جلد 2017 -                   جلد 2017 - صفحات 0-0 | برگشت به فهرست نسخه ها


XML Print


Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:

Aisha A Aslam, Colin Higgins, Ian P Sinha, Kevin W Southern. Ataluren and similar compounds (specific therapies for premature termination codon class I mutations) for cystic fibrosis. 3. 2017; 2017
URL: http://cochrane.ir/article-1-1970-fa.html
پیشینه
فیبروز کیستیک یک اختلال ژنتیکی شایع و کوتاه‌کننده عمر بیمار در جمعیت سفیدپوست است (شیوع کم‌تر در سایر گروه‌های قومی) که ناشی از جهش یک ژن تکی است که برای تولید پروتئین تنظیم‌کننده هدایت غشایی فیبروز کیستیک کد می‌کند. این پروتئین حمل و نقل نمک (و بی‌کربنات) را در سطوح سلولی هماهنگ می‌کند و جهش به‌طور عمده بر راه‌های هوایی تاثیر می‌گذارد. در ریه‌های افراد مبتلا به فیبروز کیستیک، پروتئین معیوب موجب ایجاد دهیدراتاسیون در سطح مایع شده مو پاک‌شدگی موکوسیلیاری را مختل می‌کند. نتیجه این امر آن است موکوس ضخیم راه هوایی را مستعد عفونت مزمن و التهاب می‌کند، که در نتیجه ساختار راه‌های هوایی را صدمه می‌زند و در نهایت منجر به نارسایی تنفسی می‌شود. علاوه بر این، اختلالات در پروتئین تنظیم‌کننده هدایت غشاء فیبروز کیستیک منجر به عوارض سیستمیک دیگر شامل سوء‌تغذیه، دیابت و نازایی می‌شود.
5 کلاس موتاسیون توصیف شده که بستگی به تاثیر موتاسیون بر پردازش پروتئین تنظیم‌کننده هدایت غشاء فیبروز کیستیک در سلول دارد. در جهش‌های کلاس I، حضور کدون‌های انتهایی زودرس مانع تولید هر نوع پروتئین عملکردی می‌شود که منجر به فنوتیپ شدید فیبروز کیستیک می‌شود. پیشرفت در درک ژنتیک مولکولی فیبروز کیستیک منجر به توسعه درمان‌های جدید اختصاصی موتاسیون شده است. درمان‌هایی که جهش‌های کلاس I را هدف قرار می‌دهند (کدون های انتهایی زودرس) به دنبال ماسکه کردن توالی غیرطبیعی ژن و فعال کردن مکانیسم طبیعی سلولی برای خواندن از طریق جهش، به طور بالقوه بازگرداندن تولید پروتئین تنظیم کننده هدایت غشاء فیبروز کیستیک است. این امر به نوبه خود می‌تواند حمل ونقل نمک را در سلول‌ها به طور معمول انجام دهد و ممکن است عفونت و التهاب مزمن را که ویژگی بیماری ریوی در افراد بیمار مبتلا به فیبروز کیستیک هستند، کاهش دهد.
اهداف
ارزیابی مزایا و عوارض آتالورن (ataluren) و ترکیبات مشابه در نتایج بالینی مهم در افراد مبتلا به فیبروز کیستیک با جهش‌های کلاس I (کدون‌های انتهایی زودرس).
روش های جستجو
ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز کیستیک و اختلالات ژنتیکی را در کاکرین که از جست‌وجو در پایگاه اطلاعاتی الکترونیکی و جست‌وجوی دستی مجلات و کتاب‌های خلاصه‌مقالات کنفرانس‌ها گرفته شده، جست‌وجو کردیم ما هم‌چنین فهرست منابع مقالات مرتبط را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجو در پایگاه ثبت گروه: 24 اکتبر 2016.
ما پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی متعلق به آژانس دارویی اروپا، موسسات ملی سلامت ایالات متحده و WHO را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجوها در پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی: 28 نوامبر 2016.
معیارهای انتخاب
کارآزمایی‌های کنترل‌شده و تصادفی‌سازی شده با طراحی موازی که به مقایسه آتالورن و ترکیبات مشابه (درمان‌های اختصاصی برای موتاسیون‌های کلاس I) با دارونما در افراد مبتلا به فیبروز کیستیک پرداختند که حداقل یک موتاسیون کلاس I داشتند. کارآزمایی‌های متقاطع به طور جداگانه برای بررسی این‌که آیا داده‌ها از نخستین بازوی درمانی می‌تواند به دست آید، جست‌وجو شدند. ما کارآزمایی‌هایی را خارج کردیم که درمان‌ها را برای موتاسیون‌های کلاس I کدون انتهایی زودرس با دیگر درمان‌های خاص موتاسیون ترکیب کرده بودند.
