پیشینه
آگونیستهای نسبی رسپتور نیکوتین با حفظ سطوح متوسط دوپامین برای مقابله با علائم ترک کردن (کنش به مثابه یک آگونیست) و کاهش میزان رضایت از سیگار کشیدن (کنش به مثابه یک آنتاگونیست) میتوانند کمکی برای افرادی سیگاری جهت ترک سیگار باشند.
اهداف
بررسی اثربخشی آگونیستهای نسبی رسپتور نیکوتین، مانند وارنیکلین و سایتیزین برای ترک سیگار.
روش های جستجو
ما ثبت تخصصی گروه اعتیاد به دخانیات در کاکرین (Cochrane Tobacco Addiction Group's specialised register) را برای یافتن کارآزمایی، با استفاده از اصطلاحات (سایتیزین یا Tabex یا dianicline یا وارنیکلین یا آگونیست نسبی رسپتور نیکوتین) در چکیده یا کلمات کلیدی جستوجو کردیم. ثبت مذکور، حاصل جستوجوی MEDLINE؛ EMBASE و PsycINFO با استفاده از واژهنامه MeSH و متن آزاد برای شناسایی کارآزماییهای کنترلشده مربوط به مداخلات جهت ترک سیگار و پیشگیری از مصرف آن است. هر گاه که ضرورت یافت، برای کسب اطلاعات بیشتر با نویسندگان گزارشهای کارآزماییها تماس گرفتیم. آخرین بهروزرسانی ثبت تخصصی در می 2015 میباشد؛ هرچند بعد از این تاریخ چند کارآزمایی مهم منتشرشده را نیز لحاظ کردیم. همچنین موارد ثبت کارآزماییهای بالینی آنلاین را جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده را که در آنها دارودرمانی با دارونما مقایسه شده بود، بررسی کردیم. همچنین مقایسههای صورت گرفته و در دسترس بین گروههای مصرفکننده بوپروپیون و نیکوتین را در نظر گرفتیم. کارآزماییهایی را که در آنها حداقل دوره پیگیری ششماهه از آغاز درمان گزارش نشده بود، از مطالعه مروری کنار گذاشتیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما دادهها را براساس نوع شرکتکنندگان، دوز و طول مدت درمان، ارزیابیهای پیامد، فرایند تصادفیسازی، concealment of allocation (فرایندی که در کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده صورت میگیرد و طی آن غربالگری افراد و جداکردن یا تخصیص دادن کاندیداها درون دو بازوی کارآزمایی کاملا به صورت کورسازی انجام میشود) و کامل بودن پیگیری، استخراج کردیم.
پیامد اصلی اندازهگیریشده عبارت بود از پرهیز از سیگار کشیدن در طولانیترین زمان پیگیری. ما دقیقترین تعریف پرهیز از سیگار کشیدن را به کار بردیم و از نظر بیوشیمیایی میزان معتبری را که گزارش شده بود، ترجیح دادیم. هرجا که مناسب بود، خطرات نسبی (RRs) را با استفاده از مدل Mantel-Haenszel fixed-effect ادغام کردیم.
نتایج اصلی
در دو کارآزمایی درباره سایتیزین (با حضور 937 شرکتکننده) مشخص شد که شمار شرکتکنندگانی که با مصرف سایتیزین سیگار کشیدن را ترک کرده بودند، بیشتر از کسانی بود که طی طولانیترین زمان پیگیری، دارونما دریافت کرده بودند. (خطر نسبی (RR) ترکیبی در این افراد برابر 3.98 و 95% فاصله اطمینان (CI) برابر 2.01 تا 7.87 و کیفیت شواهد در سطح پائین بود). بهتازگی در یک کارآزمایی که طی آن به مقایسه مصرف سایتیزین با NRT (درمان جایگزین نیکوتین ) در 1310 شرکتکننده پرداخته شده بود، مزیت مصرف سایتیزین طی شش ماه آشکار شد (RR: 1.43؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.13 تا 1.80).
در یک کارآزمایی که درباره dianicline (با حضور 602 شرکتکننده) صورت گرفت، هیچ شاهدی مبنی بر مؤثر بودن آن به دست نیامد (RR: 1.20؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.82 تا 1.75). این دارو دیگر از چرخه توسعه خارج شده است.
