پیشینه
اندوتلین (Endothelin)، که یک تنگکننده قدرتمند عروق است، یکی از واسطهها در ایجاد افزایش فشارخون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) است. از لحاظ تئوری، آنتاگونیستهای گیرنده اندوتلین (ETRA) پتانسیل بهبود پیامدهای نوزادان مبتلا به افزایش فشارخون ریوی مداوم نوزاد را دارند.
اهداف
ارزیابی اثربخشی و ایمنی آنتاگونیست گیرنده اندوتلین در درمان افزایش فشارخون ریوی مداوم نوزاد در نوزادان کامل، زودرس و بسیار دیررس.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی جداگانه آنتاگونیستهای گیرنده اندوتلین انتخابی (که فقط گیرندههای آنتاگونیستهای اندوتلین A را مسدود میکند) و آنتاگونیستهای گیرنده اندوتلین غیرانتخابی (که هر دو گیرنده آنتاگونیستهای اندوتلین آ (ETA) و آنتاگونیستهای اندوتلین ب (ETB) را مسدود میکند).
روش های جستجو
CENTRAL (پایگاه کارآزماییهای بالینی ثبت شده کاکرین؛ (Cochrane Central Register of Controlled Trials))؛ MEDLINE؛ EMBASE و پایگاههای اطلاعاتی CINAHL تا دسامبر 2015 جستوجو شد.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی، تصادفیسازی خوشهای یا شبهتصادفیسازی و کنترلشده واجد شرایط بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مطالعه مروری بهطور جداگانه، متون را جستوجو، مطالعات را انتخاب، خطر سوگیری (Bias) را مورد بررسی قرار داده و دادهها را استخراج کردند. برای متاآنالیزها (meta-analysis) از مدل ثابت اثر استفاده شد. ما از رویکرد درجهبندی توصیهها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE ؛Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) برای ارزیابی کیفیت شواهد استفاده کردیم.
نتایج اصلی
دو کارآزمایی تصادفیسازی و کنترلشده درباره ETRA، معیارهای ورود را به مطالعه داشتند. هر دو مطالعه، از بوسنتان (Bosentan) خوراکی استفاده کردند. مطالعه اول، در محیطی انجام شد که در آن درمان با استنشاق اکسیدنیتریک (iNO) مقدور نبود. 47 نوزاد (بارداری بیشتر یا برابر 34 هفته) برای دریافت بوسنتان یا دارونما تصادفیسازی شدند. مطالعه دوم یک مطالعه چندمرکزی بود که در آن درمان با استنشاق اکسیدنیتریک، مراقبت استاندارد برای افزایش فشارخون ریوی مداوم نوزاد تعریف شده بود. 21 نوزاد برای دریافت درمان با استنشاق اکسیدنیتریک به همراه بوسنتان یا درمان با استنشاق اکسیدنیتریک به همراه دارونما، تصادفیسازی شدند.
در مطالعه اول، تفاوت قابل توجهی در بروز مرگ قبل از ترخیص از بیمارستان بین گروه بوسنتان و دارونما وجود نداشت (23.1 در مقابل 3/14؛ خطر نسبی (RR): 0.20؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.02 تا 1.77؛ تفاوت خطر (RD): 0.17 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.40 - تا 0.06). نسبت بالاتری از نوزادان در گروه بوسنتان، در شاخص اکسیژن (OI) در پایان درمان، بهبود نشان دادند (21/24 در مقابل 3/15؛ RR: 4.38؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.57 تا 12.17؛ RD: 0.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.43 تا 0.92؛ تعداد درمان مورد نیاز برای پیامد مفید (NNTB): 1.5).
طول مدت ونتیلاسیون مکانیکی در گروه بونستان پائین بود (0.9 ± 4.3 در مقابل 0.6 ± 11.5 روز؛ MD: 7.20؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 7.64 - تا 6.76 - ). تفاوت معنیداری در پیامدهای عصبی جانبی در شش ماه وجود نداشت (0.23 در مقابل 4/14؛ RR: 0.07؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.00 تا 1.20؛ RD: 0.29 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.52 - تا 0.05 - ). این مطالعه به دلیل خطر بالای سوگیری فرسایشی (Attrition Bias) بود زیرا 8 نوزاد از 23 نوزاد در گروه دارونما، از تجزیه و تحلیلهای مختلف مطالعه حذف شدند. از آنجا که پروتکل برای مطالعه نمیتوانست ارزیابی شود، مطالعه دارای خطر نامشخص سوگیری گزارش بود.
