری باید خطر ایجاد عوارض جانبی طولانیمدت در نظر گرفته شود. سرطان‌های ثانویه به عنوان یک نوع بسیار شدید سمیّت پس از شیمیدرمانی و پرتودرمانی محسوب می‌شوند. بر اساس داده‌های فردی بیمار از مبتلایان به لنفوم هوچکین تازه تشخیص داده شده تحت درمان، یک متاآنالیز برای مقایسه خطر سرطان ثانویه، بقا و بقای بدون هوچکین با گزینه‌های مختلف درمانی انجام دادیم. این گزینه‌ها عبارتند از: (۱) استفاده از شیمیدرمانی با یا بدون پرتودرمانی اضافی؛ (۲) استفاده از رادیاسیون گسترده‌تر یا محدودتر؛ (۳) استفاده از دوز رادیاسیون بالاتر یا پائین‌تر؛ (۴) استفاده از دوره‌های شیمیدرمانی بیشتر یا کمتر و (۵) استفاده از دوزهای استاندارد یا انواع شیمیدرمانی با دوز شدیدتر.
ویژگی‌های مطالعه
این شواهد تا جولای ۲۰۱۷ به‌روز بوده، و بر اساس مجموع ۱۶ کارآزمایی بالینی که بین سال‌های ۱۹۸۴ تا ۲۰۰۷ افراد را مورد درمان قرار داده‌اند، بنا شده‌اند. چهار کارآزمایی واجد شرایط به علت عدم دستیابی به داده‌های فردی بیمار و یکی دیگر از کارآزمایی‌های واجد شرایط که فقط در سال ۲۰۱۵ شناسایی شده بود به علت آن‌که داده‌های آن یافت نشد، کنار گذاشته شدند. برای هر یک از پنج سوال مطالعه (بالا را ببینید)، داده‌های مربوط به سه تا شش کارآزمایی با مجموع ۱۱۰۱ تا ۲۹۹۶ شرکت‌کننده مورد تجزیهوتحلیل قرار گرفت. داده‌های هر کارآزمایی شامل یک دوره پیگیری بین شش تا ۱۱ سال بود. همه کارآزمایی‌های وارد شده از روش‌های شیمیدرمانی و پرتودرمانی مدرنی که به طور گسترده‌ای مورد قبول واقع شده‌اند، استفاده کرده بودند. در این مطالعات بیماران، بزرگسالان غیر‐سالخورده‌ای از هر دو جنس و مبتلا به مراحل اولیه یا پیشرفته بیماری بودند. تمامی کارآزمایی‌ها توسط موسسات دولتی یا موسسات خیریه تامین مالی شده بودند.
نتایج کلیدی
در مقایسه شیمیدرمانی به تنهایی در برابر همان شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی (همه مراحل بیماری)، خطر ابتلا به سرطان ثانویه در استفاده از شیمیدرمانی بدون پرتودرمانی کمتر بود، اما احتمالا به هزینه افزایش رشد یا رشد مجدد بیماری زمینه‌ای.
در مقایسه شیمیدرمانی همراه با رادیاسیون به ناحیه درگیر، در برابر همان شیمیدرمانی همراه با رادیاسیون گسترده در ناحیه درگیر (مراحل اولیه بیماری)، هیچ تفاوت قابل توجهی در خطر سرطان ثانویه، بقا و بقای بدون بیماری هوچکین وجود نداشت.
در مقایسه شیمیدرمانی همراه با دوز پائین رادیاسیون در برابر همان شیمیدرمانی با دوز بالاتر رادیاسیون (مراحل اولیه بیماری)، هیچ تفاوت قابل توجهی در خطر سرطان ثانویه، بقا و بقای بدون بیماری هوچکین وجود نداشت.
در مقایسه دوره‌های کمتر شیمیدرمانی در برابر دوره‌های بیشتر (مراحل اولیه بیماری)، هیچ تفاوت قابل توجهی در خطر سرطان ثانویه، بقا و بقای بدون بیماری هوچکین وجود نداشت.
در مقایسه شیمیدرمانی با دوز شدیدتر در برابر شیمیدرمانی مشابه ABVD (مراحل پیشرفته بیماری)، شیمیدرمانی با دوز شدیدتر به قیمت افزایش خطر ابتلا به لوکمی ثانویه، توانست میزان بقای بدون هوچکین را بهبود بخشد. شواهد نشان می‌دهد که بهبود بقا با شیمیدرمانی شدیدتر قطعی نیست، گرچه به نظر می‌رسد دوز افزایش یافته BEACOPP بقای بیشتری به ارمغان می‌آورد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد مربوط به بقا و بقای بدون هوچکین حداقل متوسط بود، در حالی که کیفیت بخشی از شواهد مربوط به خطر سرطان ثانویه، به علت تعداد کم سرطان‌های ثانویه مشاهده شده در کارآزمایی‌ها و مدت پیگیری‌های بسیار کوتاه، پائین بود. بنابراین، نتیجه‌گیری در مورد خطر سرطان ثانویه تا زمانی که داده‌های طولانی‐مدت در دسترس قرار گیرد، غیر‐قطعی خواهد بود. از آنجایی که بسیاری از مطالعات وارد شده قدیمی هستند، به هنگام تفسیر این نتایج، بهبود تکنیک‌های پرتودرمانی باید امکان‌پذیر باشد.
خطر ابتلا به لوکمی ثانویه میان بیمارانی که تحت درمان با پروتکل‌های شیمیدرمانی تشدید شده قرار گرفته بودند افزایش می‌یابد، ازسوی دیگر این رژیم‌ها بقای بدون هوچکین را بهبود می‌بخشند. تصمیمات درمانی باید متناسب با هر بیمار گرفته شود. پرتودرمانی تجمعی با افزایش میزان بدخیمی‌های ثانویه همراه است؛ بنابراین به نظر می‌رسد تعریف جمعیت بیمارانی که می‌توانند به صورت ایمن بدون پرتودرمانی پس از شیمیدرمانی درمان شوند، هم برای مراحل اولیه و هم مراحل پیشرفته بیماری، بسیار مهم است. برای مراحل اولیه، به نظر نمی‌رسد که روش‌های بهینهسازی درمان مانند استفاده از دوره‌های کمتر شیمیدرمانی و کاهش میدان یا کاهش دوز پرتودرمانی بتواند به‌طور قابل توجهی بر میزان بقای بدون هوچکین یا خطر بدخیمی ثانویه تاثیر بگذارد.