ما 39 کارآزمایی را که در آنها وارنیکلین آزمایش شده بود، شناسایی کردیم که 27 مورد از آنها به تجزیه و تحلیل اولیه اختصاص داشت (Varenicline در مقایسه با دارونما). پنج مورد از این کارآزماییها نیز شامل گروه تحت درمان با بوپروپیون میشد. در 8 کارآزمایی وارنیکلین با درمان جایگزین نیکوتین (NRT) مقایسه شده بود. در 9 کارآزمایی تغییرات در دوز وارنیکلین و در 13 کارآزمایی نیز استفاده در زیرگروههایی از بیماران دچار بیماری خاص، آزمایش شده بود. این کارآزماییها 29 هزار و 290 شرکتکننده را شامل میشد که 11 هزار و 801 نفر از آنان وارنیکلین مصرف میکردند.
خطر نسبی ترکیبی (pooled RR) برای ترک مستمر یا پایدار سیگار طی شش ماه یا بیشتر برای وارنیکلین در دوز استاندارد در مقایسه با دارونما برابر 2.24 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 2.06 تا 2.43؛ 27 کارآزمایی؛ 12625 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا). مشخص شد که وارنیکلین در دوزهای پایینتر یا متغیر با خطر نسبی 2.08 نیز عملکردی مؤثر داشته است (95% فاصله اطمینان (CI): 1.56 تا 2.78؛ 4 کارآزمایی؛ 1266 شرکتکننده). RR ترکیبی برای وارنیکلین در مقایسه با بوپروپیون طی شش ماه برابر 1.39 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 1.25 تا 1.54؛ 5 کارآزمایی؛ 5877 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا). RR برای وارنیکلین در مقایسه با NRT برای ترک سیگار طی 24 هفته برابر 1.25 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 1.14 تا 1.37؛ 8 کارآزمایی؛ 6264 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). با انجام چهار کارآزمایی که به بررسی استفاده از وارنیکلین فراتر از رژیم استاندارد 12 هفتهای اختصاص داشت، معلوم شد که مصرف این دارو در درازمدت بهخوبی تحمل میشود. تعداد افرادی که درمان با وارنیکلین برای آنان ضرورت داشت، برای پیامد مفید اضافی، مبتنی بر میزان کنترل میانگین اندازهگیری شده، 11 نفر بود (95% فاصله اطمینان (CI)؛ 9 تا 13). شایعترین عارضه جانبی گزارششده ناشی از مصرف وارنیکلین عبارت بود از تهوع عمدتا خفیف تا متوسط که معمولا در طول زمان فروکش میکرد. تجزیه و تحلیل ما از عوارض جانبی حاد که در طول درمان فعال یا پس از آن رخ میدهد، بر این اساس است که احتمال افزایش 25 درصدی در بروز SAEها در میان افرادی وجود دارد که وارنیکلین مصرف میکنند (RR: 1.25؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.04 تا 1.49؛ 29 کارآزمایی؛ 15370 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا). این عوارض شامل بیماریهایی مانند عفونت، سرطان و جراحات میشوند و متصدیان کارآزمایی، اکثر آنها را بیارتباط با این درمانها میدانند. همچنین شواهدی در خصوص مضرات بیشتر در روند پیگیری در گروههای کنترل در مقایسه با گروههای مداخله به چشم میخورند که احتمالا به کشف قطعی میزان واقعی SAEها بین گروههای کنترل منجر میشود. نگرانیهای اولیه درباره وجود ارتباط احتمالی بین مصرف وارنیکلین و بروز خلقوخوی افسرده، اضطراب و رفتار یا افکار خودکشی باعث شد تا در سال 2008 نصب برچسب هشدار روی جعبههای این دارو انجام شود. با این حال، مطالعات کوهورت مشاهدهای پس از آن و متاآنالیزها (meta-analysis)، این نگرانیها را تأیید نکردهاند. یافتههای کارآزمایی EAGLES ارتباط علی بین مصرف وارنیکلین و اختلالات عصبی، مانند افکار و رفتار خودکشی را تأیید نمیکنند. با این حال، شواهد موجود در افراد مبتلا به اختلالات روانی قبلی یا فعلی قطعی نیستند. این نگرانی نیز مطرح شده که مصرف وارنیکلین ممکن است موجب افزایش جزئی عوارض قلبی-عروقی در افرادی شود که از پیش در معرض خطر فزاینده چنین بیماریهایی قرار داشتند. شواهد موجود، وجود چنین ارتباطی را نه حمایت و نه رد میکنند، اما ما در انتظار یافتههای کارآزمایی CATS هستیم که معلوم میکند آیا این نگرانی، بهجا است یا خیر.
