تعداد 50 مطالعه را انتخاب کردیم، که 31 مورد در متاآنالیز شرکت داده شدند. سطح کیفیت مطالعات مختلف بوده، و همه آنها با طراحی مشاهدهای، در معرض خطر بالای سوگیریهای (bias) معین قرار داشتند. با این حال، سوگیریها میان AEDهای بررسی شده متعادل بود و معتقدیم که این نتایج، از طریق این سوگیریها قابل توضیح نیستند.
خطر بروز ناهنجاری در کودکانی که در معرض کاربامازپین (carbamazepine; CBZ) قرار داشتند نسبت به کودکانی که از مادران سالم متولد شدند (1367 نفر در مقابل 2146 نفر؛ خطر نسبی (RR): 2.01؛ 95% CI؛ 1.20 تا 3.36) و از زنان مبتلا به صرع درمان نشده (3058 نفر در مقابل 1287 نفر؛ RR: 1.50؛ 95% CI؛ 1.03 تا 2.19)، بیشتر بود. خطر بروز ناهنجاری در کودکانی که در معرض فنوباربیتال (phenobarbital; PB) قرار داشتند در قیاس با کودکانی که از مادران سالم متولد شدند (345 نفر در مقابل 1591 نفر؛ RR: 2.84؛ 95% CI؛ 1.57 تا 5.13) بیشتر بود. خطر بروز ناهنجاری در کودکانی که در مواجهه با فنیتوئین (phenytoin; PHT) بودند نسبت به کودکانی که از مادران سالم (477 نفر در مقابل 987؛ RR: 2.38؛ 95% CI؛ 1.12 تا 5.03) و از زنان مبتلا به صرع درمان نشده (640 نفر در مقابل 1256؛ RR: 2.40؛ 95% CI؛ 1.42 تا 4.08) متولد شدند، افزایش یافت. خطر بروز ناهنجاری در کودکانی که در معرض توپیرامات (topiramate; TPM) قرار داشتند نسبت به کودکانی که از مادران سالم متولد شدند (359 نفر در مقابل 442 نفر؛ RR: 3.69؛ 95% CI؛ 1.36 تا 10.07) بیشتر بود. خطر بروز ناهنجاری در کودکانی که در مواجهه با والپروات (valproate; VPA) بودند در مقایسه با کودکانی که از مادران سالم (467 نفر در مقابل 1936 نفر؛ RR: 5.69؛ 95% CI؛ 3.33 تا 9.73) و از زنان مبتلا به صرع درمان نشده (1923 نفر در مقابل 1259 نفر؛ RR: 3.13؛ 95% CI؛ 2.16 تا 4.54) متولد شدند، بیشتر بود. خطر بروز ناهنجاری ماژور برای لاموتریژین (lamotrigine; LTG) افزایش نیافت. گاباپنتین (gabapentin; GBP)، لوتیراستام (levetiracetam; LEV)، اکسکاربازپین (oxcarbazepine; OXC)، پریمیدون (primidone; PRM) یا زونیسامید (zonisamide; ZNS) با افزایش این خطر مرتبط نبودند، با این حال، دادههای بسیار کمتری برای این داروها وجود داشت.
