پیشینه
عفونت دستگاه تنفسی با سودوموناس آئروژینوزا (Pseudomonas aeruginosa) در بیشتر افراد مبتلا به فیبروز کیستیک رخ میدهد. هنگامی که عفونت مزمن ایجاد میشود، ریشهکن کردن باکتری سودوموناس آئروژینوا تقریبا غیرممکن است و با افزایش مرگومیر و موربیدتی همراه میشود. عفونت اولیه ممکن است سادهتر ریشهکن شود.
این یک بهروزرسانی از یک مطالعه مروری کاکرین است که ابتدا در سال 2003 منتشر و پیش از آن در سال 2006، 2009 و 2014 بهروزرسانی شده است.
اهداف
تعیین اینکه آیا درمان آنتیبیوتیکی عفونت زودهنگام باکتری سودوموناس آئروژینوزا در کودکان و بزرگسالان مبتلا به فیبروز کیستیک باعث از بین بردن ارگانیسم میشود، شروع عفونت مزمن را با تاخیر میاندازد یا موجب بهبود بالینی میشود یا خیر. تعیین اینکه آیا شواهدی وجود دارد که یک استراتژی خاص آنتیبیوتیکی نسبت به سایر استراتژیها برتر یا مقرونبهصرفهتر است یا خیر و نیز مقایسه عوارض جانبی استراتژیهای مختلف آنتیبیوتیکی (از جمله عفونت تنفسی با سایر میکروارگانیسمها).
روش های جستجو
ما پایگاه ثبت کارآزماییهای گروه فیبروز کیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین را جستوجو کردیم که شامل منابع شناساییشده از جستوجوهای جامع بانکهای اطلاعاتی الکترونیکی و جستوجوهایی دستی مجلات مربوطه و کتابهای خلاصهمقالات از مقالات کنفرانسها بود.
جدیدترین جستوجو: 10 اکتبر 2016.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده را از افراد مبتلا به فیبروز کیستیک انتخاب کردیم که در آنها باکتری سودوموناس آئروژینوزا به تازگی از ترشحات تنفسی بیماران جدا شده بود. ما ترکیبات آنتیبیوتیکهای استنشاقی، خوراکی یا وریدی را با دارونما (placebo)، درمان معمول یا دیگر ترکیبات آنتیبیوتیکهای استنشاقی، خوراکی یا وریدی مقایسه کردیم. ما کارآزماییهای غیرتصادفیسازی، کارآزماییهای متقاطع، و کسانی را که از کنترلهای تاریخی استفاده میکردند، حذف کردیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
هر دو نویسنده به طور مستقل کارآزماییها را انتخاب کردند، خطر سوگیری (bias) را تعیین و دادهها را استخراج کردند.
نتایج اصلی
این جستوجو 60 کارآزمایی را شناسایی کرد؛ هفت کارآزمایی (744 شرکتکننده) با مدت زمان بین 28 روز تا 27 ماه برای ورود به مرور واجد شرایط بودند. سه مورد از این کارآزماییها بیش از 10 سال قدمت دارند و نتایج آنها ممکن است امروزه با توجه به تغییرات در درمان استاندارد، کمتر قابل استفاده باشند. برخی از این کارآزماییها اغلب تعداد اندکی شرکتکننده و دورههای پیگیری نسبتا کوتاهمدتی داشتند؛ با این حال، به طور کلی از دادههای از دست رفته، خطر سوگیری کمتری وجود دارد. در اغلب کارآزماییها، کورکردن شرکتکنندگان و پزشکان نسبت به درمان ارائه شده در مداخلات و مقایسههای استفاده شده مشکل بود. دو کارآزمایی توسط تولیدکنندگان آنتیبیوتیک حمایت شد.
شواهد به دست آمده از دو کارآزمایی (38 شرکتکننده) در مدت زمان دو ماه نشان داد که درمان زودهنگام عفونت سودوموناس آئروژینوزا با توبرامایسین (tobramycin) استنشاقی بیشتر از دارونما (placebo) منجر به ریشهکنی میکروبیولوژیکی ارگانیسم از ترشحات تنفسی میشود، نسبت شانس (OR): 0.15 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.03 تا 0.65) و دادههای مربوط به یکی از این کارآزماییها، با پیگیری طولانیتر، نشان داد که این اثر ممکن است تا 12 ماه دوام پیدا کند.