نتیجهگیریهای نویسندگان
مصرف سایتیزین احتمال ترک سیگار را افزایش میدهد؛ هرچند میزان ترک مطلق سیگار در دو کارآزمایی اخیر متوسط بود. مصرف وارنیکلین در دوز استاندارد احتمال ترک سیگار را در درازمدت بین دو و سه برابر در مقایسه با اقدام برای ترک سیگار بدون کمک دارویی افزایش داد. رژیمهای مبتنی بر دوز پائینتر نیز تأثیر مثبتی را در جهت ترک سیگار به همراه دارند و در عین حال، بروز عوارض جانبی را نیز کاهش میدهند. بیشتر شرکتکنندگانی که وارنیکلین مصرف کرده بودند، در مقایسه با کسانی که بوپروپیون یاNRT دریافت کرده بودند، با موفقیت سیگار کشیدن را ترک کردند. شواهد محدود نشان میدهد که Varenicline ممکن است در پیشگیری از عود مصرف دخانیات نقش داشته باشد. پربسامدترین عارضه جانبی ثبتشده برای مصرف وارنیکلین، تهوع است، اما سطح آن اغلب خفیف تا متوسط است و با گذر زمان کاهش مییابد. مطالعه مروری حاضر، گزارشهای اولیه را در خصوص وجود ارتباط احتمالی مصرف این دارو با بروز افکار و رفتار خودکشی تأیید نکرده است.
کارآزماییهای آینده درباره سایتیزین ممکن است به آزمایش رژیمهای گسترده و پشتیبانی رفتاری فشردهتر اختصاص داشته باشند.
خلاصه به زبان ساده
آیا آگونیستهای نسبی رسپتور نیکوتین، مانند سایتیزین و وارنیکلین میتوانند افراد را برای ترک سیگار کشیدن یاری کنند؟
پیشینه
هنگامی که افراد کشیدن سیگار را ترک میکنند، هوس و اشتیاق به سیگار کشیدن و تغییر در خلق و خوی ناخوشایند به سراغ آنان میآید. هدف آگونیستهای نسبی رسپتور نیکوتین، کاهش علائم ترک دخانیات و لذتی است که افراد معمولا به هنگام مصرف آنها احساس میکنند. رایجترین درمان از این نوع دارو، وارنیکلین است که در سراسر جهان در دسترس است و وسیلهای کمکی برای ترک سیگار تلقی میشود. سایتیزین، دارویی مشابه است، اما فقط در کشورهای مرکز و شرق اروپا و از طریق فروش اینترنتی در دسترس قرار میگیرد.
ویژگیهای مطالعه
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده را جستوجو کردیم که در آنها وارنیکلین، سایتیزین یا dianicline آزمایش شده بود. ما 39 مطالعه را یافتیم که در آنها مصرف وارنیکلین با مصرف دارونما، بوپروپیون یا پچهای نیکوتین مقایسه شده بود. همچنین چهار کارآزمایی مربوط به سایتیزین را یافتیم که در یکی از آنها به مقایسه آن با درمان جایگزین نیکوتین پرداخته شده بود. ما یک کارآزمایی مربوط به dianicline را بررسی کردیم که این دارو دیگر در چرخه توسعه جایی ندارد و از این رو، دیگر بهمثابه دارویی کمکی برای ترک سیگار از دسترس خارج است. کارآزماییهایی در این مطالعه مروری جای گرفتند که در آنها میزان ترک مصرف دخانیات طی حداقل شش ماه از آغاز روند درمان گزارش شده بود. ما دقیقترین تعریف موجود را از ترک مصرف دخانیات و نتایج مربوط که از نظر بیوشیمیایی با آزمایش خون یا آزمایش مایعات بدن تأیید شدهاند، ترجیح دادیم. ما تا می 2015 جستوجوهای کاملی را انجام دادیم؛ با این حال، چندین کارآزمایی کلیدی صورت گرفته را که پس از آن تاریخ منتشر شده بودند، بررسی کردیم.
