پیشینه
این یک بهروزرسانی از مطالعه مروری کاکرین «تریفلونوماید برای مالتیپل اسکلروزیس» است (که اولین بار در سال 2012 در کتابخانه کاکرین (The Cochrane Library)؛ شماره 12 منتشر شد). مالتیپل اسکلروزیس (MS) یک بیماری مزمن سیستم عصب مرکزی با واسطه ایمنی است. از نظر بالینی مشخصه این بیماری عودهای مکرر یا پیشرفت یا هردو است که غالبا منجر به ناتوانی شدید عصبی و افت چشمگیر در کیفیت زندگی میشود. درمانهای تعدیلکننده بیماری (Disease-modifying therapies-DMT) برای MS به جلوگیری از وقوع عود و پیشرفت ناتوانی کمک میکنند. تریفلونوماید (Teriflunomide) یک مهارکننده سنتز پریمیدین است که به وسیله سازمان غذا و داروی ایالت متحده (FDA) و آژانس دارویی اروپا (EMA) به عنوان یک DMT برای بزرگسالان مبتلا به MS عود کننده-بهبودیابنده (RRMS) پذیرفته شده است.
اهداف
ارزیابی تاثیر مطلق و نسبی و بیخطر بودن استفاده از تریفلونوماید بصورت تکدرمانی (مونوتراپی) یا درمان ترکیبی در تعدیل دوره بیماری مبتلایان به MS در مقایسه با دارونما یا دیگر داروهای تعدیل کننده بیماری (اینترفرون بتا (IFNβ)، گلاتیرامر استات، ناتالیزوماب، میتوکسانترون (mitoxantrone)، فینگولیمود (fingolimod)، دیمتیل فومارات، المتوزوماب (alemtuzumab)).
روش های جستجو
ما در ثبت تخصصی کارآزماییهای گروه مالتیپل اسکلروزیس و بیماریهای نادر دستگاه سیستم عصبی مرکزی (CNS) در کاکرین (Cochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the CNS Group Specialised Trials Register) به جستوجو پرداختیم (30 سپتامبر 2015) و فهرست منابع مطالعات مروری منتشر شده و مقالات بازیابی شده و گزارشات جستوجو شده را از انجمنهای MS اروپا و آمریکا نیز بررسی کردیم (2004 تا سپتامبر 2015). همچنین با محققین شرکت کننده در کارآزماییهای تریفلونوماید و شرکت دارویی Sanofi-Aventis ارتباط برقرار کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزمایی بالینی تصادفیسازی و کنترل شده و با گروههای موازی با مدت پیگیری یک سال و بیشتر را انتخاب کردیم که به ارزیابی تریفلونوماید بصورت مونوتراپی یا درمان ترکیبی در مقایسه با دارونما یا دیگر DMDهای تایید شده برای MS پرداخته بودند. هیچگونه محدودیتی از نظر دوز دارو، تکرر تجویز دارو و طول مدت درمان اعمال نکردیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما از پروسههای روششناختی استاندارد کاکرین استفاده کردیم. دو نویسنده مطالعه مروری به طور جداگانه، کیفیت کارآزماییها را ارزیابی کرده و به استخراج اطلاعات پرداختند. در موارد مورد اختلاف بحث شده و با اتفاق آراء نویسندگان مرور، برطرف شدند. به منظور دسترسی به دادههای بیشتر یا تایید اطلاعات با محققین مطالعات، ارتباط برقرار کردیم.
نتایج اصلی
5 مطالعه با 3231 شرکت کننده به ارزیابی کارایی و بیخطر بودن تریفلونوماید 7 و 14 میلیگرمی، به تنهایی یا همراه با IFNβ، در مقایسه با دارونما یا IFNβ-1a در بزرگسالان مبتلا به نوع عود کننده MS و نمره مقیاس وضعیت گسترده ناتوانی کمتر از 5.5 پرداخته بودند.
در مجموع، ناهماهنگیهای بالینی مشهودی وجود داشت که به دلیل تفاوت در طراحی یا نویسندگان مطالعات و ناهمگونیهای روششناختی در مطالعات ایجاد شده بودند. خطر سوگیری (Bias) انتخاب برای ارزیابی عود در تمامی مطالعات بالا بود، خطر سوگیری تعارض منافع نیز بالا بود. علاوه بر اینها، 3 مطالعه سوگیری فرسایشی (Attrition Bias) نیز داشتند که به دلیل بالا بودن میزان خروج از مطالعه رخ داده بود. در دو مطالعه خطر سوگیری فرسایشی نامشخص بود. مطالعاتی که درمان ترکیبی با IFNβ انجام داده بودند (650 شرکت کننده) و مطالعهای که از IFNβ-1a به عنوان کنترل استفاده کرده بود (324 شرکت کننده)، دارای خطر سوگیری عملکرد (Performance Bias) بالا و فقدان قدرت بدلیل نمونه محدود بودند.
