نتایج به دست آمده از کارآزمایی‌های کنترل شده بالینی، تاثیر آزاتیوپرین (azathioprine ) و مرکاپتوپورین 6 (6-mercaptopurine ) را در درمان کرون فعال نشان داده‌اند. یک متاآنالیز (meta-analysis) به‌روز‌رسانی شده برای ارزیابی اثربخشی این داروها برای القاء بهبودی در بیماری کرون انجام شد.

هدف اولیه ما تعیین اثربخشی و ایمنی آزاتیوپرین و مرکاپتوپورین 6 در القاء بهبودی در بیماری کرون بود.

ما در MEDLINE و MBASE و کتابخانه کاکرین (Cochrane Library) از آغاز به کار تا 30 اکتبر 2015 جستجو کردیم. مطالعات مروری و همچنین مجموعه مقالات کنفرانس‌ها را برای شناسایی مطالعات اضافی بررسی کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (RCT ؛Randomised Controlled Trials) که به بررسی تاثیر استفاده از آزاتیوپرین یا مرکاپتوپورین 6 در مقایسه با پلاسبو یا درمان فعال در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری کرون فعال، پرداخته بودند به این مطالعه مروری وارد شدند.

داده‌ها به‌طور جداگانه توسط دو نویسنده این مطالعه مروری، بر اساس اصول نیت به درمان استخراج شدند. پیامدهایی که مورد توجه ما بودند: بهبود بالینی (clinical improvement)، تخفیف بیماری (clinical remission)، بهبود فیستول‌ها یا ترمیم، صرفه‌جویی در مصرف استروئید، عوارض جانبی، عدم ادامه به علت عوارض جانبی و عوارض جانبی مهم، بودند. ما خطر نسبی RR را با 95% فاصله اطمینان (CI) برای هر پیامد محاسبه کردیم. کیفیت روش‌شناسی مطالعات وارد شده توسط ابزار کاکرین برای اندازه‌گیری خطر سوگیری (Bias) ارزیابی شد. در کل کیفیت شواهد برای هر پیامد با معیار GRADE ارزیابی شد.

