پیشینه
دیابت ملیتوس بارداری (GDM ؛Gestational diabetes mellitus) یک مسائه جدی در حیطه سلامت عمومی است که نرخ آن در سطح جهان در حال افزایش است. دیابت بارداری به معنای عدم تحمل گلوکز است که برای اولین بار در طول دوران بارداری تشخیص داده میشود، معمولاً بعد از تولد نوزاد برطرف شده و با بروز عوارض بلندمدت و کوتاهمدت برای مادر و نوزاد او رابطه دارد. گزینههای درمانی میتواند درمان دارویی خوراکی ضددیابت را دربرگیرد.
اهداف
ارزیابی اثرات درمان دارویی ضددیابت برای درمان زنان مبتلا به دیابت ملیتوس بارداری.
روش های جستجو
ما در پایگاه ثبت کارآزماییهای گروه بارداری و زایمان در کاکرین (Cochrane Pregnancy and Childbirth's Trials Register)؛ (14 می 2016)؛ ClinicalTrials.gov؛ WHO ICTRP؛ (14 می 2016) و فهرست منابع مطالعات بازیابی شده به جستوجو پرداختیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده منتشر شده و منتشر نشدهای را وارد مطالعه مروری کردیم که به ارزیابی اثرات درمانهای دارویی خوراکی ضددیابت برای درمان زنان باردار مبتلا به دیابت ملیتوس بارداری پرداخته بودند. ما مطالعاتی را وارد مطالعه مروری کردیم که به مقایسه درمانهای دارویی خوراکی ضددیابت با (1) پلاسبو/ مراقبت استاندارد، (2) سایر درمانهای دارویی خوراکی ضددیابت و (3) درمانهای دارویی ترکیبی خوراکی ضددیابت پرداخته بودند. کارآزماییهایی که از انسولین (insulin) به عنوان بازوی مقایسه (comparator) استفاده کرده بودند، از آنجایی که این دسته از مطالعات موضوع مطالعه مروری سیستماتیک جداگانهای از کاکرین بودند، از این مطالعه مروری خارج شدند.
زنان با سابقه قبلی ابتلا به دیابت نوع 1 یا نوع 2 از مطالعه مروری خارج شدند.
گردآوری و تحلیل دادهها
2 نویسنده مطالعه مروری به صورت مستقل به ارزیابی کارآزماییها برای ورود موارد منتخب و نیز کیفیت آنها پرداختند. 2 نویسنده مطالعه مروری به صورت مستقل دادهها را استخراج کردند و دقت آنها کنترل شد.
نتایج اصلی
ما 11 مطالعه (19 انتشارات) (1487 زن و نوزادانشان) را وارد مطالعه مروری کردیم. 8 مطالعه دادههایی داشتند که میتوانست وارد متاآنالیز (meta-analysis) شوند. مطالعات در برزیل، هند، اسرائیل، انگلستان، آفریقای جنوبی و آمریکا به اجرا درآمده بودند. مطالعات از نظر «معیارهای تشخیصی» و «اهداف درمانی» برای کنترل سطح قند خون (glycaemic control) در موارد مبتلا به دیابت ملیتوس بارداری متفاوت بودند. خطر کلی سوگیری (Bias) به دلیل عدم کفایت گزارشدهی روششناسی مطالعه، غیرشفاف بودند. کیفیت شواهد بر اساس رویکرد درجهبندی GRADE از متوسط تا بسیار پائین متغیر بود. شواهد به دلیل وجود خطر سوگیری (سوگیری گزارشدهی، عدم کورسازی)، ناسازگاری (inconsistency)، عدم صراحت (indirectness) و عدم دقت برای درمان خوراکی ضددیابت در مقابل پلاسبو به منظور تعمیمپذیری (generalisability) در سطح پائین ارزیابی شدند.