دوره ۲۰۱۷، شماره ۰ - ( ۱۰-۱۳۹۶ )
دو استاندارد بین‌المللی مختلف برای درمان لنفوم هوچکین (hodgkin lymphoma; HL) در مرحله اولیه نامطلوب یا پیشرفته وجود دارد: شیمیدرمانی با رژیم تشدید یافته BEACOPP (بلئومایسین [bleomycin]، اتوپوزاید [etoposide]، دوکسوروبیسین [doxorubicin]، سیکلوفوسفاماید [cyclophosphamide]، وینکریستین [vincristine]، پروکاربازین [prokarbazine]، پردنیزون [prednisone]) و رژیم شیمیدرمانی ABVD (دوکسوروبیسین [doxorubicin]، بلئومایسین [bleomycin]، وینبلاستین [vinblastine]، داکاربازین [dacarbazine]).
معیارهای تاثیرگذاری که استفاده کردیم، عبارت بودند از: نسبت خطر (HR) برای بقای کلی (overall survival; OS)، بقای بدون پیشرفت (progression‐free survival; PFS) و رهایی از اولین پیشرفت.
برای تحلیل آسیب‌ها از خطرهای نسبی (RRs) و نسبت خطر (relative risk) استفاده کردیم: مرگومیر ناشی از درمان، بدخیمی‌های ثانویه (شامل سندرم دیسپلاستیک میلوئید (myeloid dysplastic syndrome; MDS) یا لوسمی میلوئید حاد (acute myeloid leukemia; AML)، ناباروری و عوارض جانبی.
کیفیت زندگی در هیچ یک از کارآزمایی‌ها گزارش نشد، بنابراین مورد تجزیهوتحلیل قرار نگرفت. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده و کیفیت کارآزمایی‌ها را مورد ارزیابی قرار دادند.
ما ۱۷۹۶ رکورد را بررسی کرده و در مجموع پنج کارآزمایی واجد شرایط را شناسایی کردیم، یعنی یک کارآزمایی به مرور قبلی اضافه شد. این کارآزمایی‌ها فقط شامل بزرگسالان (۱۶ تا ۶۵ سال) بودند. ما هر پنج کارآزمایی را با مجموع ۳۴۲۷ نفر در متاآنالیز گنجاندیم: کارآزمایی‌های HD۹ و HD۱۴ در آلمان به انجام رسیدند، کارآزمایی‌های HD۲۰۰۰ و GSM‐HD در ایتالیا انجام شده و EORTC ۲۰۰۱۲ در بلژیک انجام شد. خطر کلی سوگیری (bias) عملکرد (performance) و تشخیص (detection) برای بقای کلی (OS) پائین اما برای پیامدهای دیگر بالا بود، چراکه کورسازی درمان امکان‌پذیر نبود. در مورد حوزه‌های باقی‌مانده «خطر سوگیری»،پائین و نامشخص بود.
همه کارآزمایی‌ها نتایج مربوط به OS و بقای عاری از پیشرفت (PFS) را گزارش کردند. برخلاف اولین مرور منتشر شده ما (۲۰۱۱)، اضافه کردن نتایج حاصل از دوز تشدید یافته EORTC ۲۰۰۱۲ BEACOPP توانست OS را افزایش دهد (۳۱۴۲ شرکت‌کننده؛ HR: ۰,۷۴؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۵۷ تا ۰.۹۷؛ شواهد با کیفیت بالا ). این بدین معنی است که فقط ۹۰ بیمار (۷۰ از ۱۱۷) پس از پنج سال در گروه دوز تشدید یافته BEACOPP، در مقایسه با ۱۲۰ نفر در گروه ABVD، فوت خواهند کرد. این مزیت در افزایش طول عمر با استفاده از دوز تشدید یافته BEACOPP همچنین در رابطه با افزایش PFS نیز وجود داشت (۳۱۴۲ نفر؛ HR: ۰,۵۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۵ تا ۰.۶۴؛ شواهد با کیفیت متوسط) که بدین معنی است که در گروه با دوز تشدید یافته BEACOPP پس از پنج سال فقط ۱۴۴ (۱۲۱ تا ۱۶۸) بیمار دچار پیشرفت، عود یا مرگ در مقایسه با ۲۵۰ نفر در گروه ABVD خواهند شد.
هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در رابطه با مرگومیر ناشی از درمان وجود ندارد (۲۷۰۰ شرکت‌کننده؛ RR: ۲,۱۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۳ تا ۴.۹۵؛ شواهد با کیفیت پائین).
با وجود اینکه ممکن است MDS یا AML با استفاده از دوز تشدید یافته BEACOPP افزایش یابند (۳۳۳۲ شرکت‌کننده؛ RR: ۳,۹۰؛ ۹۵% CI؛ ۱.۳۶ تا ۱۱.۲۱؛ شواهد با کیفیت پائین )، هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت بین این دو رژیم از نظر موارد کلی بدخیمی‌های ثانویه وجود ندارد (۳۳۳۲ شرکت‌کننده؛ RR: ۱,۰۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۸ تا ۱.۴۸؛شواهد با کیفیت پائین). با این حال، زمان مشاهده در مطالعات موجود در این مرور بسیار کوتاه‌تر از آن است که بتوان انتظار داشت تفاوت‌های مربوط به تومورهای توپُر ثانویه، که انتظار نمی‌رود تا حدود ۱۵ سال پس از درمان از خود علایمی بروز دهند، نشان داده شوند.