در مطالعه دوم، تفاوت معنیداری در بروز شکست درمان نیازمند اکسیژن غشای خارج (ECMO) بین درمان با استنشاق اکسیدنیتریک بهعلاوه Bosentan در برابر درمان با استنشاق اکسیدنیتریک بهعلاوه دارونما وجود نداشت (1/13 در مقابل 0.8، RR: 1.93؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.09 تا 42.35؛ RD: 0.08؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.14 - تا 0.30). تفاوت معنیداری در متوسط زمان جداسازی از درمان با استنشاق اکسیدنیتریک وجود نداشت (درمان با استنشاق اکسیدنیتریک بهعلاوه Bosentan: 3.7 روز (95% فاصله اطمینان (CI): 1.17 تا 6.95)؛ درمان با استنشاق اکسیدنیتریک بهعلاوه دارونما: 2.9 روز (95% فاصله اطمینان (CI): 1.26 تا 4.23)؛ 0.34 = P). تفاوت معنیداری در شاخص اکسیژن 0، 3، 5، 12، 24، 48 و 72 ساعت پس از درمان بین گروهها وجود نداشت.
تفاوت معنیداری در زمان تکمیل جداسازی از دستگاه ونتیلاسیون مکانیکی وجود نداشت (بهطور متوسط 10.8 روز (فاصله اطمینان: 3.21 تا 12.21) در مقابل 8.6 روز (فاصله اطمینان: 3.71 تا 9.66)؛ 0.24 = P). این مطالعه، توزیع نابرابری در گروه Bosentan؛ (13 = N) و گروه دارونما (8 = N) نداشت. روشهای مورد استفاده برای تولید اعداد متوالی تصادفی و پنهانسازی تخصیص، به دلیل خطر نامشخص سوگیری انتخاب، نامشخص بود.
هر دو مطالعه گزارش کرد که Bosentan به خوبی تحمل شد و هیچ گونه عوارض جانبی عمده ثبت نشد. دادههای بهدست آمده از دو مطالعه، به دلیل طبیعت ناهمگون وضعیتهای بالینی و روشهای مورد استفاده برای درمان افزایش فشارخون ریوی مداوم نوزاد، ترکیب نشده بود.
بهطور کلی، کیفیت شواهد با توجه به اندازه کوچک نمونه مطالعات انتخابشده، عدم تعادل عددی بین گروهها با توجه به تصادفیسازی و فرسایش و خطر نامشخص سوگیری (Bias) در برخی از حوزههای مهم، پائین در نظر گرفته شد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
برای حمایت از استفاده از آنتاگونیستهای گیرنده اندوتلین، هم به عنوان درمان مستقل و هم به عنوان کمکی به استنشاق اکسید نیتریک در افزایش فشارخون ریوی مداوم نوزاد، شواهد ناکافی وجود دارد. کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده دارای توان آزمون کافی، مورد نیاز است.
خلاصه به زبان ساده
آنتاگونیستهای گیرنده اندوتلین برای فشار خون مزمن شریان ریوی
پیشینه
در برخی از نوزادان تازه متولد شده، فشار خون بالای غیرمعمول در شریان ریه افزایش مییابد. این وضعیت، فشار خون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) نامیده میشود. نوزادان دارای فشارخون ریوی مداوم نوزادی دارای مشکلات تنفسی و سطح اکسیژن پائین هستند. بهطور سنتی، نوزادان با ماسک و ارائه یک گاز مخصوص بهنام اکسید نیتریک مدیریت میشوند. در بسیاری از موارد، کودکان بهرغم این اقدامات، بهبود نمییابند. یک گروه جدید از داروها به نام آنتاگونیستهای گیرنده اندوتلین هستند که برای فشارخون ریوی مداوم نوزاد در حال آزمایش هستند.
روشها
ما به صورت نظاممند، متون پزشکی را از دسامبر 2015، برای گردآوری شواهد فعلی در استفاده از این گروه از داروها در نوزادان تازه متولد شده مطالعه مروری کردیم.
نتایج
ما دادههای بسیار محدودی را از دو مطالعه انتخابشده برای استفاده از این گروه از داروها در نوزادان تازه متولد شده یافتیم. بهطور کلی، کیفیت شواهد به دلیل حجم نمونه بسیار کم و مسائل روششناسی در مطالعات انتخابشده، پائین در نظر گرفته شد.
نتیجهگیری
برای یافتن اینکه آیا آنتاگونیستهای گیرنده اندوتلین در نوزادان تازه متولدشده با فشارخون ریوی مداوم نوزادی مفید هستند یا نه، تحقیقات بیشتری مورد نیاز است. در حال حاضر، استفاده از این داروها برای این بیماری نمیتواند توصیه شود.