برای مقایسههای AEDها، کودکان قرارگرفته در معرض VPA دارای بیشترین خطر ناهنجاری بودند (10.93%؛ 95% CI؛ 8.91 تا 13.13). خطر بروز ناهنجاری در کودکانی که در معرض VPA بودند در مقایسه با کودکانی که در معرض CBZ (2529 نفر در مقابل 4549 نفر؛ RR: 2.44؛ 95% CI؛ 2.00 تا 2.94)، GBP (1814 نفر در مقابل 190 نفر؛ RR: 6.21؛ 95% CI؛ 1.91 تا 20.23)، LEV (1814 نفر در مقابل 817 نفر؛ RR: 5.82؛ 95% CI؛ 3.13 تا 10.81)، LTG (2021 نفر در مقابل 4164 نفر؛ RR: 3.56؛ 95% CI؛ 2.77 تا 4.58)، TPM (1814 نفر در مقابل 473 نفر؛ RR: 2.35؛ 95% CI؛ 1.40 تا 3.95)، OXC (676 نفر در مقابل 238 نفر؛ RR: 3.71؛ 95% CI؛ 1.65 تا 8.33)، PB (1137 نفر در مقابل 626 نفر؛ RR: 1.59؛ 95% CI؛ 1.11 تا 2.29)، PHT (2319 نفر در مقابل 1137 نفر؛ RR: 2.00؛ 95% CI؛ 1.48 تا 2.71) یا ZNS (323 نفر در مقابل 90 نفر؛ RR: 17.13؛ 95% CI؛ 1.06 تا 277.48) قرار داشتند، بیشتر بود. خطر بروز ناهنجاری در کودکانی که در مواجهه با CBZ قرار داشتند در قیاس با آنهایی که در معرض LEV (3051 نفر در مقابل 817 نفر؛ RR: 1.84؛ 95% CI؛ 1.03 تا 3.29) و LTG (3385 نفر در مقابل 4164 نفر؛ RR: 1.34؛ 95% CI؛ 1.01 تا 1.76) بودند، بیشتر بود. خطر بروز ناهنجاری در کودکانی که در معرض PB بودند در مقایسه با آنهایی که در معرض GBP (204 نفر در مقابل 159 نفر؛ RR: 8.33؛ 95% CI؛ 1.04 تا 50.00)، LEV (204 نفر در مقابل 513 نفر؛ RR: 2.33؛ 95% CI؛ 1.04 تا 5) یا LTG (282 نفر در مقابل 1959 نفر؛ RR: 3.13؛ 95% CI؛ 1.64 تا 5.88) بودند، بیشتر بود. خطر بروز ناهنجاری در کودکانی که در مواجهه با PHT قرار داشتند نسبت به آنهایی که در معرض LTG (624 نفر در مقابل 4082 نفر؛ RR: 1.89؛ 95% CI؛ 1.19 تا 2.94) یا LEV (566 نفر در مقابل 817 نفر؛ RR: 2.04؛ 95% CI؛ 1.09 تا 3.85) قرار گرفتند، افزایش یافت؛ با این حال مقایسه با LEV در مدل اثرات تصادفی (random‐effect) معنادار نبود. خطر بروز ناهنجاری در کودکانی که در معرض TPM بودند، در قیاس با کودکانی که در معرض LEV (473 نفر در مقابل 817 نفر؛ RR: 2.00؛ 95% CI؛ 1.03 تا 3.85) یا LTG (473 نفر در مقابل 3975 نفر؛ RR: 1.79؛ 95% CI؛ 1.06 تا 2.94) قرار گرفتند، بیشتر بود. هیچ تفاوت معنادار دیگری وجود نداشت، یا مقایسهها فقط محدود به یک مطالعه شدند.
نرخ بسیار بیشتری را از ناهنجاریهای خاص یافتیم که PB با ناهنجاریهای قلبی و VPA با ناهنجاریهای لوله عصبی، قلبی، اورو‐فاشیال/کرانیوفاشیال، و اسکلتی و اندام در مقایسه با دیگر AEDها داشتند. دوز مواجهه مرتبط بود با خطر بروز ناهنجاری پس از قرار گرفتن در معرض VPA؛ ارتباط بالقوه دوز‐پاسخ برای دیگر AEDها کمتر روشن شد.
مواجهه جنین با AEDها خاص در رحم مادر موجب افزایش خطر ناهنجاری در جنین شده و ممکن است با الگوهای خاص از ناهنجاری همراه باشد. بر اساس شواهد موجود، قرارگیری در معرض LEV و LTG دارای کمترین خطر کلی بروز ناهنجاری بودند؛ با این حال، دادههای مربوط به ناهنجاریهای خاص در دسترس نبودند. پزشکان باید هم درباره خطرات و هم اثربخشی درمان پیش از شروع معالجه با بیمار گفتوگو کنند.
پیشینه
ادامه مصرف داروها در طول دوره بارداری برای اغلب زنانی که مبتلا به صرع هستند، اهمیت حیاتی برای سلامتشان دارد. طی 25 سال گذشته، تحقیقات نشان دادهاند که ممکن است خطر ابتلا به یک ناهنجاری یا نقص مادرزادی در کودکانی که در معرض این داروها در رحم قرار میگیرند، افزایش یابد.
سوال مطالعه مروری
هدف این مطالعه مروری، دانستن این نکته بود که مواجهه با داروهای ضد صرع (AED) حین بارداری، با افزایش خطر تولد کودک مبتلا به ناهنجاری همراه است یا خیر.