ما در رابطه با اینکه چه تعدادی از بیماران زن به علت شیمیدرمانی نابارور می‌شوند و این مساله در کدام گروه بیشتر است، مطمئن نیستیم (۱۰۶ شرکت‌کننده؛ RR: ۱,۳۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۳ تا ۲.۲۶؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). حجم نمونه بسیار کوچک بوده و جزئیات سن بیماران مشخص نبود. هیچ‌گونه تجزیه‌و‌تحلیلی در رابطه با باروری مردان انجام نشد.
پنج کارآزمایی عوارض جانبی را گزارش کرده و تجزیهوتحلیل آنها نشان می‌دهد که رژیم‌های BEACOPP تشدید یافته احتمالا سبب عوارض خونی WHO درجه III یا IV بیشتری می‌شود (کم‌خونی: ۲۴۲۵ شرکت‌کننده؛ RR: ۱۰,۶۷؛ ۹۵% CI؛ ۷.۱۴ تا ۱۵.۹۳؛ نوتروپنی: ۵۱۹ شرکت‌کننده؛ RR: ۱.۸۰؛ ۹۵% CI؛ ۱.۵۲ تا ۲.۱۳؛ ترومبوسیتوپنی: ۲۴۲۵ شرکت‌کننده؛ RR: ۱۸.۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۱۱.۷۷ تا ۲۷.۹۲؛ عفونت‌ها: ۲۴۲۵ شرکت‌کننده؛ RR: ۳.۷۳؛ ۹۵% CI؛ ۲.۵۸ تا ۵.۳۸؛ همه شواهد دارای کیفیت پائین).
فقط یک کارآزمایی (EORTC ۲۰۰۱۲) برای ارزیابی کیفیت زندگی برنامه‌ریزی شده بود اما هیچ نتیجه‌ای را گزارش نشد.
سوال مطالعه مروری
برای درمان مرحله اولیه نامطلوب یا پیشرفته بیماری لنفوم هوچکین (Hodgkin lymphoma; HL)، معمولا از دو استاندارد بین‌المللی مختلف استفاده می‌شود: رژیم شیمیدرمانی با دوز افزایش یافته (تشدید یافته (intensified)) BEACOPP (بلئومایسین، اتوپوزاید، دوکسوروبیسین، سیکلوفسفاماید، وینکریستین، پروکاربازین، پردنیزون (bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisone)) یا رژیم شیمیدرمانی با ABVD (دوکسوروبیسین، بلئومایسین، وینبلاستین، داکاربازین (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine)).
پیشینه
لنفوم هوچکین نوعی بدخیمی مربوط به سیستم لنفاوی است. این وضعیت یکی از شایع‌ترین انواع سرطان در بزرگسالان جوان، به خصوص در دهه سوم زندگی آن‌هاست، اما در کودکان و سالمندان نیز اتفاق می‌افتد. طی ۵۰ سال گذشته، این بیماری به یکی از قابل علاج‌ترین سرطان‌ها تبدیل شده است. پیدا کردن بهترین درمان با بیش‌ترین اثربخشی و حداقل عوارض، مهم‌ترین چالش در درمان HL است. دو استاندارد بین‌المللی برای درمان مرحله اولیه نامطلوب یا پیشرفته HL وجود دارد: رژیم شیمیدرمانی با دوز تشدید یافته BEACOPP که برای اولین بار توسط گروه مطالعه هوچکین آلمان (German Hodgkin Study Group; GHSG) مورد استفاده قرار گرفت و رژیم شیمیدرمانی با ABVD، که به طور گسترده‌ای مورد استفاده قرار می‌گیرد زیرا مشخص شده که موثر و قابل تحمل بوده و تجویز آن آسان است. ما با هدف مشخص کردن مزایا و معایب هر دو درمان با مقایسه احتمال شانس زنده ماندن (بقای کلی (overall survival; OS))، احتمال عود تومور و موارد عوارض جانبی پس از درمان در بیماران مبتلا به مرحله اولیه نامطلوب یا پیشرفته HL، به تحقیق و جست‌وجو پرداختیم.
ویژگی‌های مطالعه
در این به‌روزرسانی مرور (تاریخ جست‌وجو مارچ ۲۰۱۷) پنج کارآزمایی واجد شرایط را پیدا کردیم. این کارآزمایی‌ها شامل ۳۴۲۷ بیمار بزرگسال (۱۶ تا ۶۵ سال) بود.
نتایج کلیدی
برای این به‌روزرسانی مرور، اطلاعات جدیدی در دسترس است که نشان می‌دهد بقای کلی (OS) بیماران مبتلا به مرحله اولیه نامطلوب یا پیشرفته HL که دوز تشدید یافته BEACOPP را به عنوان درمان خط اول دریافت کردند، بیشتر است. علاوه بر این، این تجزیهوتحلیل حاکی از آن است در افرادی که رژیم شیمیدرمانی BEACOPP تشدید یافته دریافت کردند، احتمال عود تومور کمتر است.
عوارض زیر را که به‌طور بالقوه ناشی از هر دو رژیم بود، مورد بررسی قرار دادیم. هیچ شواهدی مبنی‌بر وجود تفاوت در رابطه با مرگومیر ناشی از درمان وجود نداشت.
شواهدی وجود دارد که خطر ابتلا به لوسمی میلوئید حاد (acute myeloid leukaemia; AML) یا سندرم‌های میلودیسپلاستیک (myelodysplastic syndrome; MDS) در بیماران دریافت کننده BEACOPP تشدید یافته بیشتر است، اما در رابطه با تعداد کل بدخیمی‌های ثانویه تفاوتی بین دو گروه درمانی وجود نداشت. به هر حال، زمان مشاهده در مطالعات موجود در این مرور کوتاه‌تر از آن بود که بتوان انتظار داشت تفاوت‌های مربوط به تومورهای توپُر (solid) ثانویه را نشان دهد. در رابطه با اینکه چه تعداد از بیماران زن به علت دریافت شیمیدرمانی نابارور خواهند شد و کدام بازوی درمانی برای این مساله مناسب‌تر است، بسیار نامطمئن هستیم، زیرا حجم نمونه مورد بررسی بسیار کوچک است. هیچ داده‌ای در رابطه با بیماران مرد و خطر ناباروری در آنها ارائه نشد. درمان با دوز تشدید یافته BEACOPP موجب افزایش خطر ابتلا به عوارض جانبی مانند آنمی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و عفونت شد.