یک کارآزمایی تصادفیسازی و کنترلشده (26 شرکتکننده)، سیپروفلوکساسین (ciprofloxacin) خوراکی و کلیستین (colistin) نبولایز شده (nebulized) را در مقایسه با درمان معمولی ارزیابی کرد. نتایج پس از دو سال نشان داد که درمان زودهنگام عفونت منجر به ریشهکنی میکروبیولوژیکی سودوموناس آئروژینوزا بیشتر از عدم درمان آنتیسودومونال میشود، OR: 0.12 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.02 تا 0.79).
یک کارآزمایی که 28 روز تا 56 روز درمان را با محلول توبرامایسین نبولایز شده برای استنشاق بهتنهایی در 88 شرکتکننده بررسی کرد، نشان داد که هر دو درمان موثر و قابلتحمل بودند و پیشرفت اضافی قابلملاحظهای طی درمان طولانیتر در مقایسه با درمادن کوتاهمدت وجود نداشته است. با این حال، این کارآزمایی به منظور تشخیص عدم برتری یا برابری انجام نشد.
یک کارآزمایی از سیپروفلوکساسین خوراکی با کلیستین استنشاقی در مقایسه با محلول نبولایز شده توبرامایسین برای استنشاق بهتنهایی (223 شرکتکننده)، نتوانست تفاوت بین این دو استراتژی را نشان دهد، هرچند توانایی نشان دادن این تفاوت را هم نداشت. کارآزمایی بعدی از کلیستین استنشاقی با سیپروفلوکساسین خوراکی در مقایسه با محلول توبرامایسین نبولایز شده برای استنشاق با سیپروفلوکساسین خوراکی نیز هیچ برتری نسبت به قبلی، با افزایش ایزولاسیون استنوتروفومونانس مالتوفیلیا (Stenotrophomonas maltophili) را در هر دو گروه، نشان نداد.
یک کارآزمایی جدید و بزرگ در 306 کودک بین یک تا 12 سال، محلول توبرامایسین نبولایز شده دورهای را برای استنشاق با درمان مبتنی بر کشت و همچنین سیپروفلوکساسین را با دارونما مقایسه کرد. تجزیهوتحلیلهای اولیه هیچ تفاوتی را در زمان تا تشدید ریوی یا نسبت کشتهای مثبت سودوموناس آئروژینوزا، نشان ندادند. یک تجزیهوتحلیل که در این مطالعه مروری انجام شد (براساس سن تنظیم نشده بود)، شرکتکنندگان کمتری را در گروه درمان دورهای با یک یا چند جداسازی (ایزوله) از سودوموناس آئروژینوزا نشان داد، OR: 0.51 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.31 تا 0.28).
با استفاده از سیستم GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها)، کیفیت شواهد برای پیامدها بین متوسط تا بسیار پایین کاهش یافت. تنزل رتبه تصمیمات برای ریشهکنسازی باکتری سودوموناس آئروژینوزا و عملکرد ریه، براساس قابلیت اجرا (بیشتر شرکتکنندگان کودکان بودند) و محدودیتها در طراحی مطالعه، با عدم دقت و محدودیتهای اضافی برای عملکرد ریه، پارامترهای رشد و عوارض جانبی همراه بودند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
ما دریافتیم که آنتیبیوتیکهای نبولایز شده، بهتنهایی یا در ترکیب با آنتیبیوتیکهای خوراکی، بهتر از درمان عفونت اولیه با سودوموناس آئروژینوزا نبودند. ریشهکنشدن ممکن است تا دو سال پایدار بماند. شواهد کافی برای تعیین اینکه آیا استراتژیهای آنتیبیوتیکی برای ریشهکنکردن زودهنگام باکتری سودوموناس آئروژینوزا در مقایسه با دارونما یا درمان استاندارد، مرگومیر و موربیدتی را کاهش میدهد، کیفیت زندگی را بهبود میبخشد یا با عوارض جانبی همراه میشود، وجود ندارد. چهار کارآزمایی با مقایسه دو درمان فعال، موفق به نشان دادن تفاوت در میزان ریشهکنی سودوموناس آئروژینوزا نشدند. هیچ کارآزمایی تصادفیسازی و کنترلشدهای که اثربخشی آنتیبیوتیکهای داخل وریدی را برای ریشهکنی سودوموناس آئروژینوزا در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک بررسی کند، وجود نداشت. به طور کلی، هنوز شواهد کافی در این مرور وجود ندارد که مشخص کند کدام استراتژی آنتیبیوتیکی باید برای ریشهکن کردن عفونت اولیه باکتری سودوموناس آئروژینوزا در فیبروز کیستیک استفاده شود.
