پیشینه
میزان نیاز به انسولین میتواند در حین بارداری تغییر کند و درمان بهینه برای دیابت از پیش موجود (pre-existing) نامشخص است. رژیمهای انسولین (برای مثال از طریق سرنگ، قلم) و انواع انسولین (مانند انسولین سریعالاثر، انسولین انسانی) مختلفی وجود دارند.
اهداف
ارزیابی اثرات انواع انسولین متفاوت و رژیمهای انسولین متفاوت در زنان بارداری که از قبل مبتلا به دیابت نوع 1 یا نوع 2 هستند.
روش های جستجو
ما در ثبت کارآزماییهای گروه بارداری و زایمان در کاکرین (30 اکتبر 2016)، ClinicalTrials.gov (17 اکتبر 2016)، پلتفرم بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت (ICTRP؛ 17 اکتبر 2016) و فهرست منابع مطالعات بازیابیشده جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشدهای (RCT) را انتخاب کردیم که انواع و رژیمهای مختلف انسولین را در زنان بارداری که از قبل مبتلا به دیابت هستند، مقایسه کرده بودند.
ما برای انتخاب RCTهای خوشهای برنامهریزی کرده بودیم؛ اما موردی شناسایی نشد. ما کارآزماییهای کنترلشده شبهتصادفی و کارآزماییهای متقاطع را انتخاب نکردیم. ما مطالعات منتشرشده به شکل چکیده را انتخاب کرده و در صورت امکان با نویسندگان برای جزئیات بیشتر تماس گرفتیم. چکیدههای کنفرانسها با انتشارات کامل جایگزین شدند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده این مروری بهطور مستقل کارآزماییها را برای انتخاب ارزیابی کردند، استخراج دادهها را انجام دادند، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و دقت آنها را بررسی کردند. ما کیفیت شواهد را با استفاده از رویکرد GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
یافتههای این مطالعه مروری، مبتنی بر شواهدی با کیفیت بسیار پائین از برآوردهای تک کارآزماییها با اندازه نمونه کوچک و فاصلههای اطمینان (CI) وسیع بود که برخی از آنها نشاندهنده عدم تأثیر بودند. بسیاری از پیامدهای از پیش تعیینشده گزارش نشده بودند؛ بنابراین، آنها باید با احتیاط تفسیر میشدند. ما پنج کارآزمایی برگزیدیم که 554 زن و کودک را انتخاب کرده بودند (چهار کارآزمایی برچسب باز (open-label)؛ چندمرکزی با دو بازو؛ یک RCT تک مرکزی و با چهار بازو). همه پنج کارآزمایی به دلیل فقدان کورسازی، روشهای نامشخص تصادفیسازی و گزارشدهی انتخابی پیامدها، دارای خطر سوگیری بالا یا نامعلوم بودند. ترکیب دادهها از این کارآزماییها، امکانپذیر نبود؛ چراکه هر کارآزمایی، مقایسه متفاوتی را بررسی کرده بود.
1. یک کارآزمایی (N = 33 زن)، انسولین لیسپرو (Lispro) را با انسولین رگولار (Regular) مقایسه و شواهدی را با کیفیت بسیار پائین برای این پیامدها فراهم کرده بود. هفت اپیزود از پرهاکلامپسی در گروه لیسپرو و نه مورد در گروه رگولار، بدون تفاوت بین این دو گروه، وجود داشت (خطر نسبی (RR): 0.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.35 تا 1.30). پنج سزارین در گروه لیسپرو و نه مورد در گروه انسولین رگولار بدون تفاوت بین این دو گروه گزارش شد (RR: 0.59؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.25 تا 1.39). موردی از ناهنجاریهای جنینی در گروه لیسپرو نبود و یک مورد در گروه انسولین رگولار وجود داشت، بدون اختلاف واضح بین این گروهها (RR: 0.35؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.02 تا 8.08). ماکروزومی (Macrosomia)، مرگهای پریناتال (Perinatal)، اپیزودهای ترومای زایمان شامل دیستوشی شانه (shoulder dystocia)، فلج اعصاب (nerve palsy) و شکستگی، و ترکیب سنجههای پیامدی موربیدیتی نوزادی گزارش نشده بودند.
