تست ژنوتیپ ® MTBDRsl (MTBDRsl ) یک تست سریع مبتنی بر DNA است که از آن به منظور تشخیص برخی جهش‌های خاص در مایکوباکتریوم‌های توبرکلوزیس (Mycobacterium tuberculosis) مقاوم به فلوروکینولون‌ها (fluoroquinolones) و داروهای خط دوم تزریقی (second‐line injectable drugs; SLIDs) برای درمان سل استفاده می‌شود. ورژن 2.0 تست MTBDRsl (که در سال 2015 منتشر شده است) جهش‌های قابل شناسایی از طریق ورژن 1.0، به علاوه چندین جهش دیگر را می‌تواند تشخیص دهد. این تست را می‌توان روی یک کشت یا نمونه گرفته شده از بیمار انجام داد، انجام تست روی کشت با تاخیر بیشتری همراه خواهد بود. برای ورژن 1.0 به یک نمونه اسمیر مثبت نیاز است، در حالی که برای ورژن 2.0 می‌توان از نمونه اسمیر مثبت یا منفی استفاده کرد. ما این مرور به‌روز شده را به عنوان قسمتی از پروسه‌های سازمان جهانی بهداشت برای نشر دستورالعمل‌های به‌روز شده برای استفاده از MTBDRsl انجام دادیم.

ارزیابی و مقایسه دقت تشخیصی MTBDRsl برای: 1) سل مقاوم به فلوروکینولون، 2) سل مقاوم به SLID و 3) سل دارای مقاومت گسترده به چند دارو، که به طور غیر‐مستقیم روی یک ایزوله مایکوباکتریوم توبرکلوزیس رشد کرده در کشت یا به طور مستقیم روی یک نمونه اخذ شده از بیمار به انجام رسیده بودند. شرکت‌کنندگان افرادی بودند که سل مقاوم به ریفامپیسین (rifampicin) یا سل مقاوم به چند دارو داشتند. MTBDRsl به عنوان اولین تست، جایگزین تست حساسیت دارویی (drug susceptibility testing; DST) مبتنی بر کشت بوده و نقش آن تشخیص مقاومت به داروهای خط دوم است.

ما در بانک‌های اطلاعاتی زیر، بدون اعمال کردن محدودیت‌های زبانی، تا 21 سپتامبر 2015 به جست‌وجو پرداختیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین (Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register)؛ MEDLINE؛ Embase OVID؛ Science Citation Index Expanded؛ نمایه‌نامه استنادی مقالات کنفرانس‌های علمی، و BIOSIS Previews (سه مورد اخیر از طریق Web of Science)؛ LILACS؛ و SCOPUS؛ پایگاه‌های ثبت برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام؛ و پایان‌نامه‌ها و تزهای A&I در ProQuest. فهرست منابع مطالعات وارد شده را نیز مرور کرده و با متخصصین حوزه مربوطه ارتباط برقرار کردیم.

مطالعات مقطعی (cross‐sectional) و مورد‐شاهدی را که به بررسی دقت MTBDRsl در مقایسه با استاندارد تعریف شده مرجع (DST مبتنی بر کشت، سکانس ژنتیکی، یا هر دو) پرداخته بودند، وارد مرور کردیم.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و کیفیت را با استفاده از ابزار ارزیابی کیفی دقت تشخیصی مطالعات‐2 (یا Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies; QUADAS‐2) ارزیابی کردند. داده‌های مربوط به ورژن 1.0 و 2.0 را به طور جداگانه سنتز کردیم. حساسیت و ویژگی MTBDRsl را برای موارد مقاوم به فلوروکینولون، مقاوم به SLID و دارای مقاومت چند دارویی گسترده، وقتی تست به دو صورت مستقیم و غیر‐مستقیم انجام شده بود، تخمین زدیم (نمونه اسمیر مثبت برای ورژن 1.0 و نمونه اسمیر مثبت یا منفی برای ورژن 2.0). هم‌چنین تاثیر داروهای فرد را درون کلاس دارویی و استانداردهای مرجع متفاوت بر دقت تخمین زده شده مورد بررسی قرار دادیم. اکثر تجزیه‌وتحلیل‌ها را با استفاده از مدل اثرات‐تصادفی دو‐متغیره و با DST مبتنی بر کشت به عنوان استاندارد مرجع انجام دادیم.

ما 27 مطالعه را وارد کردیم. بیست‌وشش مطالعه ورژن 1.0 و یک مطالعه ورژن 2.0 را ارزیابی کرده بودند. از 26 مورد، 15 مطالعه (58%) بیماران کشورهایی با درآمد پائین تا متوسط را مورد بررسی قرار داده بودند. به طور کلی، کیفیت روش‌شناسی مطالعات را بالا برآورد کردیم. با این وجود فقط سه مطالعه (11%) دارای خطر پائین سوگیری (bias) بود؛ این مطالعات در DST مبتنی بر کشت برای تمامی داروها از غلظت‌های حیاتی توصیه شده توسط سازمان جهانی بهداشت استفاده کرده بودند.