خلاصه به زبان ساده
راههای مختلف تجویز آنتیبیوتیکها به منظور ریشهکن کردن عفونت سودوموناس آئروژینوزا در افراد مبتلا به فیبروز کیستیک
سوال مطالعه مروری
بهترین راه استفاده از آنتیبیوتیکها برای ریشهکن کردن عفونتهای ریوی ناشی از یک میکروب به نام سودوموناس آئروژینوزا در افراد مبتلا به فیبروز کیستیک چیست؟
پیشینه
فیبروز کیستیک یک بیماری ارثی است که در آن مسیرهای هوائی اغلب با موکوس مسدود میشوند. این بیماری همراه با عفونتهای قفسهسینه است که میتواند منجر به نارسایی پیشرونده تنفسی و مرگ شود. اغلب یک میکروب به نام سودوموناس آئروژینوزا عامل این عفونت است و هنگامی که عفونت ایجاد شد، درمان موفقیتآمیز آن مشکل میشود.
ما میخواستیم ترکیبات مختلفی را از آنتیبیوتیکهای استنشاقی، خوراکی و داخل وریدی (IV) برای ریشهکن کردن سودوموناس آئروژینوزا در افراد مبتلا به فیبروز کیستیک مقایسه کنیم تا ببینیم آیا هر درمان تکی به بهترین نحو عمل میکند و اثربخشتر است یا خیر.
زمان انجام پژوهش
شواهد تا 10 اکتبر 2016 موجود است.
ویژگیهای مطالعه
ما هفت کارآزمایی را با 744 فرد مبتلا به فیبروز کیستیک از هر دو جنس، با هر سنی و مبتلا به هر دو فرم خفیف و حاد بیماری ریوی انتخاب کردیم. کارآزماییها از 28 روز تا 27 ماه طول کشید. از آنجایی که کارآزماییها از درمانهای متفاوتی استفاده کردهاند ما نمیتوانیم بسیاری از نتایج را با هم ترکیب کنیم. دو کارآزمایی، توبرامایسین را با دارونما (یک درمان ساختگی) مقایسه کردند. سه کارآزمایی، سیپروفلوکساسین خوراکی و کلیستین استنشاقی را در گروه تجربی ترکیب کرد، اما از مقایسهکنندههای متفاوتی استفاده کرد- یک کارآزمایی ترکیب آنتیبیوتیکی را با بدون درمان، یک کارآزمایی با توبرامایسین استنشاقی و سومین کارآزمایی با سیپروفلوکساسین خوراکی همراه با توبرامایسین استنشاقی مقایسه کرد. کارآزمایی دیگری توبرامایسین استنشاقی را بررسی و 28 روز درمان را با 56 روز درمان مقایسه کرد. کارآزمایی نهایی دورههای منظم توبرامایسین استنشاقی (به علاوه سیپروفلوکساسین خوراکی یا دارونما) را فقط با درمان با توبرامایسین استنشاقی (بهعلاوه سیپروفلوکساسین خوراکی یا دارونما) بر اساس نتایج رشد کشتها در آزمایشگاه مقایسه کرد.