2. یک کارآزمایی (N = 42 زن)، انسولین انسانی را با انسولین حیوانی مقایسه و شواهدی را با کیفیت بسیار پائین برای این پیامدها فراهم کرده بود. موردی از میکروزومی در گروه انسولین انسانی نبود و دو مورد در گروه انسولین حیوانی وجود داشت، بدون تفاوت مشخص میان این گروهها (RR: 0.22؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.01 تا 4.30). مرگ پریناتال، پرهاکلامپسی، سزارین، ناهنجاری جنینی، ترومای زایمان شامل دیستوشی شانه، فلج اعصاب و شکستگی و ترکیب سنجههای پیامدی موربیدیتی نوزادی گزارش نشده بودند.
3. یک کارآزمایی (N = 93 زن)، انسولین از پیش مخلوطشده (pre-mixed) (70 NPH/ 30 REG) را با انسولین self-mixed با دوز منقسم (split-dose) مقایسه و شواهدی را با کیفیت بسیار پائین برای تأیید این پیامدها ارائه کرده بود. دو مورد از میکروزومی در گروه انسولین pre-mixed و چهار مورد در گروه انسولین self-mixed، بدون تفاوت واضح بین این دو گروه، وجود داشت (RR: 0.49؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.09 تا 2.54). هفت مورد سزارین (برای عدم تناسب سر جنین - لگن مادر (cephalo-pelvic disproportion)) در گروه انسولین pre-mixed و 12 مورد در گروه انسولین self-mixed، بدون تفاوت روشن میان گروهها، وجود داشت (RR: 0.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.25 تا 1.32). مرگ پریناتال، پرهاکلامپسی، ناهنجاری جنینی، ترومای زایمان شامل دیستوشی شانه، فلج اعصاب یا شکستگی و ترکیب سنجههای پیامدی موربیدیتی نوزادی گزارش نشده بودند.
4. در یک کارآزمایی یکسان (N = 93 زن)، انسولین تزریقشده با قلم نوولین (Novolin) با انسولین تزریقشده با یک سوزن مرسوم (سرنگ) مقایسه و شواهدی با کیفیت بسیار پائین برای تأیید این پیامدها ارائه شده بود. یک مورد از میکروزومی در گروه قلم و پنج مورد در گروه سوزن، با عدم تفاوت واضح بین این رژیمهای انسولین مختلف، وجود داشت (RR: 0.21؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.03 تا 1.76). پنج زایمان از طریق سزارین در گروه قلم در قیاس با 14 مورد در گروه سوزن وجود داشت؛ احتمال زایمان از طریق سزارین در هنگام تزریق انسولین با قلم در مقایسه با سوزن مرسوم کمتر بود (RR: 0.38؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.15 تا 0.97). مرگ پریناتال، پرهاکلامپسی، ناهنجاری جنینی، ترومای زایمان شامل دیستوشی شانه، فلج اعصاب یا شکستگی و ترکیب سنجههای پیامدی موربیدیتی نوزادی گزارش نشده بودند.
5. یک کارآزمایی (N = 223 زن) که انسولین آسپارت (Aspart) را با انسولین انسانی مقایسه کرده بود، هیچکدام از پیامدهای اصلی این مرور را گزارش نکرده بود: ماکروزومی، مرگ پریناتال، پرهاکلامپسی، ناهنجاری جنینی، ترومای زایمان شامل دیستوشی شانه، فلج اعصاب یا شکستگی، یا ترکیب سنجههای پیامدی موربیدیتی نوزادی.
