کوله‌لیتیازیس (cholelithiasis) به وجود سنگ صفراوی اشاره دارد، این سنگ‌ها، سفت‌شدگی‌هایی در مجاری صفراوی هستند، و معمولا در کیسه صفرا قرار می‌گیرند. کوله‌لیتیازیس در سراسر دنیا یکی از شایع‌ترین مشکلات جراحی بوده و به طور ویژه‌ای در کشورهای غربی شایع است.

کولیک صفراوی (biliary colic) اصطلاحی است برای درد کیسه صفرا که بیمار مبتلا به سنگ صفراوی بدون عفونت دور کیسه صفرا دچار آن می‌شود. این درد شایع‌ترین تظاهر کوله‌لیتیازیس است که در بیش از یک‌سوم افراد مبتلا به سنگ کیسه صفرا در مدت ۱۰ سال یا بیشتر مشاهده می‌شود. داروهای غیر‐استروئیدی ضد‐التهابی (non‐steroid anti‐inflammatory drugs; NSAIDs) به طور گسترده‌ای برای کاهش درد کولیک صفراوی استفاده می‌شوند، اما نقش آنها باید بیشتر مشخص شود. این داروها ممکن است فراوانی عوارض کوتاه‐مدت، مثل حالت خفیف کوله‌لیتیازیس حاد، زردی، کلانژیت (cholangitis)، و پاکراتیت حاد را کاهش دهند، اما هم‌چنین ممکن است وقوع عوارض تهدید کننده حیات و عوارض شدیدتر مثل خونریزی معده‌ای ـ ‌روده‌ای، اختلال عملکرد کلیه، رخدادهای قلبی‌عروقی، یا رخدادهای خفیف‌تر مثل درد شکمی، خواب‌آلودگی، سردرد، گیجی، یا تظاهرات پوستی را افزایش دهند.

بررسی مزایا و مضرات NSAIDها در افراد مبتلا به کولیک صفراوی.

برای این مرور، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین (Cochrane Hepato‐Biliary Controlled Trials Register)؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL) در کتابخانه کاکرین؛ (MEDLINE (Ovid SP؛ (Embase (Ovid SP؛ Science Citation Index Expanded (Web of Science)؛ و ClinicalTrails.gov را تا جولای ۲۰۱۶ جست‌وجو کردیم. هیچ محدودیت زبانی اعمال نکردیم.

کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده دارای شرکت‌کنندگانی با تظاهر کولیک صفراوی که NSAIDها را در برابر عدم مداخله، دارونما (placebo)، یا دیگر داروها مقایسه کرده‌اند.

دو نویسنده مرور (MF و AC) به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌هایی را برای ورود شناسایی کردند. برای بیان تخمین‌های اثرگذاری مداخله از خطر نسبی (RR) استفاده کردیم، و داده‌ها را بسته به میزان ناهمگونی با متاآنالیزهای (meta‐analysis) مدل اثرات‐تصادفی و مدل اثر‐ثابت تجزیه‌وتحلیل کردیم. خطاهای تصادفی را با استفاده از انجام تجزیه‌و‌تحلیل مرحله‌ای کارآزمایی (trial sequential analysis) کنترل کردیم. با استفاده از معیارهای درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) کیفیت روش‌شناسی شواهد را بررسی کردیم.