درمانهای دارویی خوراکی ضددیابت در مقابل پلاسبو/ مراقبت استاندارد
هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف بین گروه دریافتکننده گلیبنکلامید (glibenclamide) و پلاسبو از نظر «اختلالات ناشی از فشار خون بالا (hypertensive) در زنان باردار» (خطر نسبی (RR): 1.24؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.90 تا 0.81؛ 1 مطالعه؛ 375 زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، «زایمان از طریق عمل سزارین» (RR: 1.03؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.34 تا 0.79؛ 1 مطالعه؛ 375 زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، «ترومای پرینه» (perineal trauma)؛ (RR: 0.98؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 15.62 تا 0.06؛ 1 مطالعه؛ 375 زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) یا «القای زایمان» (induction of labour)؛ (RR: 1.18؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.76 تا 0.79؛ 1 مطالعه؛ 375 زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) وجود نداشت. هیچ دادهای مبنی بر «ابتلا به دیابت نوع 2» یا سایر پیامدهای وابسته به زایمان (maternal outcomes) از پیش تعیین شده مبتنی بر رویکرد GRADE (بازگشت به وزن قبل از بارداری، افسردگی بعد از زایمان) گزارش نشده بودند. در رابطه با نوزادان، هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف از نظر «خطر تولد با وزن بالا نسبت به سن حاملگی» (large-for-gestational age ؛LGA) میان نوزادانی که مادرانشان تحت درمان با گلیبنکلامید در مقایسه با نوزادانی که مادرانشان تحت درمان با پلاسبو قرار گرفته بودند، وجود نداشت (RR: 0.89؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.58 تا 0.51؛ 1 مطالعه؛ 375 زن؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ دادهای در رابطه با سایر پیامدهای اولیه یا پیامدهای مبتنی بر رویکرد GRADE (مرگ پریناتال، ترکیبی از مرگ یا عوارض جدی، ناتوانی عصبی (neurosensory disability) در اواخر دوران کودکی، هیپوگلیسمی نوزادان (neonatal hypoglycaemia)، چاقی (adiposity) و دیابت) گزارش نشده بودند.
متفورمین (Metformin) در مقابل گلیبنکلامید
هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف بین گروههای تحت درمان با متفورمین و گلیبنکلامید از نظر «خطر اختلالات ناشی از فشار خون بالا در دوران بارداری» (RR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.30 تا 0.38؛ 3 مطالعه؛ 508 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط)، «زایمان از طریق عمل سزارین» (میانگین RR: 1.20؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.72 تا 0.83؛ 4 مطالعه؛ 554 زن؛ I2 = 61%؛ 0.07 = Tau2؛ شواهد با کیفیت پائین)، «القای زایمان» (RR: 0.81؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07 تا 0.61؛ 1 مطالعه؛ 159 زن؛ شواهد با کیفت پائین) یا «ترومای پرینه» (RR: 1.67؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 12.52 تا 0.22؛ 2 مطالعه؛ 158 زن؛ شواهد با کیفیت پائین) وجود نداشت. هیچ دادهای مبنی بر «ابتلا به دیابت نوع 2» یا سایر پیامدهای وابسته به زایمان از پیش تعیین شده مبتنی بر رویکرد GRADE (بازگشت به وزن قبل از بارداری، افسردگی بعد از زایمان) گزارش نشده بودند. در رابطه با نوزادان، هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف از نظر «خطر تولد با وزن بالا نسبت به سن حاملگی» میان نوزادانی که مادرانشان تحت درمان با متفورمین در مقایسه با نوزادانی که مادرانشان تحت درمان با گلیبن کلامید قرار گرفته بودند، وجود نداشت (میانگین RR: 0.67؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.83 تا 0.24؛ 2 مطالعه؛ 246 نوزاد؛ I2 = 54%؛ 0.30 = Tau2؛ شواهد با کیفیت پائین). بین استفاده از متفورمین و کاهش «ترکیبی از مرگ یا عوارض جدی» رابطه وجود داشت (RR: 0.54؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.94 تا 0.31؛ 1 مطالعه؛ 159 نوزاد؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ اختلاف شفافی بین گروهها از نظر «هیپوگلیسمی نوزادان» (RR: 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.77 تا 0.42؛ 4 مطالعه؛ 554 نوزاد؛ شواهد با کیفیت پائین) یا «مرگ پریناتال» (RR: 0.92؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 14.55 تا 0.06؛ 2 مطالعه؛ 359 نوزاد) وجود نداشت. هیچ دادهای درباره « ناتوانی عصبی در اواخر دوران کودکی» یا «چاقی» یا «دیابت» گزارش نشده بودند.