کیفیت زندگی توسط هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده گزارش نشد. یک کارآزمایی اظهار داشت که کیفیت زندگی را ارزیابی می‌کند، اما هیچ نتیجه‌ای را گزارش نکرد.
کیفیت شواهد
سطح کیفیت شواهد مربوط به بقای کلی را بالا، کیفیت شواهد مربوط به بقای عاری از پیشرفت را متوسط، و ابتلا به AML ثانویه یا MDS، بدخیمی‌های ثانویه و مرگومیر ناشی از درمان و عوارض جانبی را در سطح پائین برآورد کردیم. کیفیت شواهد برای ناباروری بسیار پائین است.
دوره ۲۰۱۷، شماره ۰ - ( ۱۰-۱۳۹۶ )
جست‌وجوی ما منجر به دستیابی به ۵۵۱۸ منبع بالقوه مرتبط شد. از این تعداد، هفت RCT را با مجموع ۲۵۶۴ بیمار در تجزیهوتحلیل گنجاندیم. برخلاف نسخه اولیه این مرور که شامل پنج کارآزمایی بود، کارآزمایی‌هایی را که کودکان را تصادفی‌سازی کرده بودند، حذف کردیم. در نهایت، یک کارآزمایی را از تجزیهوتحلیلهای قبلی حذف و سه کارآزمایی جدید را شناسایی کردیم.
پنج کارآزمایی با ۱۳۸۸ بیمار، استفاده از شیمیدرمانی را به‌تنهایی و شیمیدرمانی را همراه با پرتودرمانی با هم مقایسه کرده بودند، که تعداد دوره‌های شیمیدرمانی در هر دو گروه با هم برابر بود. اضافه شدن پرتودرمانی به شیمیدرمانی احتمالا تاثیر اندکی بر OS داشته یا بی‌تاثیر بود (HR: ۰,۴۸؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۲۲ تا ۱.۰۶؛ P = ۰.۰۷؛ شواهد با کیفیت متوسط ) اما دو کارآزمایی دارای احتمال بالقوه خطر بالای سوگیری (bias) بودند که ناشی از تعداد زیاد بیمارانی بود که پرتودرمانی برنامه‌ریزی‌شده دریافت نکرده بودند. پس از حذف این کارآزمایی‌ها در یک تجزیهوتحلیل مربوط به حساسیت، نتایج نشان داد که ترکیب شیمیدرمانی و پرتودرمانی توانسته میزان OS را، در مقایسه با شیمیدرمانی به‌تنهایی، بهبود بخشد (HR: ۰,۳۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۹ تا ۰.۵۲؛ P < ۰.۰۰۰۰۱؛ شواهد با کیفیت متوسط ). برخلاف شیمیدرمانی تنها، استفاده از شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی توانست PFS را بهبود بخشد (HR: ۰,۴۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۵ تا ۰.۷۲؛ P = ۰.۰۰۱؛ شواهد با کیفیت متوسط ). در رابطه با مرگومیر ناشی از عفونت (RR: ۰,۳۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۱ تا ۸.۰۶؛ P = ۰.۵؛ شواهد با کیفیت پائین )، مرگومیر ناشی از سرطان ثانویه (RR: ۰,۵۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۷ تا ۴.۲۹؛ P = ۰.۵۵؛ شواهد با کیفیت پائین ) و مرگومیر ناشی از بیماری قلبی (RR: ۲,۹۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۱ تا ۲۷.۵۵؛ P = ۰.۳۵؛ شواهد با کیفیت پائین )، شواهدی دال بر وجود تفاوت بین استفاده از شیمیدرمانی به‌تنهایی و استفاده از شیمیدرمانی به همراه پرتودرمانی به دست نیامد. در مورد پاسخ کامل به درمان (complete response rate; CRR) (RR: ۱,۰۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۳ تا ۱.۲۵؛ P = ۰.۳۳؛ شواهد با کیفیت پائین)، هیچ شواهدی مبنی‌بر وجود تفاوت بین گروه‌های درمان نبود.
دو کارآزمایی با ۱۱۷۶ بیمار، ترکیبی را از شیمیدرمانی به‌تنهایی و شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی، با تعداد مختلف دوره‌های شیمیدرمانی در هر دو دسته مقایسه کردند. OS فقط در یک کارآزمایی گزارش شد، استفاده از شیمیدرمانی به‌تنهایی (با چرخه‌های بیشتر شیمیدرمانی) ممکن است بتواند OS را، در مقایسه با شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی، بهبود بخشد (HR: ۲,۱۲؛ ۹۵% CI: ۱.۰۳ تا ۴.۳۷؛ P = ۰.۰۴؛ شواهد با کیفیت پائین ). این کارآزمایی همچنین احتمال بالقوه خطر بالای سوگیری داشت که ناشی از تعداد زیاد بیمارانی بود که درمان برنامه‌ریزی شده را دریافت نکرده بودند. طبق شواهد، تفاوتی بین شیمیدرمانی به‌تنهایی و شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی در مورد PFS وجود نداشت (HR: ۰,۴۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۴ تا ۱.۲۴؛ P = ۰.۱۲؛ شواهد با کیفیت پائین ). پس از آن‌که کارآزمایی‌ای که بیماران آن درمان برنامه‌ریزی شده را دریافت نکرده بودند از تجزیهوتحلیل حساسیت کنار گذاشته شد، نتایج نشان داد ترکیب شیمیدرمانی و پرتودرمانی توانسته PFS را، در مقایسه با شیمیدرمانی تنها، بهبود بخشد (HR: ۰,۲۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۷۰ تا ۰.۸۸؛ P = ۰.۰۳؛ بر اساس یک کارآزمایی). در رابطه با مرگومیر ناشی از عفونت (RR: ۶.۹۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۶ تا ۱۳۲.۳۴؛ P = ۰.۲؛ شواهد با کیفیت پائین )؛ مرگومیر ناشی از سرطان دوم (RR: ۲,۲۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷ تا ۷.۰۳؛ P = ۰.۱۸؛ شواهد با کیفیت پائین ) و مرگومیر ناشی از بیماری قلبی (RR: ۰,۹۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۴ تا ۶.۹۰؛ P = ۰.۹۹؛ شواهد با کیفیت پائین)، تفاوتی بین استفاده از شیمیدرمانی تنها و شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی وجود نداشت. میزان CRR گزارش نشده بود.