برای تجزیه‌وتحلیل، دوازده کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده (randomised clinical trials; RCTs)، مناسب معیارهای انتخاب مرور بود که از قبل مشخص شده بودند. فقط یک کارآزمایی پیدا کردیم که خطر پائین سوگیری (bias) داشت و بقیه کارآزمایی‌ها خطر سوگیری بالایی داشتند. به دلیل گزارش‌دهی ضعیف، خطر سوگیری انتخاب در نه مطالعه نامشخص بود و این عامل باعث عدم‐قطعیت در تخمین‌های اثرگذاری تجمعی می‌شود. پنج کارآزمایی NSAIDها را در برابر دارونما، چهار کارآزمایی NSAID را در برابر اوپیوئیدها، و چهار کارآزمایی NSIAD را در برابر داروهای اسپاسمولیتیک (spasmolytic) مقایسه کردند (یکی از این ۱۲ کارآزمایی، یک مطالعه سه بازویی بود که NSAIDها را در برابر داروهای اسپاسمولیتیک و اوپیوئیدها مقایسه کرده است). ۸۲۸ شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده (حداقل ۳۰ و حداکثر ۳۲۴ شرکت‌کننده در هر کارآزمایی) وجود دارو، از این تعداد، ۴۱۶ شرکت‌کننده NSAIDها و ۴۱۲ شرکت‌کننده دارونما، داروهای اسپاسمولیتیک یا اوپیوئیدها را دریافت کردند. بیست‌وچهار درصد از شرکت‏‌کنندگان مرد بودند. سن شرکت‏‌کنندگان در کارآزمایی‌ها بین ۱۸ تا ۸۶ سال متغیر بود. همه افراد به دلیل درد حاد صفراوی در بخش‌های اورژانس بستری شده بودند. هیچ موردی از مورتالیتی مشاهده نشد. در مقایسه با دارونما، گروه NSAIDها به طور چشم‌گیری نسبت کمتری از شرکت‏‌کنندگان بدون تسکین کامل درد داشت (RR: ۰,۲۷؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۱۹ تا ۰.۴۰؛ I^۲ = ۰%؛ ۵ کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت متوسط) و این نتیجه با تجزیه‌وتحلیل مرحله‌‏ای کارآزمایی تایید شد، اما در رابطه با شرکت‏‌کنندگان مبتلا به عوارض چنین چیزی مشاهده نشد (RR: ۰,۶۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۸ تا ۱.۱۵؛ I^۲ = ۲۶%؛ ۳ کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). NSAIDها نسبت به داروهای اسپاسمولیتیک کنترل درد بهتری داشتند ولی این نتیجه با تجزیه‌وتحلیل مرحله‌‏ای کارآزمایی تایید نشد (RR: ۰,۵۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۷ تا ۰.۷۱؛ I^۲ = ۰%؛ ۴ کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین) و نیز NSAIDها به طور چشم‌گیری نسبت کمتری از شرکت‏‌کنندگان مبتلا به عوارض را نشان دادند و این نتیجه نیز با تجزیه‌وتحلیل مرحله‌ای کارآزمایی تایید نشد (RR: ۰,۲۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۲ تا ۰.۵۷؛ I^۲ = ۰%؛ ۲ کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ تفاوتی در نسبت‌های شرکت‏‌کنندگان بدون تسکین کامل درد با مقایسه بین NSAIDها در برابر اوپیوئیدها یافت نشد (RR: ۰,۹۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۷ تا ۲.۰۷؛ I^۲ = ۵۲%)، که نشان دهنده ناهمگونی متوسط بین کارآزمایی‌ها است (۴ کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). فقط یک کارآزمایی که NSAIDها را در برابر اوپیوئیدها مقایسه کرده بود، نتایج عوارض را گزارش کرد و هیچ تفاوت مهمی بین این درمان‌ها پیدا نکرد. هیچ کدام از کارآزمایی‌های وارد شده، عوارض جانبی شدید را گزارش نکردند. هفت مورد از ۱۲ کارآزمایی، عوارض غیر‐شدید را بررسی کردند: در دو مورد از این هفت کارآزمایی، عوارض جانبی مشاهده نشد، و در پنج کارآزمایی باقی‌مانده رخدادهای کوچک گزارش شدند.

به علاوه، یک RCT در حال انجام پیدا کردیم که اثربخشی آنالژزیک ایبوپروفن داخل وریدی را در کولیک صفراوی بررسی می‌کرد.

NSAIDها برای کولیک صفراوی با توجه به شایع بودن وقوع آن، در کارآزمایی‌های نسبتا کم و با شرکت‏‌کنندگانی محدود بررسی شده‌اند. فقط یک کارآزمایی با خطر پائین سوگیری پیدا کردیم. هیچ موردی از مورتالیتی مشاهده نشد. هیچ کدام از کارآزمایی‌های وارد شده، کیفیت زندگی را گزارش نکردند. تعمیم‌پذیری این مرور پائین است، به دلیل اینکه اکثر RCTها، نه افراد مسن و نه شرکت‏‌کنندگان مبتلا به موربیدیتی را، که نسبت به دیگر افراد مبتلا به کولیک صفراوی بیشتر مستعد عوارض‌اند، دربر نمی‌گرفتند.