ویژگیهای مطالعات
در این مطالعه مروری، 50 مطالعه منتشر شده وارد شدند. کودکان زنان مبتلا به صرع را که از یک AED استفاده کردند با کودکان زنان سالم یا زنان مبتلا به صرع مقایسه کردیم که تحت درمان با AEDها نبودند. همچنین مقایسههایی را بین کودکان قرارگرفته در معرض AEDها مختلف در رحم انجام دادیم. شواهدی که در این مطالعه مروری ارائه شدند تا سپتامبر 2015 بهروز هستند.
نتایج
مقدار دادههای موجود از مطالعات مرور شده، بر اساس AEDها تحت بررسی، بسیار متفاوت است، و این موضوع میتواند مسوول برخی از این یافتهها باشد.
‐ کودکان قرار گرفته در معرض والپروات در مقایسه با دیگر AEDها، دارای بیشترین سطح خطر ناهنجاری به میزان 10.93% بودند. این کودکان دارای سطح خطر بیشتری نسبت به هر دو گروه کودکان کنترل و کودکانی بودند که در معرض کاربامازپین، گاباپنتین، لوتیراستام، لاموتریژین، اکسکاربازپین، فنوباربیتال، فنیتوئین، توپیرامات و زونیسامید قرار داشتند. سطح خطر ابتلا به یک ناهنجاری، با مقدار یا دوز والپروات مرتبط بود که کودکان در رحم در معرض آن قرار گرفتند.
‐ خطر بروز ناهنجاری در کودکان قرار گرفته در معرض کاربامازپین، در قیاس با هر دو گروه کودکان شاهد و کودکان قرارگرفته در معرض لوتیراستام و لاموتریژین، بیشتر بود.
‐ خطر بروز ناهنجاریها در کودکانی که در مواجهه با فنوباربیتال قرار داشتند، بیشتر از کودکان متولد شده از زنان سالم بود، اما نه بیشتر از کودکان متولد شده از زنان مبتلا به صرع درمان نشده. آنها در معرض خطر بیشتر بروز ناهنجاری نسبت به کودکان مواجهه یافته با گاباپنتین، لوتیراستام یا لاموتریژین قرار داشتند.
‐ خطر بروز ناهنجاری در کودکان مواجهه یافته با فنیتوئین، در قیاس با هر دو گروه کودکان کنترل و کودکان قرارگرفته در معرض لوتیراستام و لاموتریژین، افزایش یافت؛ گرچه نتیجه مقایسه با لوتیراستام، کمتر روشن است.
‐ خطر بروز ناهنجاری در کودکانی که در مواجهه با توپیرامات قرارگرفتند، نسبت به کودکان متولد شده از مادران سالم بیشتر بود، ولی نه نسبت به آنهایی که از زنان مبتلا به صرع درمان نشده متولد شدند. آنها در معرض خطر بیشتری از بروز ناهنجاری در مقایسه با کودکان قرار گرفته در معرض لوتیراستام یا لاموتریژین بودند.
‐ هیچ تفاوت معنادار دیگری میان AEDها وجود نداشت، یا مقایسهها محدود به فقط یک مطالعه شدند.
‐ همچنین نرخ بالاتری را از انواع خاص ناهنجاریها به دست آوردیم، به ویژه ارتباط فنوباربیتال با ناهنجاریهای قلبی و ارتباط والپروات با طیفی از انواع مشخص ناهنجاری که نقاط گوناگونی را از بدن تحت تاثیر قرار میدهند.
کیفیت مطالعات
کیفیت نحوه طراحی مطالعات متفاوت بود، اما آنها را در ارتباط با نتایج این مطالعه مروری در نظر نگرفتیم.
نتیجهگیریها
این مطالعه مروری نشان داد که قرار گرفتن کودکان در معرض والپروات در رحم، موجب افزایش خطر ابتلا به ناهنجاری در زمان تولد شده و سطح این خطر بر اساس دوز والپروات که کودک در معرضش قرار گرفته، تعیین میشود. به نظر میرسد بر اساس شواهد موجود، لوتیراستام و لاموتریژین AEDهایی هستند که کمترین میزان خطر را دارند، اما دادههای بیشتری، به خصوص با توجه به انواع جداگانه ناهنجاریها، مورد نیاز هستند.