13 RCT با 1211 بیمار، در مورد مصرف آزاتیوپرین یا مرکاپتوپورین 6 در بزرگسالان مشخص شد: 9 مورد از آن‌ها از پلاسبو برای مقایسه استفاده کرده و 6 تا از آن‌ها از مقایسه فعال استفاده کرده بودند. اغلب مطالعات از خطر کمی از سوگیری برخوردار بودند. هیچ تفاوت معناداری در تخفیف بیماری بین آزاتیوپرین یا مرکاپتوپورین 6 و پلاسبو مشاهده نشد. 48% (95 تا از 197 نفر) از بیماران که آنتی‌متابولیت دریافت کرده بودند در برابر 37% (68 نفر از 183 نفر) که پلاسبو استفاده کرده بودند، تخفیف بیماری نشان دادند (5 مطالعه با 380 بیمار: RR: 1.23؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.97 تا 1.55). هیچ تفاوت معناداری از نظر آماری بین آزاتیوپرین یا مرکاپتوپورین 6 و پلاسبو در بهبود بیماری وجود نداشت. 48% (107 نفر از 225 نفر) که آنتی‌متابولیت دریافت کرده بودند در مقابل 36% (75 نفر از 209 نفر) بهبود بیماری را نشان دادند (8 مطالعه با 434 بیمار: RR: 1.26؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.98 تا 1.62). تفاوت معنی‌داری از نظر آماری در صرفه‌جویی در مصرف استروئید (که با مصرف دوز پردنیزولون زیر 10 mg/day در دوره نگهدارنده که بیماری غیرفعال است مشخص می‌شد) در دو گروه آزاتیوپرین و پلاسبو دیده شد. 64% (یعنی 47 تا از 163 نفر) از بیماران گیرنده آزاتیوپرین توانستند دوز مصرفی پردنیزولون را به زیر 10 mg/day برسانند در مقابل، در گروه پلاسبو 46% (یعنی 32 نفر از 70 نفر ) توانستند به چنین هدفی برسند ( RR: 1.34؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.02 تا 1.77). GRADE میزان کلی کیفیت مدارک را برای پیامدهایی چون تخفیف بیماری، بهبود بالینی و صرفه‌جویی در مصرف استروئید متوسط با توجه به داده‌های پراکنده محاسبه کرد. هیچ تفاوت معناداری از نظر آماری در بین مصرف‌کنندگان آنتی‌متابولیت و پلاسبو در عدم ادامه درمان به‌علت عوارض جانبی یا عوارض جانبی جدی وجود نداشت. 10% از بیمارانی که آنتی‌متابولیت دریافت کرده بودند در مقابل 5% که پلاسبو گرفته بودند عدم ادامه درمان را به‌علت عوارض جانبی نشان دادند (8 مطالعه با 510 بیمار: RR: 1.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.94 تا 3.08). عوارض جانبی جدی‌ای که گزارش شده بودند در 14% از بیمارانی که آزاتیوپرین گرفته بودند در مقایسه با 4% از بیماران گروه پلاسبو مشاهده شد ( در 2 مطالعه با 216 بیمار: RR: 2.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.92 تا 7.13). عوارض جانبی معمول در گروه پلاسبو، واکنش‌های آلرژیک، لکوپنی، پانکراتیت و تهوع بود. آزاتیوپرین بطور معناداری نسبت به اینفلکسیمب (infliximab) در القای بهبود بالینی بدون استروئید ضعیف‌تر عمل می‌کند 30% (یعنی 51 نفر از 170 نفر) از گروه مصرف کننده آزاتیوپرین در برابر 44% (75 نفر از 169 نفر) از مصرف‌کنندگان اینفلکسیمب بدون استروئید بهبود یافتند (در 1مطالعه با 339 بیمار: RR: 0.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI)؛ 0.51 تا 0.90). ترکیب آزاتیوپرین و اینفلکسیمب به‌طور معناداری از به کار بردن اینفلکسیمب به تنهایی، برای بهبود در غیاب استروئید، ارجح است.
60% (یعنی 116 نفر از 194 نفر) از کسانی که از ترکیب آزاتیوپرین و اینفلکسیمب استفاده کردند، در مقابل 48% (یعنی 91 نفر از 189 نفر) که فقط اینفلکسیمب مصرف کرده بودند به مرحله بهبود در غیاب استروئید رسیدند (در 2 مطالعه با 383 بیمار: RR: 1.23؛ 95% فاصله اطمینان (CI)؛ 1.02 تا 1.47). مشخص شده که درمان با آزاتیوپرین یا مرکاپتوپورین 6 از درمان با متوتروکسات (methotrexate)؛ (RR: 1.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 1.49) و 5 آمینوسالیسیلات یا سولفاسالازین (sulfasalazine)؛ (RR: 1.24؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.80 تا 1.91) بهتر نیست. هیچ تفاوت معناداری در عدم ادامه به علت عوارض جانبی بین گروه آزاتیوپرین یا مرکاپتو پورین 6 و گروه متوتروکسات (RR: 0.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.23 تا 2.71)، بین آزاتیوپرین یا مرکاپتوپورین 6 و 5- آمینوسالیسیلات یا سولفاسالازین (RR: 0.98؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.38 تا 2.54)، بین آزاتیوپرین و اینفلکسیمب (RR: 1.47؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.96 تا 2.23) یا بین ترکیب آزاتیوپرین با اینفلکسیمب و اینفلکسیمب (RR: 1.16؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 1.80) مشاهده نشد. عوارض جانبی معمول در کارآزمایی‌های مقایسه کنده فعال شامل تهوع، درد شکم، تب و سردرد بود.

آزاتیوپرین و مرکاپتوپورین 6 در القای بهبود بالینی و تخفیف بیماری در کرون فعال، هیچ برتری‌ای بر پلاسبو نداشتند. درمان با آنتی‌متابولیت ممکن است به بیماران امکان کاهش دوز استروئید را بدهد. عوارض جانبی در بیمارانی که آنتی‌متابولیت دریافت می‌کنند بیشتر است. اگرچه تفاوت با گروه پلاسبو از نظر آماری معنادار نبود. درمان با آزاتیوپرین نسبت به اینفلکسیمب برای القای بهبود بدون استروئید کم‌اثرتر است. اما ترکیب آزاتیوپرین با اینفلکسیمب نسبت به اینفلکسیمب به تنهایی برای القای بهبود در غیاب استروئید ارجحیت دارد.