این مرور سیستماتیک اثرات شیمیدرمانی تنها و شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی را در بزرگسالان مبتلا به مرحله اولیه HL مقایسه کرد.
برای مقایسه این دو گروه با تعداد چرخه‌های شیمیدرمانی یکسان، شواهدی با کیفیت متوسط نشان داد که PFS در بیماران دریافت کننده شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی بالاتر از افرادی است که شیمیدرمانی را به‌تنهایی دریافت می‌کنند. افزودن پرتودرمانی به شیمیدرمانی احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بر OS دارد. تجزیهوتحلیل حساسیت که با حذف کارآزمایی‌هایی صورت گرفت که احتمال خطر بالقوه ابتلا به سوگیری‌های دیگر در آنها بالا بود، نشان داد شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی توانسته OS را، در مقایسه با شیمیدرمانی تنها، ارتقاء بخشد.
برای مقایسه با تعداد مختلف سیکل‌های شیمیدرمانی بین گروه‌ها، تاثیر روی OS و PFS مشخص نشد، زیرا کیفیت شواهد مربوط به این نتایج پائین بود.
درمان مرحله اولیه لنفوم هوچکین
پیشینه
لنفوم هوچکین (Hodgkin lymphoma; HL) نوعی بدخیمی مربوط به سیستم لنفاوی است. این بیماری در کودکان و بزرگسالان رخ می‌دهد اما در دهه سوم زندگی شایع‌تر است. این بدخیمی یکی از قابل درمان‌ترین انواع سرطان محسوب می‌شود. چهار مرحله از HL وجود دارد، مرحله I و II به عنوان مراحل اولیه HL و مراحل III و IV به عنوان مراحل پیشرفته در نظر گرفته می‌شوند. با استفاده از عوامل خطری مانند حضور یا عدم وجود بیماری‌های حجیم و حضور یا فقدان نشانه‌های B، مثل عرق شبانه یا تب، می‌توان مرحله اولیه HL را به دو زیرگروه اولیه مطلوب و اولیه نامطلوب تقسیم‌بندی کرد. گزینه‌های درمانی عبارتند از: شیمیدرمانی، پرتودرمانی یا هر دو. پرتودرمانی ممکن است عوارض جانبی مرتبط با درمان بیشتری را نسبت به شیمیدرمانی داشته باشد، از جمله بدخیمی‌های ثانویه؛ این حداقل مربوط به فیلدهای درمانی بزرگی است که در گذشته استفاده می‌شده است. با این‌حال، با فیلدهای مدرن و بسیار محدود کنونی درمان، خطر عوارض جانبی طولانیمدت ناشی از پرتودرمانی به‌طور قابل‌توجهی کاهش یافته است.
سوال مطالعه مروری
این مرور سیستماتیک، بقای کلی (overall survival; OS) و بقای بدون پیشرفت (progression free survival; PFS) بیماری را در بزرگسالان مبتلا به مرحله اولیه HL پس از دریافت شیمیدرمانی به‌تنهایی یا شیمیدرمانی به همراه پرتودرمانی، مقایسه می کند.
ویژگی‌های مطالعه
ما بانک‌های اطلاعاتی مهم پزشکی را مانند پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین و MEDLINE جست‌وجو کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به غربالگری، خلاصه‌سازی و تجزیهوتحلیل نتایج پرداختند. این امر منجر به گنجاندن هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده با مجموع ۲۵۶۴ بیمار شد.
شواهد ارائه شده تا دسامبر ۲۰۱۶ به‌روز است.
نتایج اصلی
برای مقایسه شیمیدرمانی به‌تنهایی و شیمیدرمانی به علاوه پرتودرمانی، با همان تعداد از چرخه‌های شیمیدرمانی در هر دو گروه، این مرور سیستماتیک هیچ شواهدی را دال بر وجود تفاوت در مورد OS بین مداخلات نیافت، هرچند، دو کارآزمایی این مرور به‌طور بالقوه در معرض خطر بالایی از سوگیری (bias) قرار داشتند، که به علت تعداد زیاد بیمارانی بود که پرتودرمانی برنامه‌ریزی شده را دریافت نکرده بودند. پس از حذف این دو کارآزمایی از تجزیهوتحلیلهای بعدی، OS در بزرگسالانی که شیمیدرمانی را همراه با پرتودرمانی دریافت کردند، بالاتر از افرادی بود که شیمیدرمانی را به‌تنهایی دریافت کردند. PFS نیز در بزرگسالانی که شیمیدرمانی به همراه پرتودرمانی دریافت می‌کردند، بالاتر بود. اکثر کارآزمایی‌ها عوارض جانبی (adverse events; AEs) را گزارش داده بودند اما به روش‌های مختلف. با توجه به ناکافی بودن اطلاعات قابل مقایسه، روی برخی عوارض جانبی که مورد توجه این مطالعه بود، تمرکز کردیم. در رابطه با مرگومیر ناشی از عفونت، مرگومیر ناشی از سرطان ثانویه و مرگومیر ناشی از بیماری قلبی، هیچ تفاوتی بین گروه‌های درمان وجود نداشت. برای میزان پاسخ کامل به درمان (complete response rate; CRR) هیچ شواهدی مبنی‌بر وجود تفاوت بین گروه‌های درمان به دست نیامد.