دو مطالعه فواید و بیخطری تریفلونوماید را بصورت مونوتراپی در مقایسه با دارونما طی یک دوره یک ساله (1169 شرکت کننده) یا دو ساله (1088 شرکت کننده) بررسی کرده بودند. متاآنالیزی (meta-analysis) انجام نشده بود. در مقایسه با دارونما، تجویز تریفلونوماید با دوز 7 یا 14 میلیگرم در روز بصورت مونوتراپی، باعث کاهش شمار شرکت کنندگان با حداقل یک عود در سال (خطر نسبی (Risk Ratio): 0.72؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.59 تا 0.87؛ 0.001 = P value با 7 میلیگرم در روز؛ و RR: 0.60؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.48 تا 0.75؛ 0.00001 > P value با 14 میلیگرم در روز) یا دو عود در سال (RR: 0.85، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.74 تا 0.98؛ 0.03 = P value با 7 میلیگرم در روز؛ و RR: 0.80؛ 95% فاصله اطمینان (CI)؛ 0.69 تا 0.93؛0.004 = P value با 14 میلیگرم در روز) شد. فقط تریفلونوماید با دوز 14 میلیگرم در روز شمار شرکتکنندگان را با پیشرفت ناتوانی در طول یک سال (RR: 0.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.36 تا 0.84؛ 0.006 = P value) یا دو سال (RR: 0.74؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.56 تا 0.96؛ 0.02 = P value) کاهش داد. وقتی تاثیر خروج از مطالعه را مدنظر قرار دادیم، تجزیه و تحلیل سناریوهای احتمالی همچنان یک کاهش را در شمار افراد با حداقل یک عود نشان میداد، اما درمورد افرادی که دچار ناتوانی پیشرونده میشوند، کاهشی وجود نداشت. هر دو دوز دارو میزان عود سالیانه و ضایعات قابل مشاهده را در T1 با جذب گادولینیوم (gadolinium-enhancing) طی دو سال کاهش دادند. کیفیت شواهد مربوط به عود در یک سال یا دو سال پائین و برای پیشرفت ناتوانی طی یک یا دو سال بسیار پائین بود.
تریفلونوماید با دوز 14 میلیگرم در روز اثر مشابهی با IFNβ-1a در کاهش تعداد شرکت کنندگان با حداقل یک عود در سال داشت، در حالیکه تریفلونوماید با دوز 7 میلیگرم در روز اثرش کمتر از IFNβ-1a بود (RR: 1.52؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.87 تا 2.67؛ 0.14 = P value؛ 215 شرکت کننده با دوز 14 میلیگرم در روز؛ و RR: 2.74؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.66 تا 4.53؛ 0.0001 > P value؛ 213 شرکت کننده با دوز 7 میلیگرم در روز). با این وجود کیفیت مشاهده بسیار پائین بود.
در رابطه با مساله ایمنی، شایعترین عوارض جانبی تریفلونوماید عبارت بودند از اسهال، تهوع، وزوز گوش، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، نوتروپنی و لنفوپنی. این عوارض وابسته به دوز بوده و به ندرت منجر به قطع درمان شدند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهدی با کیفیت پائین وجود داشت مبنی بر اینکه تریفلونوماید با دوز 7 یا 14 میلیگرم در روز بصورت مونوتراپی شمار شرکت کنندگان را با حداقل یک عود و نیز میزان عود سالیانه طی یک یا دو سال پس از درمان، در مقایسه با دارونما، کمتر کرده است. تنها تریفلونوماید با دوز 14 میلیگرم در روز تعداد افرادی را که ناتوانی آنها پیشرفت میکند، کاهش داد، پیشرفت ناتوانی را طی یک یا دو سال به تاخیر انداخت، اما کیفیت این مشاهده بسیار پائین بود. کیفیت دادههایی که در دسترس بودند بسیار کمتر از آن بود که بتوان سودمندی تریفلونوماید را بصورت مونوتراپی با IFNβ-1a یا درمان ترکیبی با IFNβ مقایسه کرد. شایعترین عوارض جانبی، اسهال، تهوع، وزوز گوش، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، نوتروپنی و لنفوپنی گزارش شدند. شدت اکثر عوارض جانبی خفیف تا متوسط اما وابسته به دوز بود. لازم است مطالعات جدید با کیفیت بالا و دوره پیگیری طولانیتر انجام شود تا بتوان تاثیر تریفلونوماید را بر این پیامدها بررسی و بیخطر بودن آن را با دیگر DMTها مقایسه کرد.