ورژن 1.0 تست MTBDRsl

مقاوم به فلوروکینولون: تست‌های غیر‐مستقیم در رابطه با حساسیت و ویژگی تجمعی (95% فاصله اطمینان (CI)) در MTBDRsl به ترتیب 85.6% (79.2% تا 90.4%) و 98.5% (95.7% تا 99.5%) بودند (19 مطالعه، 2223 شرکت‌کننده)؛ در تست‌های مستقیم (نمونه اسمیر مثبت)، حساسیت و ویژگی تجمعی 86.2% (74.6% تا 93.0%) و 98.6% (96.9% تا 99.4%) بود (نه مطالعه، 1771 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط).

مقاوم به SLID: تست‌های غیر‐مستقیم در رابطه با حساسیت و ویژگی تجمعی MTBDRsl به ترتیب 76.5% (63.3% تا 86.0%) و 99.1% (97.3% تا 99.7%) بود (16 مطالعه، 1921 شرکت‌کننده)؛ در تست‌های مستقیم (نمونه اسمیر مثبت)، حساسیت و ویژگی تجمعی 87.0% (38.1% تا 98.6%) و 99.5% (93.6% تا 100.0%) بود (هشت مطالعه، 1639 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین).

سل مقاوم به چند دارو: تست‌های غیر‐مستقیم در رابطه با حساسیت و ویژگی تجمعی MTBDRsl به ترتیب 70.9% (42.9% تا 88.8%) و 98.8% (96.1% تا 99.6%) بود (هشت مطالعه، 880 شرکت‌کننده)؛ در تست‌های مستقیم (نمونه اسمیر مثبت)، حساسیت و ویژگی تجمعی 69.4% (38.8% تا 89.0%) و 99.4% (95.0% تا 99.3%) بود (شش مطالعه، 1420 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین).

مشابه مرور کاکرین قبلی، هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت قابل ملاحظه در دقت ورژن 1.0 تست MTBDRsl بین تست‌های مستقیم و غیر‐مستقیم از نظر تشخیص انواع مقاوم به فلوروکینولون، مقاوم به SLID، و مقاوم به چند دارو وجود نداشت.

ورژن 2.0 تست MTBDRsl

مقاوم به فلوروکینولون: در تست‌های مستقیم، حساسیت و ویژگی MTBDRsl معادل 97% (83% تا 100%) و 98% (93% تا 100%) در نمونه اسمیر مثبت؛ و 80% (28% تا 99%) و 100% (40% تا 100%) در نمونه اسمیر منفی بود.

مقاوم به SLID: در تست‌های مستقیم، حساسیت و ویژگی MTBDRsl معادل 89% (72% تا 98%) و 90% (84% تا 95%) در نمونه اسمیر مثبت؛ و 80% (28% تا 99%) و 100% (40% تا 100%) در نمونه اسمیر منفی بودند.

مقاوم به چند دارو: در تست‌های مستقیم، حساسیت و ویژگی MTBDRsl معادل 79% (49% تا 95%) و 97% (93% تا 99%) در نمونه اسمیر مثبت؛ و 50% (1% تا 99%) و 100% (59% تا 100%) در نمونه اسمیر منفی بودند.

ما داده کافی برای ارائه یک تخمین خلاصه از حساسیت و ویژگی ورژن 2.0 (نمونه های اسمیر مثبت و اسمیر منفی) یا مقایسه دقت این دو ورژن در اختیار نداشتیم.

محدودیت این مرور این بود که مطالعات وارد شده به طور هم‌سو و سازگار از غلظت‌های توصیه شده توسط سازمان جهانی بهداشت برای داروهای استاندارد مرجع DST مبتنی بر کشت استفاده نکرده بودند.

در افرادی که سل مقاوم به ریفامپیسین یا چند دارو دارند، استفاده از MTBDRsl در یک ایزوله کشت یا نمونه اسمیر مثبت ممکن است در شناسایی مقاومت به داروهای خط دوم موثر باشد. MTBDRsl (نمونه اسمیر مثبت) بین شش تا هفت فردی که مقاومت به فلوروکینولون‌ یا SLID داشتند، به درستی طبقه‌بندی شده بود، هرچند حساسیت تخمین زده شده برای مقاومت به SLID متغیر بود. این تست به ندرت برای افرادی که مقاومت دارویی نداشتند، نتیجه مثبت نشان داد. در هر حال، زمانی که مقاومت به داروهای خط دوم تشخیص داده نشد (نتیجه MTBDRsl منفی باشد)، می‌توان از DST متداول برای ارزیابی مقاومت بیماران به فلوروکینولون یا SLIDها استفاده کرد.

توصیه می‌کنیم ارزیابی‌های بیشتری در رابطه با ورژن 2.0 تست MTBDRsl، خصوصا در نمونه‌های اسمیر منفی در شرایط مختلف صورت گیرد، چرا که جهش‌های مولد مقاومت در هر سویه ممکن است متفاوت باشند. محققین باید غلظت‌های حیاتی توصیه شده را توسط WHO در استانداردهای مرجع مبتنی بر کشت خود در نظر بگیرند.