گلیبنکلامید در مقایسه با آکاربوز (acarbose)
در 1 مطالعه (شامل 43 زن)، هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف بین گروه دریافتکننده گلیبنکلامید و آکاربوز از نظر هیچ یک از پیامدهای اولیه مربوط به مادر و نوزاد وجود نداشت («عمل سزارین»، RR: 0.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07 تا 0.53؛ شواهد با کیفیت پائین؛ «مرگ پریناتال - بدون هیچ رویدادی»؛ شواهد با کیفیت پائین؛ «تولد با وزن بالا نسبت به سن حاملگی»، (RR: 2.38؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 10.46 تا 0.54؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف بین گروه دریافتکننده گلیبنکلامید و آکاربوز از نظر «هیپوگلیسمی نوزادان» وجود نداشت (RR: 6.33؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 46.32 تا 0.87؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ دادهای درباره پیامدهای اولیه وابسته به زایمان یا پیامدهای از پیش تعیین شده مبتنی بر رویکرد GRADE (اختلالات ناشی از فشار خون بالا در دوران بارداری، ابتلا به دیابت نوع 2، ترومای پرینه، بازگشت به وزن قبل از بارداری، ابتلا به افسردگی بعد از زایمان، القای زایمان) یا پیامدهای نوزادی (ترکبی از مرگ یا بروز عوارض جدی، چاقی یا دیابت) گزارش نشده بودند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
دادههای کافی وجود نداشتند که به مقایسه درمانهای دارویی خوراکی ضددیابت با پلاسبو / مراقبت استاندارد (توصیههای مبتنی بر سبک زندگی) با هدف تاثیرگذاری روی فعالیتهای بالینی پرداخته باشند. برای هرگونه نتیجهگیری معنیدار مبنی بر ارجحیت یک درمان دارویی خوراکی ضددیابت نسبت به سایر درمانهای دارویی خوراکی، شواهد ناکافی با کیفیت بالا وجود داشت. و علت آن هم گزارشدهی محدود دادههای مربوط به پیامدهای اولیه و ثانویه مربوط به این مطالعه مروری بود. پیامدهای بالینی کوتاهمدت و بلندمدت برای این مطالعه مروری یا اصلا گزارش نشده بودند یا به صورت ناکافی گزارش شده بودند. به نظر میرسد انتخاب فعلی درمان دارویی خوراکی ضددیابت بر مبنای اولویتهای بالینی (clinical preference)، در دسترس بودن و گایدلاینهای فعالیتهای بالینی ملی صورت میپذیرد.
مزایا و مضرات بالقوه یک درمان دارویی خوراکی ضددیابت در مقایسه با سایر روشهای درمان یا در مقایسه با پلاسبو / مراقبت استاندارد غیرشفاف باقی میماند و نیازمند تحقیقات بیشتری است. کارآزماییهای آتی بهتر است تلاش کنند تا پیامدهای کلیدی پیشنهاد شده در این مطالعه مروری به ویژه پیامدهای بلندمدت مربوط به مادر و نوزاد را که دادههای مربوط به آنها در سطح ضعیفی گزارش شدهاند، تجارب زنان و هزینه فایده را گزارش کنند.
خلاصه به زبان ساده
دارو درمانی خوراکی برای درمان زنان مبتلا به دیابت بارداری
موضوع چیست؟
تعداد زنان مبتلا به دیابت ملیتوس بارداری (GDM ؛gestational diabetes mellitus) در دنیا در حال افزایش است. دیابت ملیتوس بارداری یک نوع عدم تحمل نسبت به گلوکز است که منجر به بالا رفتن سطح قند خون شده و برای اولین بار در طول دوران بارداری تشخیص داده میشود و معمولاً بعد از تولد نوزاد برطرف میشود. مراقبت استاندارد توصیههایی را برای اصلاح سبک زندگی در خصوص رژیم غذایی و فعالیت فیزیکی دربرمیگیرد. روش درمانی برای برخی زنان داروهای خوراکی ضددیابت از جمله متفورمین (metformin) و گلیبنکلامید (glibenclamide) را که به عنوان جایگزین یا به موازات تزریق انسولین برای کنترل قند خون میتوانند استفاده شوند، در بر میگیرد. این مطالعه مروری با هدف بررسی موشکافانه مزایای استفاده از داروی خوراکی ضددیابت برای درمان دیابت ملیتوس بارداری در زنان باردار به اجرا درآمد. مطالعه مروری دیگری از گروه کاکرین به مقایسه اثرات انسولین با درمانهای دارویی خوراکی ضددیابت میپردازد (Brown 2016).
چرا این موضوع مهم است؟
زنانی که دیابت ملیتوس بارداری در آنها تشخیص داده میشود در معرض خطر بالاتری از تجربه عوارض از جمله «فشار خون بالا در دوران بارداری و در زمان زایمان» قرار دارند. این دسته از زنان دارای خطر بالایی از نظر «ابتلا به دیابت» در مراحل بعدی از زندگیشان هستند. نوزادان زنان مبتلا به دیابت ملیتوس بارداری میتوانند به لحاظ جثه، بزرگتر از نوزادان معمولی باشند و این میتواند منجر به بروز آسیبهایی برای مادر و کودک در حین زایمان شود. احتمال اینکه زایمان به صورت القایی انجام شده یا نوزاد از طریق عمل سزارین متولد شود، بیشتر است. نوزادان این دسته از مادران در معرض خطر ابتلا به دیابت در دوران کودکی یا بزرگسالی (young adults) قرار دارند. بنابراین یافتن بهترین داروها برای درمان زنان و پیشگیری از بروز عوارض منتسب به دیابت ملیتوس بارداری مهم است.