نتایج اصلی
دو کارآزمایی کوچک (38 نفر) در مورد عفونت اولیه نشان داد که پس از دو ماه، آنتیبیوتیکهای استنشاقی بهتر از عدم استفاده از درمان بودند و در بیشتر افراد، سودوموناس آئروژینوزا ریشهکن شد. یکی از این کارآزماییها برای مدت طولانیتری گزارش ارائه داد و اظهار کرد که این اثر ممکن است تا 12 ماه طول بکشد. کارآزمایی کوچک دیگری (26 نفر) که دو سال طول کشید نشان داد که درمان عفونت اولیه با ترکیبی از آنتیبیوتیکهای استنشاقی و خوراکی برای ریشهکن کردن سودوموناس آئروژینوزا بهتر از عدم استفاده از درمان بوده است. یک کارآزمایی که مصرف 28 روز محلول توبرامایسین نبولایزی را به صورت استنشاق (88 نفر) با 56 روز مقایسه کرد، نشان داد که هر دو به طور یکسان در حذف سودوموناس آئروژینوزا قابل قبول و موفق بودند. چهار مقایسه مستقیم از آنتی بیوتیکهای خوراکی یا استنشاقی (یا ترکیبی از هر دو)، از جمله یک مقایسه با 223 نفر، تفاوتی را بین ترکیبات مختلف آنتیبیوتیکی نشان نداد. یک کارآزمایی جدید در 306 کودک (تا 12 سال)، یک دوره درمان منظم را با توبرامایسین استنشاقی (با سیپروفلوکساسین خوراکی یا دارونما)، فقط زمانی که مشخص شد یک کودک مبتلا به سودوموناس آئروژینوزا شده، با درمان تنها مقایسه کرد و نشان داد زمانی که برای کودک یک دوره منظم توبرامایسین استنشاقی تجویز میشود (با سیپروفلوکساسین خوراکی یا با دارونما)، در خلطهای تعداد کمتری از آنها باکتری سودوموناس آئروژینوزا دیده شد. گزارش کارآزمایی، از نظر سن هم تعدیل کرده بود، هیچ تفاوتی را در تعداد دفعاتی که باکتری سودوموناس آئروژینوزا از نمونههای بین گروهها رشد کرده بودند، نشان نداد، و از نظر مدت زمان نیز تا زمانی که کودکان به عفونت بعدی قفسهسینه دچار میشدند، تفاوتی وجود داشت.
کیفیت شواهد
بعضی از کارآزماییها حدودا 20 سال پیش انجام شده و نتایج آنها ممکن است امروزه قابل استفاده نباشد. برخی از کارآزماییها کوچک بودند. تمام کارآزماییها یک دوره پیگیری کوتاهمدت داشتند، بنابراین ما نتوانستیم نشان دهیم که آیا درمان باعث شد افراد مبتلا به فیبروز کیستیک احساس بهتری داشته باشند یا اینکه طولانیتر زندگی کنند یا خیر. با توجه به درمانهایی که در اغلب کارآزماییها مقایسه شده، برای افراد کار سادهای بوده که حدس بزنند کدام درمان را دریافت میکردند، که این ممکن است برخی از نتایج را تحت تاثیر قرار دهد. دو کارآزمایی توسط صنعت داروسازی پشتیبانی شد. هنوز تحقیقات دیگری مورد نیاز است تا معلوم شود آیا از بین بردن کامل باکتری، بهزیستی و کیفیت زندگی را در افراد مبتلا به فیبروز کیستیک بهبود میبخشد یا خیر و اینکه کدام ترکیب آنتی بیوتیکی بهترین راه ریشهکن کردن باکتری سودوموناس آئروژینوزا را فراهم میکند.
به طور کلی کیفیت شواهد متوسط تا بسیار پایین بود، به این معنی که تحقیقات بیشتر ممکن است برآورد میزان تاثیر درمان را تغییر دهد. در آینده، کارآزماییهای بزرگتر (با قدرت بیشتر) ممکن است نشان دهد که یک درمان در ریشهکن کردن سودوموناس آئروژینوزا نسبت به دیگری موثرتر است.