گردآوری و تحلیل داده‌ها
نویسندگان به‌طور مستقل خطر سوگیری را ارزیابی و داده‌ها را از کارآزمایی‌های وارد شده استخراج کردند؛ آن‌ها برای داده‌های اضافی با نویسندگان کارآزمایی‌ها تماس گرفتند.
نتایج اصلی
جست‌وجوهای ما 28 منبع متعلق به هشت کارآزمایی را یافت. پنج کارآزمایی حذف شدند (سه مورد متقاطع و یک مورد تصادفی‌سازی شده نبودند و یکی هم نتایج مربوطه را گزارش نکرده بودند)، یک کارآزمایی متقاطع در انتظار طبقه‌بندی بسته به تهیه داده‌ها و یک کارآزمایی در حال انجام است. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده موازی وارد شده به این مرور به مدت 48 هفته در 238 شرکت‌کننده (طیف سنی 6 تا 53 سال) مبتلا به فیبروز کیستیک که دارای حداقل یک جهش بی‌ربط بودند (نوعی از جهش کلاس I)، آنالورن را با دارونما مقایسه کردند.
ارزیابی‌های کیفیت شواهد و خطر سوگیری برای کارآزمایی به طور کلی در حد متوسط بود. تولید تصادفی سریالی، پنهان‌سازی تخصیص و کورشدگی پرستل کارآزمایی به خوبی مستند شده است؛ کورشدگی شرکت‌کننده کمتر مشخص بود. برخی از داده‌های شرکت‌کننده از تجزیه‌و‌تحلیل حذف شدند. این کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری برای گزارش‌دهی انتخابی پیامدها قرار داشت، به‌ویژه هنگامی که در مورد زیرگروه‌های post hoc از شرکت‌کنندگان با استفاده از آنتی بیوتیک‌های استنشاقی مزمن در کارآزمایی گزارش شود.کارآزمایی توسط PTC Therapeutics Incorporated با حمایت مالی بنیاد فیبروز کیستیک، بخش توسعه محصولات اورفان سازمان غذا و دارو و موسسات ملی سلامت (NIH) حمایت شد.
این کارآزمایی هیچ اختلاف معنی‌داری را بین گروه‌های درمانی در کیفیت زندگی، ارزیابی شده توسط نمره بخش تنفسی بازبینی شده پرسشنامه فیبروز کیستیک، نیافت و هیچ پیشرفتی در مقادیر عملکرد تنفسی نیافت (میانگین تفاوت تغییرات نسبی در حجم تنفسی فشاری در یک ثانیه: 2.97% (95% فاصله اطمینان (CI): 0.58- تا 6.52). آتالورن به‌طور قابل توجهی با بالاتربودن اپیزودهای نارسایی کلیوی، خطر نسبی: 17.70 (99% فاصله اطمینان (CI): 1.28 تا 244.40) همراه بود. این کارآزمایی هیچ اثر درمانی قابل‌توجهی را برای آتالورن برای مرور پیامدهای ثانویه گزارش نکرد: بدتر شدن حملات ریوی، نمرات توموگرافی کامپیوتری، وزن، شاخص توده بدنی و کلراید عرق. هیچ موردی از مرگ در کارآزمایی گزارش نشد.
آنالیز post hoc زیرگروهی از شرکت‌کنندگانی که مصرف طولانی‌مدت توبرامایسین استنشاقی نداشتند (n = 146) نتایج را به نفع آتالورن (n = 72) برای تغییرات نسبی در درصد حجم تنفسی فشاری پیش‌بینی شده در یک ثانبه و میزان بدترشدن وضعیت ریوی نشان داد. افراد دریافت‌کننده توبرامایسین استنشاقی طولانی‌مدت به نظر می‌رسید با میزان کمتر حملات بدترشوند ریوی در مقایسه با افرادی که توبرامایسین استنشاقی طولانی‌مدت دریافت نکردند، روبه‌رو بودند. تداخل دارویی آتالورن پیش‌بینی نشده و ممکن است تفسیر نتایج آزمایش را تحت تأثیر قرار دهد.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
در حال حاضر شواهد کافی برای تعیین تأثیر آتالورن به عنوان درمان برای افراد مبتلا به فیبروز کیستیک با جهش‌های کلاس I وجود ندارد. کارآزمایی‌های آینده باید به دقت در مورد عوارض جانبی، به‌ویژه نارسایی کلیوی و در نظر گرفتن امکان تداخلات دارویی، مورد توجه قرار گیرد. با توجه به پتانسیل درمان برای تغییر تاریخچه طبیعی فیبروز کیستیک، باید از انجام آزمایشات متقاطع جلوگیری شود.
خلاصه به زبان ساده
آتالورن و ترکیبات مشابه (درمان‌های اختصاصی برای جهش‌های (کلاس I) کدون انتهایی زودرس) برای فیبروز کیستیک
سوال مطالعه مروری
 