ما چه شواهدی به دست آوردیم؟
ما در 14 می 2016 برای یافتن مطالعات مرتبط به جستوجو پرداختیم. ما 11 کارآزمایی تصادفیسازی و کنترل شده را شامل 1487 مادر و نوزادانشان وارد مطالعه مروری کردیم (اما تنها دادههای مربوط به 8 کارآزمایی قابلیت ورود به متاآنالیز را داشتند). دادهها بواسطه کیفیت و تعداد مطالعات محدود بودند و ما به رعایت احتیاط در تفسیر نتایج توصیه میکنیم.
معیارهای مربوط به تشخیص دیابت ملیتوس بارداری و اهداف درمانی در بین مطالعات متفاوت بودند و هر یک از پیامدها بر مبنای مطالعات محدودی شامل تعداد کمی از زنان قرار دارند. 3 مطالعه به مقایسه داروی خوراکی با پلاسبو / مراقبت استاندارد پرداخته بودند اما یافتههای گزارش شده از 1 مطالعه مجرد به دست آمدند (375 زن). کیفیت شواهد بسیار پائین یا پائین بود. ما هیچ اختلافی بین گروه تحت درمان با داروی خوراکی و پلاسبو از نظر «خطر ابتلا به فشار خون بالا»، «تولد از طریق عمل سزارین»، «القای زایمان» (induction of labour) یا «ترومای پرینه» (perineal trauma) به دست نیاوردیم. در بین گروهها از نظر «تعداد نوزادانی که در بدو تولد نسبت به سن حاملگیشان بزرگتر بودند»، «سطح قند خون در آنها پائین بوده» یا «در بدو تولد دچار مرگ شدند»، اختلاف شفافی وجود نداشت. 2 مطالعه (434 زن) هیچ اختلافی بین گروه تحت درمان با داروی خوراکی و پلاسبو از نظر «نیاز به انسولین» گزارش نکردند.
6 مطالعه به مقایسه متفورمین با گلیبنکلامید پرداخته بودند. کیفت شواهد بسیار پائین تا متوسط بود. ما هیچ اختلافی بین متفورمین و گلیبنکلامید از نظر «خطر فشار خون بالا» (3 مطالعه؛ 508 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط)، «تولد از طریق عمل سزارین» (4 مطالعه؛ 554 زن؛ شواهد با کیفیت پائین)، «ترومای پرینه» (2 مطالعه؛ 308 زن؛ شواهد با کیفت پائین) یا «القای زایمان» (1 مطالعه؛ 159 زن؛ شواهد با کیفیت پائین) نیافتیم. ما هیچ اختلافی بین متفورمین و گلیبنکلامید از نظر «تولد نوزاد با قند خون پائین» (4 مطالعه؛ 554 نوزاد؛ شواهد با کیفیت پائین)، «تولد نوزاد با وزن بالا نسبت به سن حاملگی» (2 مطالعه؛ 264 نوزاد) یا «مرگ در بدو تولد» (شواهد با کیفیت پائین یا بسیار پائین) نیافتیم. در 1 مطالعه، نوزادان متعلق به مادرانی که متفورمین دریافت کرده بودند در معرض خطر کاهش یافته از نظر ابتلا به هر نوع پیامد جدی (قند خون پایین، زردی (jaundice)، وزن بالا در بدو تولد، مشکلات تنفسی، ترکیبی از صدمه در بدو تولد یا مرگ) قرار داشتند (شواهد با کیفیت پائین). 1 مطالعه کوچک (43 زن) که به مقاسه گلیبن کلامید با آکاربوز (acarbose) پرداخته بود، هیچ اختلافی بین دو گروه از نظر پیامدهای مربوط به مادر و نوزاد گزارش نکرده بود.
هیچ یک از مطالعات منتخب هیچ نوع دادهای در خصوص پیامدهای از پیش تعیین شده در این مطالعه مروری شامل پیامدهای بلندمدت مربوط به مادر یا نوزاد در دوران کودکی یا بزرگسالی گزارش نکرده بودند.
این شواهد به چه معنا است؟
شواهد در دسترس با کیفیت بالا برای هدایت ما درباره اینکه آیا داروی خوراکی برای زنان مبتلا به دیابت بارداری و نوزادانشان در مقایسه با پلاسبو پیامدهای بهتری دارد، یا اینکه آیا 1 داروی خوراکی نسبت به سایر داروهای خوراکی پیامدهای مرتبط با سلامتی بهتری دارد یا خیر، کافی نیست. از آنجایی که ما هنوز در این خصوص ابهام داریم، تحقیقات بیشتری مورد نیاز است. مطالعات آتی بهتر است برای گزارش پیامدهای پیشنهاد شده در این مطالعه مروری به ویژه پیامدهای بلندمدت مربوط به مادر و نوزادانی که تاکنون به خوبی گزارش نشدهاند، تشویق شوند.