برای مقایسه شیمیدرمانی تنها و شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی با تعداد مختلف چرخه‌های شیمیدرمانی بین دو گروه درمان، OS فقط در یک کارآزمایی گزارش شده بود. استفاده از شیمیدرمانی به‌تنهایی ممکن است بتواند OS را، در مقایسه با شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی، بهبود بخشد. در رابطه با PFS هیچ تفاوتی بین گروه‌های درمانی وجود نداشت. پس از حذف یک کارآزمایی با بیمارانی که درمان برنامه‌ریزی شده دریافت نکرده بودند، نتایج نشان داد که شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی PFS را بهبود می‌بخشد. در مورد مرگومیر ناشی از عفونت، مرگومیر ناشی از سرطان ثانویه و مرگومیر ناشی از بیماری قلبی، هیچ شواهدی حاکی از وجود تفاوت بین گروه‌های درمان وجود نداشت. CR گزارش نشد.
کیفیت شواهد
برای تعداد یکسان چرخه‌های شیمیدرمانی در هر دو گروه، کیفیت شواهد مربوط به OS و PFS را متوسط، برای AEها و CR را پائین برآورد کردیم.
برای تعداد مختلف چرخه‌های شیمیدرمانی بین گروه‌های درمانی، کیفیت شواهد مربوط به OS؛ PFS و AE را پائین در نظر گرفتیم.
نتیجه‌گیری
این مرور سیستماتیک اثرات شیمیدرمانی تنها و شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی را در بزرگسالان مبتلا به مرحله اولیه HL مقایسه کرد.
در مقایسه با تعداد چرخه‌های یکسان شیمیدرمانی در هر دو گروه درمان، به شواهدی با کیفیت متوسط دست یافتیم که نشان می‌داد PFS در بیمارانی که شیمیدرمانی را همراه با پرتودرمانی دریافت کرده بودند بالاتر از افرادی است که شیمیدرمانی را به‌تنهایی دریافت کردند. اضافه کردن پرتودرمانی به شیمیدرمانی احتمالا تاثیری بر OS ندارد یا تاثیر آن بسیار اندک است. انجام تجزیهوتحلیل پس از حذف کارآزمایی‌هایی با احتمال بالقوه بالای خطر سوگیری، نشان داد که شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی می‌تواند OS را بهبود بخشد (کیفیت شواهد هر دو تجزیهوتحلیل متوسط).
به دلیل کیفیت پائین شواهد نتایج مربوط به مقایسه شیمیدرمانی به‌تنهایی و شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی با تعداد مختلف سیکل‌های شیمیدرمانی بین دو گروه درمان، تاثیر آن بر OS و PFS مشخص نشد.
دوره ۲۰۱۸، شماره ۰ - ( ۱۰-۱۳۹۷ )
لنفوم هوچکین (Hodgkin's lymphoma; HL) یک سرطان سیستم لنفاوی است و بسته به مرحله تومور، گره‌های لنفاوی، طحال و دیگر ارگان‌ها را مانند کبد، ریه، استخوان یا مغز استخوان درگیر می‌کند. با نرخ‌های درمان کامل تا ۹۰%، HL یکی از قابل درمان‌ترین سرطان‌ها در سراسر جهان به‌شمار می‌آید. تقریبا ۱۰% از افراد مبتلا به HL نسبت به درمان اولیه مقاوم شده یا دوباره عود خواهد کرد؛ این عارضه در افراد مبتلا به مرحله پیشرفته یا بیماری وخیم شایع‌تر است. استاندارد مراقبت از این افراد دوز بالای شیمیدرمانی و پیوند سلول بنیادی اتولوگ (autologous stem cell transplantation; ASCT) است اما فقط ۵۵% از شرکت‌کنندگان در درمان با دوز بالای شیمیدرمانی و ASCT در مدت سه سال درمانشان بدون شکست بوده و نرخ بقای کلی در طی سه سال حدود ۸۰% است. مهار کننده‌های چک پوینت که تاثیر متقابل مرگومیر برنامه‌ریزی شده (PD)‐۱ گیرنده چک پوینت ایمنی و لیگاندهای آن PD‐L۱ و PD‐L۲ را هدف قرار می‌دهند، فعالیت‌های قابل توجهی را در طیف گسترده‌ای از بدخیمی‌ها نشان داده‌اند. نیوولوماب (nivolumab) یک آنتی‌بادی منوکلونال ضد‐(PD)‐۱ است و در حال حاضر توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان ملانوما (melanoma)، سرطان سلول غیر‐کوچک ریه (non‐small cell lung cancer)، سرطان سلول کلیوی (renal cell carcinoma) و از سال ۲۰۱۶، برای لنفوم هوچکین کلاسیک (CHL) پس از درمان با ASCT و برنتوکسیماب ودوتین (brentuximab vedotin) به تصویب رسیده است.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های نیوولوماب، در بزرگسالان مبتلا به HL (بدون در نظر گرفتن مرحله بیماری).