یافتههای کلیدی
از اطلاعاتی که به دست آوردیم (27 کارآزمایی؛ 12625 شرکتکننده) معلوم شد که مصرف وارنیکلین در دوز استاندارد احتمال موفقیت را در ترک مصرف دخانیات در مقایسه با مصرف دارونما بیش از دو برابر افزایش میدهد. مصرف وارنیکلین با دوز پائین (چهار کارآزمایی؛ 1266 شرکتکننده) احتمال ترک مصرف دخانیات را به میزان دو برابر افزایش میدهد و از تعداد و شدت عوارض جانبی میکاهد. شمار افرادی که با مصرف وارنیکلین موفق شدند کشیدن سیگار را ترک کنند، بیش از کسانی بود که بوپروپیون دریافت کرده بودند (پنج کارآزمایی؛ 5877 شرکتکننده) یاNRT مصرف کرده بودند (هشت کارآزمایی؛ 6264 شرکتکننده). بر اساس شواهد موجود تاکنون، میتوانیم محاسبه کنیم که وارنیکلین یک ترکدهنده موفق کمکی است برای هر 11 نفر تحت درمان در مقایسه با افراد سیگاریای که میکوشند بدون مصرف وارنیکلین اقدام به ترک سیگار کنند.
رایجترین اثر جانبی وارنیکلین، تهوع است، اما این عارضه عمدتا در سطوح خفیف یا متوسط رخ میدهد و معمولا با گذشت زمان از بین میرود. ظاهرا احتمال بروز عوارض جانبی جدی در افرادی که وارنیکلین دریافت میکنند، حدود 25% افزایش مییابد؛ هرچند بسیاری از این عوارض ربطی به درمان ندارند. همچنین به این نکته توجه داشته باشیم که تا پایان کارآزمایی، بسیاری از افراد از گروههای کنترل در مقایسه با گروههای مصرفکننده وارنیکلین، کارآزمایی را ترک کردند یا با عدم موفقیت روبرو شدند (lost from the control groups) که این امر ممکن است به این معنا باشد که تعداد عوارض (count of events) در گروه کنترل کمتر از آن است که باید باشد. پس از آنکه وارنیکلین جهت مصرف در دسترس قرار گرفت، نگرانیهایی در این خصوص پدید آمد که مصرف این دارو ممکن است با افزایش خلقوخوی افسرده، اضطراب یا افکار و رفتار خودکشی در برخی از افراد سیگاری در ارتباط باشد. با این حال، تازهترین شواهد، وجود ارتباط بین مصرف وارنیکلین و این اختلالات را تأیید نمیکنند؛ هرچند ممکن است افراد دارای سابقه بیماریهای روانی یا مبتلای کنونی تا حدی در معرض خطر بیشتر باشند. نگرانیهایی نیز در این خصوص وجود داشته است که Varenicline احتمالا سبب افزایش جزئی مشکلات قلبی و گردش خون در افراد در معرض خطر اینگونه بیماریها میشود. شواهد حال حاضر مشخص نمیکنند که آیا علت بروز یا وخامت این بیماریها وارنیکلین است یا خیر، اما هنگامی که مطالعه دیگری بعد از این سال منتشر شود، ما باید پاسخهای واضحتری برای این پرسشها ارائه دهیم.
کیفیت شواهد
مطالعات مربوط به وارنیکلین به طور کلی کیفیت بالایی داشتند و شواهدی را ارائه کردند که ما آنها را قابل اعتماد و قوی قلمداد میکنیم. ما به کیفیت شواهد که براساس آنها مصرف وارنیکلین با NRT مقایسه شده بود، نمره متوسط میدهیم (ما به طور منطقی به ثبات شواهد اطمینان داریم)، زیرا در برخی از آنها شرکتکنندگان میدانستند که کدام درمان را دریافت میکنند (کارآزماییهای کورسازی نشده و با عنوان آزاد). ما کیفیت شواهد مربوط به کارآزماییهای سایتیزین را پائین ارزیابی میکنیم (اعتماد محدودی به شواهد داریم)، زیرا تنها دو کارآزمایی با تعداد شرکتکننده نسبتا پائین، بررسی شده بودند.