وقتی از تجزیه‌وتحلیل مرحله‌ای کارآزمایی استفاده کردیم، تاثیر مفید NSAIDها در مقایسه با دارونما در تسکین درد تایید شد.

کیفیت شواهد بر اساس معیارهای GRADE برای مقایسه بین NSAIDها در برابر دارونما با توجه به نبود پیامد تسکین درد، در سطح متوسط، و برای پیامدها و مقایسه‌های دیگر پائین یا بسیار پائین بود.

با توجه به حیطه‌های «خطر سوگیری» از پیش مشخص شده، فقط یک کارآزمایی با خطر پائین سوگیری پیدا کردیم. خطر سوگیری انتخاب در نه مطالعه را به دلیل گزارش‌دهی ضعیف، نامشخص در نظر گرفتیم، که باعث عدم‐قطعیت در تخمین‌های اثرگذاری تجمعی می‌شود.

دستورالعمل‌های فعلی، غربالگری افراد مبتلا به واریس ازوفاژیال را از طریق آندوسکوپی مری و معده و دئودنوم (oesophago‐gastro‐duodenoscopy) هنگام تشخیص سیروز کبدی توصیه می‌کند. این امر مستلزم آن است که بیماران به طور مرتب با پروسیجرهای تهاجمی ناخوشایند و خطرات همراه آنها مواجه شوند، هرچند نیمی از این افراد، ۱۰ سال پس از تشخیص اولیه سیروز، هیچ واریس ازوفاژیال قابل شناسایی ندارند. تعداد پلاکت، اندازه طحال و نسبت تعداد پلاکت به اندازه طحال، تست‌های غیر‐تهاجمی هستند که به عنوان تست‌های تریاژ (سه‌گانه) برای تشخیص واریس ازوفاژیال پیشنهاد شدند.

اهداف اولیه

تعیین دقت تشخیص تعداد پلاکت، اندازه طحال و نسبت تعداد پلاکت به اندازه طحال برای تشخیص واریس ازوفاژیال در هر اندازه در کودکان و بزرگسالان بیمار مبتلا به بیماری مزمن کبدی یا ترومبوز ورید پورت، صرف‌نظر از اتیولوژی بیماری. بررسی دقت این تست‌های غیر‐تهاجمی به عنوان تریاژ یا جایگزین آندوسکوپی مری و معده و دئودنوم یا تریاژ.

اهداف ثانویه

مقایسه دقت تشخیص تست‌های مشابه برای تشخیص واریس ازوفاژیال پُر‐خطر در کودکان یا بزرگسال بیمار مبتلا به بیماری مزمن کبدی یا ترومبوز ورید پورت، بدون توجه به اتیولوژی بیماری.

هدف ما انجام مقایسه‌های دو‌به‌دو بین سه تست شاخص، با در نظر گرفتن مقدار (اندازه) نقطه برش (cut‐off values) از پیش تعیین شده بود.

ما منابع ناهمگونی را بررسی کردیم.

پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین، پایگاه ثبت مطالعات دقت تست تشخیصی گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین، کتابخانه کاکرین، MEDLINE (OvidSP)؛ Embase (OvidSP)؛ Science Citation Index ‐ Expanded (Web of Science) (۱۴ جون ۲۰۱۶). هیچ محدودیتی از نظر زبان یا نوع مستندات اعمال نکردیم.

مطالعات مربوط به ارزیابی دقت تشخیص تعداد پلاکت، اندازه طحال و نسبت تعداد پلاکت به اندازه طحال برای تشخیص واریس ازوفاژیال از طریق آندوسکوپی مری و معده و دئودنوم به عنوان استاندارد مرجع در کودکان و بزرگسالان در هر سن که مبتلا به بیماری مزمن کبدی یا ترومبوز ورید پورت بودند و خونریزی وریدی نداشتند.

روش‌های استاندارد کاکرین همانگونه که در کتابچه راهنمای کاکرین برای دقت تست تشخیصی در مرورها ذکر شده است.