خلاصه به زبان ساده
تریفلونوماید دوره بیماری مبتلایان را به مالتیپل اسکلروزیس بهبود میبخشد
پیشینه
تریفلونوماید ابتدا در آرتریت روماتوئید استفاده میشد و مشخص شده که هم اثرات ضدتکثیر (مهار رشد سلول) و هم اثرات ضدالتهابی (خنثی کردن پاسخ موضعی به آسیب سلولی) دارد. در سال 2012، استفاده از آن برای افراد مبتلا به نوع عودکننده (با حملات مکرر علایم عصبی) مالتیپل اسکلروزیس (MS) بوسیله سازمان غذا و داروی ایالات متحده و در سال 2013 توسط آژانس دارویی اروپا تایید شد.
اهداف
ارزیابی کارایی و ایمنی دو دوز مختلف تریفلونوماید، به تنهایی یا همراه با داروهای دیگر در تعدیل دوره MS در افراد مبتلا به فرمهای عودکننده، با یا بدون پیشرفت.
ویژگیهای مطالعه
نویسندگان این مطالعه مروری، تاثیر تریفلونوماید را اساسا بر حسب تعداد شرکت کنندگان با حداقل یک عود، شمار افراد با ناتوانی پیشرونده، میزان عود سالیانه (تعداد عود در هر شرکت کننده در سال) و زمان پیشرفت ناتوانی مدنظر قرار دادند. آنها بیخطری را به صورت تعداد افرادی که دچار عارضه جانبی شدند، شرکت کنندگان با عوارض جانبی جدی یا تعداد شرکت کنندگانی که بدلیل عوارض جانبی درمان را توقف کردند یا از مطالعه کنار گذاشته شدند، طی یک یا دو سال ارزیابی کردند. در میان منابع پزشکی، 5 مطالعه معیارهای لازم را داشتند که شامل 3231 شرکت کننده بوده و کارایی و بیخطر بودن تریفلونوماید را به تنهایی یا همراه با داروهای دیگری که اینترفرون بتا نامیده میشوند (IFNβ)، در مقایسه با دارونما (یک داروی کاذب) یا IFNβ-1a بررسی کرده بودند. شواهد و مدارک تا سپتامبر 2015 هستند.
نتایج اصلی
نویسندگان مدارکی با کیفیت پائین پیدا کردند مبنی بر اینکه هر دو دوز تریقلونوماید وقوع و عود 1 یا 2 ساله بیماری را پس از درمان کاهش دادند، همچنین شواهد با کیفیت بسیار پائینی نشان دادند این دارو از پیشرفت ناتوانی طی یک یا دو سال جلوگیری میکند. دوز بالای تریفلونوماید تاثیر مشابهی با IFNβ-1a در کاهش عود یکساله داشت، اما کیفیت مشاهده بسیار پائین بود. تا آنجا که بیخطر بودن بررسی شده بود، بیشترین عوارض جانبی گزارش شده، شامل اسهال (مدفوع شل مکرر)، تهوع (احساس ناخوشی)، وزوز گوش، نوتروپنی (پایین بودن سطح گلبولهای سفیدی که نوتروفیل خوانده میشوند و با عفونت مبارزه میکنند) و لنفوپنی (پایین بودن سطح گلبولهای سفیدی که لنفوسیت خوانده میشوند و با عفونت مبارزه میکنند) بودند. به طور کلی این عوارض خفیف تا متوسط بودند. معمولا منجر به قطع درمان نمیشدند، اما شانس بروز عوارض در دوزهای بالاتر بیشتر بود.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد پائین یا بسیار پائین بود که غالبا ناشی از کورسازی ناکافی در ارزیابی عود (ارزیابی کنندهها میدانستند فرد چه درمانی دریافت کرده است)، میزان بالای خروج از مطالعه (افرادی که کارآزمایی را ترک کردند)، تایید پیشرفت ناتوانی در کمتر از 6 ماه، تعداد کم شرکتکنندگان و تفاوت طول مدت درمانی در مطالعات بود. طول مدت مطالعات مساله بسیار مهمی برای یک بیماری مادامالعمر با احتمال نیاز به درمانهای مزمن، مثل MS است و این مساله نیاز را به مطالعات با یک دوره نظارت طولانیتر (پیگیری؛ follow-up) روشن میسازد. 5 مطالعهای که در این وجود داشتند توسط شرکتهای دارویی حمایت شده بودند که یک منشا بالقوه برای تعارض منافع و بنابراین وجود سوگیری، خواهد بود.