جست‌وجوی ما ۷۸۲ منبع مرتبط را به طور بالقوه پیدا کرد. از این تعداد، سه کارآزمایی را بدون یک گروه کنترل، با ۲۸۳ شرکت‌کننده وارد کردیم. علاوه بر آن، ۱۴ کارآزمایی در حال انجام را که به ارزیابی نیوولوماب پرداختند شناسایی کردیم، که از بین آنها دو مورد تصادفی‌سازی شده بودند. خطر سوگیری در سه مطالعه وارد شده متوسط تا بالا بود. همه شرکت‌کنندگان در مرحله بازگشت بودند، اغلب آنها از قبل تحت درمان شدید قرار داشتند و حداقل دو درمان قبلی را دریافت کرده بودند، بیشتر آنها نیز تحت ASCT قرار گرفته بودند. از آنجا که هیچ RCTs را شناسایی نکردیم، نمی‌توانیم از نرم‌افزار Robot Reviewer برای ارزیابی خطر سوگیری استفاده کنیم. این نرم افزار به درستی شناسایی کرد که یک مطالعه RCT نبوده و هیچ داده کارآزمایی را استخراج نکرد اما ویژگی‌های دو مطالعه دیگر (اگرچه باز هم RCT نبودند) را به روشی مناسب استخراج کرد. دو مطالعه با ۲۶۰ شرکت‌کننده، OS را ارزیابی کردند. پس از شش ماه، OS در یک مطالعه ۱۰۰% بود و میانه OS (مقطع زمانی که در آن فقط ۵۰% از شرکت‌کنندگان زنده ماندند) در کارآزمایی دیگری پس از یک دوره پیگیری متوسط ۱۸ ماهه، به دست آورده نشد (دامنه بین‐چارکی (IQR) ۱۵ تا ۲۲ ماه) (شواهد با قطعیت بسیار پائین، به سبب طراحی کارآزمایی مشاهده‌ای، جمعیت ناهمگون بیمار از نظر پیش درمان‌ها و زمان‌های مختلف پیگیری (کاهش تا ۱ امتیاز)). در یک مطالعه، یکی از سه گروه کیفیت زندگی را گزارش کرد. مشخص نبود که تاثیری بر کیفیت زندگی، به عنوان تنها یک زیر‐مجموعه از شرکت‌کنندگانی که پرسشنامه پیگیری را پر کرده‌اند، داشته یا خیر (شواهد با قطعیت بسیار پائین). سه کارآزمایی (۲۸۳ شرکت‌کننده)، بقای بدون پیشرفت (progression‐free survival; PFS) را مورد ارزیابی قرار دادند (شواهد با قطعیت بسیار پائین). PFS شش ماه بین ۶۰% تا ۸۶%، و میانه PFS بین ۱۲ تا ۱۸ ماه متغیر بود. هر سه کارآزمایی (۲۸۳ شرکت‌کننده) نرخ پاسخ کامل را گزارش کردند، که بین ۱۲% تا ۲۹%، بسته به معیارهای ورود و درمان‌های پیشین شرکت‌کنندگان متغیر بود (شواهد با قطعیت بسیار پائین). یک کارآزمایی (۲۴۳ شرکت‌کننده) فقط پس از میانه پیگیری ۱۸ ماه (IQR؛ ۱۵ تا ۲۲ ماه) حوادث جانبی درجه ۳ و ۴ مرتبط با دارو (AEها) را گزارش کردند؛ که شامل خستگی (۲۳%)، اسهال (۱۵%)، واکنش‌های اینفیوژن (۱۴%) و راش (۱۲%) بودند. دو کارآزمایی دیگر (۴۰ شرکت‌کننده) پس از شش ماه پیگیری، ۲۳% تا ۵۲% از AEهای درجه ۳ یا ۴ را گزارش کردند (شواهد با قطعیت بسیار پائین). فقط یک کارآزمایی (۲۴۳ شرکت‌کننده) AEهای جدی مرتبط با دارو را گزارش داد؛ ۲% از شرکت‌کنندگان واکنش‌های اینفیوژن و ۱% پنومونیت (pneumonitis) را نشان دادند (شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ یک از مطالعات، مورتالیتی مربوط به درمان را گزارش نکردند.
تا به امروز، داده‌های مربوط به OS، کیفیت زندگی، PFS، نرخ پاسخ، یا AEهای کوتاه‐مدت و طولانیمدت فقط از کارآزمایی‌های کنترل نشده کوچک در دسترس هستند. سه کارآزمایی شرکت‌کنندگانی را وارد کرد که از قبل تحت درمان شدید بودند، و قبلا رژیم‌های BV یا ASCT را دریافت کرده بودند. برای این شرکت‌کنندگان، میانه OS پس از زمان‌های پیگیری که حداقل ۱۶ ماه بودند (بیش از ۵۰% از شرکت‌کنندگان با امید به زندگی محدود در این مقطع زمانی زنده ماندند) به دست آورده نشد. فقط یک مطالعه کوهورت از بین سه مطالعه دیگر، فقط کیفیت زندگی را با داده‌های پیگیری محدود گزارش داد، به‌طوری که نتیجه‌گیری‌های معنی‌دار امکان‌پذیر نبود. حوادث جانبی جدی به ندرت اتفاق افتاد. در حال حاضر، داده‌ها آنقدر کم است که نمی‌توان ادعای شفافی در مورد نیوولوماب برای افراد مبتلا به HL عود کننده یا مقاوم، به جز در مورد افرادی که از قبل تحت درمان شدید بوده، و قبلا رژیم‌های BV یا ASCT را تجربه کرده بودند، مطرح کرد. هنگام تفسیر این نتایج، مهم است که در نظر داشته باشیم RCTهای مناسب باید این یافته‌ها را تایید کنند. از آنجا که ۱۴ کارآزمایی در حال انجام برای ارزیابی نیوولوماب وجود دارد، که دو مورد از آنها RCT هستند، احتمال انتشار یک نسخه به‌روز از این مرور در آینده نزدیک امکان‌پذیر است و اینکه این نسخه نتایج متفاوتی را در مورد گزارش‌ها در اینجا نشان خواهد داد.
نیوولوماب (nivolumab) برای بزرگسالان مبتلا به لنفوم هوچکین
پیشینه
لنفوم هوچکین (Hodgkin's lymphoma; HL) یک سرطان سیستم لنفاوی است. سیستم لنفاوی به عنوان بخشی از سیستم ایمنی شامل شبکه‌ای از عروق لنفاوی است، که لنف را در سراسر بدن حمل می‌کند. لنف مایعی است که حاوی سلول‌های سفید خون است و با عفونت مقابله می‌کند. HL در کودکان و بزرگسالان اتفاق می‌افتد اما در دهه سوم زندگی شایع‌تر است. این نوع سرطان یکی از قابل درمان‌ترین اشکال سرطان است و تا ۹۰% افراد درمان خواهند شد؛ با این حال، تقریبا ۱۰% از افراد مبتلا به HL عود خواهند کرد (سرطان بر خواهد گشت). گزینه‌های درمانی عبارتند از: شیمیدرمانی، پرتودرمانی، یا هر دو، یا عوامل تازه توسعه یافته، به نام مهار کننده‌های چک پوینت که به‌طور مستقیم سلول‌های سرطانی را هدف قرار می‌دهند. نیوولوماب یکی از مهار کننده‌های چک پوینت است و در حال حاضر توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان سرطان‌های مختلف و HL عود کننده، پس از درمان با پیوند سلول بنیادی و برنتوکسیماب ودوتین (brentuximab vedotin)، که یک دارو برای درمان سرطان است، تایید شده است. در پیوند سلول بنیادی، بیماران سلول‌های ساختمانی خون را، به نام سلول بنیادی، دریافت می‌کنند که چنانچه در طول بیماری یا در رژیم‌های درمانی قبلی این سلول‌ها از بین رفته باشند می‌توانند مجددا جایگزین خود شوند.