ما ۷۱ مطالعه را وارد کردیم، ۶۷ مطالعه فقط بزرگسالان و چهار مطالعه فقط کودکان را وارد کردند. تمام مطالعات وارد شده، مقطعی بودند و در مرکز مراقبت‌های سطح سوم انجام شدند. هشت مطالعه، نتایج مطالعه را به صورت چکیده یا رقم گزارش کردند. تمام مطالعات را بررسی کردیم اما یکی از مطالعات وارد شده در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشت. ما نگرانی‌های عمده‌ای در مورد تعریف مقدار (اندازه) نقطه برش برای سه تست شاخص داشتیم؛ اغلب مطالعات وارد شده بهترین مقادیر نقطه برش را پس از خاتمه به دست آوردند و بنابراین دقت آنها بیش از حد ارزیابی شد؛ ۱۶ مطالعه برای اعتبارسنجی مقدار (اندازه) نقطه برش ۹۰۹ (n/mm^۳)/mm برای نسبت تعداد پلاکت به اندازه طحال طراحی شده بودند. ورود شرکت‌کنندگان در شش مطالعه متوالی نبوده و در ۳۱ مطالعه نامشخص بود. سی‌وچهار مطالعه، ورود پیوسته شرکت‌کنندگان را ارزیابی کردند. یازده مطالعه، برخی از شرکت‌کنندگان وارد شده را از تجزیه‌و‌تحلیل‌ها حذف کردند و فقط در یک مطالعه، فاصله زمانی بین تست‌های شاخص و استاندارد مرجع، طولانی‌تر از سه ماه بود.

تشخیص اندازه‌های مختلف واریس‌ها. تعداد پلاکت‌ها، حساسیتی معادل ۰,۷۱؛ (۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۶۳ تا ۰.۷۷) و ویژگی معادل ۰.۸۰؛ (۹۵% CI؛ ۰.۶۹ تا ۰.۸۸) را نشان می‌دهد (مقدار (اندازه) نقطه برش حدود ۱۵۰,۰۰۰/mm^۳ از ۱۴۰,۰۰۰ تا ۱۵۰,۰۰۰/mm^۳؛ ۱۰ مطالعه، ۲۰۵۴ شرکت‌کننده). در بررسی منابع بالقوه ناهمگونی، ما دریافتیم که از تمامی عوامل از پیش تعیین شده، فقط اتیولوژی (aetiology) نقش داشته است: مطالعاتی که شرکت‌کنندگان مبتلا به هپاتیت مزمن C را وارد کردند در مقایسه با مطالعاتی که شرکت‌کنندگان دارای اتیولوژی‌های ترکیبی را وارد کردند، نتایج متفاوتی را گزارش کردند (۰,۰۳۶ = P). اندازه طحال، حساسیتی معادل ۰.۸۵؛ (۹۵% CI؛ ۰.۷۵ تا ۰.۹۱) و ویژگی معادل ۰.۵۴؛ (۹۵% CI؛ ۰.۴۶ تا ۰.۶۲) را نشان داد (مقدار (اندازه) نقطه برش حدود ۱۱۰ میلی‌متر، از ۱۱۰ تا ۱۱۲.۵ میلی‌متر؛ ۱۳ مطالعه، ۱۴۸۹ شرکت‌کننده). تخمین خلاصه برای تشخیص اندازه‌های مختلف واریس‌ها در ۱۷ مطالعه، حساسیتی را معادل ۰.۹۳؛ (۹۵% CI؛ ۰.۸۳ تا ۰.۹۷) و ویژگی معادل ۰.۸۴؛ (۹۵% CI؛ ۰.۷۵ تا ۰.۹۱) نشان داد و ۲۶۳۷ شرکت‌کننده، دارای نسبت تعداد پلاکت‌ها به اندازه طحال با مقدار (اندازه) نقطه برش ۹۰۹ (n/mm^۳)/mm بودند. ما هیچ تاثیری از منابع از پیش تعیین شده ناهمگونی نیافتیم. یک مقایسه کلی غیر‐مستقیم HSROC که از سه تست شاخص به دست آمد، نشان داد که نسبت تعداد پلاکت به اندازه طحال در مقایسه تعداد پلاکت (۰,۰۰۱ > P) و اندازه طحال (۰.۰۰۱ > P)، دقیق‌ترین تست شاخص بود.