اثرات آتالورن و ترکیبات مشابه (جهش‌های (کلاس I) کدون انتهایی زودرس) بر نتایج بالینی (کیفیت زندگی، عملکرد ریه و عوارض جانبی) در افراد مبتلا به فیبروز کیستیک چیست؟

پیشینه
در افرادی که دارای فیبروز کیستیک هستند، ژنی که پروتئینی را به نام کنترل‌کننده هدایت غشایی فیبروز کیستیک انکودینگ می‌کند، دچار مشکل است. به طور خاص، این اختلال، راه‌های هوایی را متاثر کرده و آنها دهیدراته می‌شوند که باعث می‌شود پاک‌شدن مخاطی ضخیم با مشکل مواجه شود، که به‌نوبه‌خود منجر به عفونت پیشرفته ریه و آسیب و کاهش امید به زندگی شود. ترکیبات آتالورن و ترکیبات مشابه آن می‌توانند توالی ژن غیرطبیعی را مسدود کنند و ممکن است بتوانند تولید پروتئین معیوب را در افرادی که دارای جهش‌های خاص فیبروز کیستیک هستند (جهش‌های زودرس کدون انتهایی (کلاس I)) بازگردانند. این درمان‌ها با هدف کمک به حفظ آب بیشتر در راه‌های هوایی، اجازه می‌دهد تا آن‌ها بهتر پاکسازی مخاط را انجام دهند، به طوری که این افراد کم‌تر مبتلا به عفونت ریه می‌شوند.

زمان انجام پژوهش
 
شواهد تا 24 اکتبر 2016 به‌روز هستند.

ویژگی‌های مطالعه
 
ما یک کارآزمایی (238 نفر) یافتیم که به مقایسه آتالورن با دارونما (یک درمان ساختگی بدون دارو فعال) پرداخته بود. این کارآزمایی 48 هفته طول کشیده و شامل هر دو جنسیت مرد و زن شش ساله و بالاتر بود. هر کس که وارد مرور شد، حداقل یک نسخه از جهش بی‌ربط داشت (یک نوع جهش کلاس I که باعث فیبروز کیستیک می‌شود).

نتایج اصلی
در افراد دریافت کننده آتالورن، بهبودی در نتایج کلینیکی مانند کیفیت زندگی، عملکرد ریه، تشدید (شعله‌ور شدن بیماری)، میزان کلرید عرق (نمک) یا وزن وجود نداشت. این کارآزمایی نشان داد که آسیب کلیه در افراد مبتلا به آتالورن شایع‌تر بود. محققان کارآزمایی پس از آن نتایج را به روشی آنالیز کردند که در اصل برای آن برنامه‌ریزی نشده بود و این موضوع را بررسی کردند که در افراد استفاده کننده از توبرامایسین در طولانی‌مدت یا کسانی که از آن استفاده نکرده‌اند، آتالورن یا دارونما چه تاثیری خواهد داشت. آنها دریافتند که در میان افرادی که توبرامایسین استنشاقی مصرف نمی‌کنند، عملکرد ریه با نرخ آهسته‌تری کاهش می‌یابد و در گروه آتالورن در مقایسه با گروه دارونما تعداد حملات بدتر شونده ریوی کاهش می‌یابد.
ما در حال حاضر به اندازه کافی شواهد با کیفیت بالا پیدا نمی‌کنیم تا اثرات آتالورن را برای درمان افراد مبتلا به فیبروز کیستیک تعیین کنیم. ما توصیه می‌کنیم که کارآزمایی‌های آینده طراحی و به وضوح گزارش دهند، به طوری که نتایج آنها بتواند در مرور سیستماتیک وارد شود.

کیفیت شواهد
 
ما کیفیت شواهد را در حد متوسط قرار دادیم، زیرا مشخص نبود نتایج تا چه حد گسترده میان شرکت‌کنندگان تغییر می‌کرد. ما اطمینان داریم که هر فردی که در ایم کارآزمایی مشارکت داشت، شانس برابر برای قرار گرفتن در هر دو گروه (آتالورن یا دارونما) داشت و هیچ کس نمی‌توانست بفهمد که کدام فرد در کدام گروه قرار می‌گیرد، بنابراین افراد سالم‌تر درمان را دریافت نکردند و نتایج به نظر می‌رسد بهتر بود. ما معتقدیم که پزشکان انجام دهنده این کارآزمایی و کسانی که در آن شرکت کردند، نمی‌دانستند هر فردی چه درمانی دریافت می‌کند. ما نگران آنالیزهایی هستیم که برای آن‌ها برنامه‌ریزی نشده بود (استفاده درازمدت از توبرامایسین استنشاقی). متأسفانه، کارآزمایی تمام نتایج را به روشنی گزارش نداد؛ گاهی اوقات آن‌ها را به گونه ای گزارش نمی‌دادند که ما بتوانیم در مرور استفاده کنیم و گاهی اوقات این داده‌ها را اصلا گزارش نکردند. این بر روی اطمینان تأثیر گذاشت که ما نتیجه کلی را قضاوت کردیم.

منابع مالی کارآزمایی
کارآزمایی توسط (PTC) Therapeutics Incorporated حمایت شد. بنیاد فیبروز کیستیک، اداره توسعه محصولات اورفان سازمان غذا و دارو و مؤسسه ملی سلامت (NIH) نیز از کارآزمایی حمایت کرد.
(592 مشاهده)
متن کامل [PDF 4 kb]   (36 دریافت)    

پذیرش: 1395/8/3 | انتشار: 1395/10/30