سوال مطالعه مروری
این مرور سیستماتیک مزایا و آسیب‌های نیوولوماب را برای بزرگسالان مبتلا به لنفوم هوچکین ارزیابی کرد.
ویژگی‌های مطالعه
بانک‌های اطلاعاتی مهم پزشکی را برای کارآزمایی‌های بالینی جست‌وجو کردیم تا مزایا و آسیب‌های نیوولوماب را در بزرگسالان مبتلا به HL بررسی کنیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج را تجزیهوتحلیل، خلاصه و غربالگری کردند. علاوه بر آن، ما نرم‌افزار کامپیوتری Robot Reviewer را برای استخراج داده‌ها تست کردیم. جست‌وجوی ما منجر به گنجاندن سه مطالعه شد که شامل ۲۸۳ شرکت‌کننده و ۱۴ کارآزمایی در حال انجام بود.
شواهد ارائه شده تا می ۲۰۱۸ به‌روز است.
نتایج کلیدی
دو مطالعه با ۲۶۰ شرکت‌کننده، بقا را ارزیابی کردند. پس از شش ماه، همه شرکت‌کنندگان در یک کارآزمایی زنده بودند (۱۷ شرکت‌کننده). یک کارآزمایی کیفیت زندگی را برای یک زیر‐گروه از شرکت‌کنندگان با استفاده از یک پرسشنامه ارائه کرد، اما همه داده‌های پیگیری در دسترس نبودند. اگر چه به نظر می‌‌رسید شرکت‌کنندگانی که به پرسشنامه پاسخ دادند احتمالا مزایایی داشتند، مشخص نبود که این موضوع در مورد همه شرکت‌کنندگان صدق می‌کند یا خیر. مطالعات همچنین کنترل تومور و پاسخ تومور را گزارش دادند اما این گزارش‌ها با نتایج متفاوتی همراه بود، بسته به درمان و اینکه چه تعداد از شرکت‌کنندگان درمان‌های قبلی را پیش از دریافت نیوولوماب دریافت کرده بودند.
از آنجایی که نیوولوماب تا زمانی که بیماری پیشرفت می‌کند (بدتر می‌شود) یا تا زمانی که عوارض جانبی غیر‐قابل قبولی رخ دهد تجویز می‌شود، افراد برای یک مدت طولانی دارو دریافت می‌کنند. بنابراین، گزارش از عوارض جانبی مربوط به زمانی است که فرد دارو را، با عوارض جانبی احتمالی بیشتر و مدت استفاده طولانی‌تری دریافت کرده است. عوارض جانبی که اغلب گزارش شده‌اند عبارتند از: کوفتگی (خستگی)، اسهال (مدفوع شل)، واکنش‌های اینفیوژن (در حین یا کمی پس از تزریق دارو از طریق یک ورید) و راش. فقط یک مطالعه عوارض جانبی جدی مربوط به دارو را گزارش داد. آنها به ندرت اتفاق افتادند (واکنش‌های اینفیوژن و بیماری ریوی). مرگ‌ومیرهای مربوط به دارو گزارش داده نشدند.
قابلیت اطمینان شواهد
با توجه به طراحی مطالعه و انواع مختلف شرکت‌کنندگان با تعداد درمان‌های متفاوت قبلی و گزینه‌های درمانی مختلف، قابلیت اطمینان شواهد پائین تا بسیار پائین بود.
نتیجه‌گیری
این مرور سیستماتیک مزایا و آسیب‌های نیوولوماب را در بزرگسالان مبتلا به HL ارزیابی کرد.
داده‌های مربوط به بقا، کیفیت زندگی، پاسخ تومور و عوارض جانبی فقط از طریق کارآزمایی‌های کوچک در دسترس قرار گرفتند. در سه کارآزمایی، فقط افرادی وارد شدند که گزینه‌های درمانی قبلی داشتند، همچنین اغلب یک پیوند قبلی سلول بنیادی. در یک کارآزمایی، تمام شرکت‌کنندگان پس از شش ماه زنده بودند. داده‌های مربوط به کیفیت زندگی برای همه شرکت‌کنندگان وارد شده، گزارش نشد؛ علاوه بر آن، داده‌ها پس از یک درمان طولانیمدت برای همه شرکت‌کنندگان ارزیابی شده در دسترس نبود، بنابراین نتیجه‌گیری‌های معنی‌دار امکان‌پذیر نبود. عوارض جانبی جدی به ندرت اتفاق افتاد. در حال حاضر، داده‌ها آنقدر کم هستند که نمی‌توان ادعای شفافی در مورد نیوولوماب برای افراد مبتلا به HL عود کننده یا مقاوم مطرح کرد، به جز برای آن دسته کسانی که پیش از این چندین درمان را دریافت کرده بودند. همان‌طور که در حال حاضر ۱۴ کارآزمایی در حال انجام برای ارزیابی نیوولوماب وجود دارد، که دو مورد از آنها به خوبی طراحی شده‌اند، احتمالا نسخه به‌روز این مرور در آینده نزدیک منتشر خواهد شد و نتایج مختلفی را برای مواردی که در اینجا گزارش شده‌اند، نشان خواهد داد.
| صفحه ۱ از ۱ |