تشخیص واریس در معرض خطر خونریزی شدید. تعداد پلاکت‌ها، حساسیت ۰,۸۰؛ (۹۵% CI؛ ۰.۷۳ تا ۰.۸۵) و ویژگی ۰.۶۸؛ (۹۵% CI؛ ۰.۵۷ تا ۰.۷۷) را نشان داد (مقدار (اندازه) نقطه برش حدود ۱۵۰,۰۰۰/mm^۳ از ۱۴۰,۰۰۰ تا ۱۶۰,۰۰۰/mm^۳؛ هفت مطالعه، ۱۶۷۱ شرکت‌کننده). برای اندازه طحال، فقط خلاصه منحنی ROC را به دست آوردیم، زیرا هیچ برش شایعی بین مطالعات نیافتیم (شش مطالعه، ۸۸۳ شرکت‌کننده). نسبت تعداد پلاکت به اندازه طحال، حساسیت ۰,۸۵؛ (۹۵% CI؛ ۰.۷۲ تا ۰.۹۳) و ویژگی ۰.۶۶؛ (۹۵% CI؛ ۰.۵۲ تا ۰.۷۷) را نشان داد (مقدار (اندازه) نقطه برش حدود ۹۰۹ (n/mm^۳)/mm؛ از ۸۹۷ تا ۹۲۱ (n/mm^۳)/mm؛ هفت مطالعه، ۶۴۲ شرکت‌کننده). به طور کلی، مقایسه غیر‐مستقیم HSROC با سه تست شاخص نشان داد که نسبت تعداد پلاکت به اندازه طحال در مقایسه با تعداد پلاکت (۰,۰۰۳ = P) و اندازه طحال (۰.۰۰۱ > P)، دقیق‌ترین تست شاخص بود.

تشخیص واریس با هر اندازه در کودکان. ما چهار مطالعه را شامل ۲۷۷ کودک مبتلا به بیماری‌های مختلف کبدی یا ترومبوز ورید پورت یافتیم. تعداد پلاکت‌ها، حساسیت ۰,۷۱؛ (۹۵% CI؛ ۰.۶۰ تا ۰.۸۰) و ویژگی ۰.۸۳؛ (۹۵% CI؛ ۰.۷۰ تا ۰.۹۱) را نشان داد (مقدار (اندازه) نقطه برش حدود ۱۱۵,۰۰۰/mm^۳؛ چهار مطالعه، ۲۷۷ شرکت‌کننده). نسبت تعداد پلاکت به نمره z اندازه طحال، حساسیت ۰,۷۴؛ (۹۵% CI؛ ۰.۶۵ تا ۰.۸۱) و ویژگی ۰.۶۴؛ (۹۵% CI؛ ۰.۳۶ تا ۰.۸۴) را نشان داد (مقدار (اندازه) نقطه برش معادل ۲۵؛ دو مطالعه، ۱۹۷ شرکت‌کننده).

نسبت تعداد پلاکت به اندازه طحال می‌توانست برای اندازه‌گیری خطر ابتلا به واریس ازوفاژیال استفاده شود. این تست می‌تواند به عنوان تست تریاژ (تست سه‌گانه) پیش از آندوسکوپی مورد استفاده قرار بگیرد، بنابراین بزرگسالان بدون واریس را کنار می‌گذارد. در شرایط وجود نسبت بزرگ‌تر از ۹۰۹ (n/mm^۳)/mm ، وجود واریس ازوفاژیال در هر اندازه ممکن است حذف شود و فقط ۷% از بزرگسالان مبتلا به واریس در هر اندازه ممکن است از دست رفته باشند و به محققین اجازه می‌دهد تا تعداد آزمایش‌های آندوسکوپی مری، معده و روده را کاهش دهند. این تست برای شناسایی واریس ازوفاژیال با خطر بالای خونریزی که نیاز به پروفیلاکسی اولیه دارد، به اندازه کافی دقیق نیست. مطالعات آینده باید دقت تشخیص این تست را در زیر‐گروه‌های بیماران خاص و هم‌چنین توانایی آن را برای پیش‌بینی خونریزی واریسی ارزیابی کنند. تست‌های غیر‐تهاجمی جدید باید مورد بررسی قرار گیرند.