6. یک کارآزمایی (N = 162 زن)، انسولین دتمیر (Detemir) را با انسولین NPH مقایسه کرده و این پیامدها را با شواهدی با کیفیت بسیار پائین تأیید کرده بود. سه مورد از ناهنجاری جنینی عمده در گروه انسولین دتمیر و یکی در گروه انسولین NPH، بدون تفاوت مشخص میان این گروهها وجود داشت (RR: 3.15؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.33 تا 29.67). ماکروزومی، مرگ پریناتال، پرهاکلامپسی، سزارین، ترومای زایمان شامل دیستوشی شانه، فلج اعصاب یا شکستگی و ترکیب سنجههای پیامدی موربیدیتی نوزادی گزارش نشده بودند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
با شواهد محدود و بدون متاآنالیز (meta-analyses)، به خاطر آنکه هر کارآزمایی، مقایسه متفاوتی را بررسی کرده بود، هیچ نتیجهگیری قاطعی درباره انواع و رژیمهای مختلف انسولین در زنان بارداری که از قبل مبتلا به دیابت نوع 1 یا نوع 2 هستند، قابل انجام نبود. نیاز به تحقیقات بیشتری برای تعیین اینکه کدامیک خطر پیامد بارداری نامطلوب را افزایش میدهد، وجود دارد. این امر مستلزم کارآزماییهای بزرگتر، آمیختن تصادفیسازی و کورسازی کافی و پیامدهای کلیدی که شامل ماکروزومی، سقط، پرهاکلامپسی، سزارین، ناهنجاریهای جنینی و ترومای زایمان میشود، خواهد بود.
خلاصه به زبان ساده
بهترین نوع و رژیم انسولین برای زنان بارداری که از قبل مبتلا به دیابت هستند، چیست؟
موضوع چیست؟
مقدار نیاز به انسولین در زنان باردار مبتلا به دیابت نوع 1 یا 2 در طول بارداری تغییر میکند. انسولین در اشکال گوناگونی موجود است که تعداد و زمان دریافت انسولین را تحتتأثیر قرار میدهند. این اشکال در زمانی که انسولین پیش از اثر کردن نیاز دارد، میزانی که این اثر میتواند باقی بماند و اینکه از حیوانات یا انسانها ساخته شده که ممکن است از نظر فردی یا فرهنگی اهمیت داشته باشد، وجود دارد. این مطالعه مروری، ایمنترین و مؤثرترین انواع و روشهای دریافت انسولین را طی بارداری بررسی کرد.
اهمیت این موضوع چیست؟
زنان مبتلا به دیابت نوع 1 یا 2، در معرض افزایش خطر عوارض طی بارداری و زایمان قرار دارند. احتمال بیشتری وجود دارد که آنها دچار سقط (زایمان نوزاد مرده، سقط جنین)، افزایش فشار خون و پرهاکلامپسی (افزایش فشار خون مرتبط با ورم و پروتئین در ادرار) شده و کودکان درشتی داشته باشند (زمانی که کودک در موقع تولد 4 kg یا بیشتر داشته باشد، ماکروزومی خوانده میشود) که منجر به آسیب به مادر یا کودک میشود و احتمال انجام سزارین بالا میرود. ممکن است مادران و کودکان دچار عوارضی مربوط به مدیریت میزان گلوکز خون شوند. این کودکان با احتمال بیشتری دچار اضافه وزن و ابتلا به دیابت نوع 2 میشوند. ما میخواستیم بهترین نوع و رژیم انسولین را برای استفاده در حین بارداری بیابیم.
چه شواهدی پیدا کردیم؟
ما پنج کارآزمایی تصادفی (N = 554 زن و 554 کودک) را در اکتبر 2016 یافتیم. هر کارآزمایی، انواع انسولین و روشهای دریافت انسولین متفاوتی را بررسی کرده بود. پیامدهای مختلفی در هر کارآزمایی بررسی شده بود. یک کارآزمایی، هیچیک از پیامدهای اصلی این مرور را انتخاب نکرده بود. تمام پنج کارآزمایی، کوچک و دارای خطر سوگیری بالا یا نامشخص به علت محدودیتها در نحوه اجرای کارآزماییها بودند. کیفیت شواهد، بسیار پائین بود.
هنگامی که انسولین سریعالاثر انسانی (لیسپرو) با انسولین رگولار مقایسه شد (N = 33)، محققان هیچ تفاوت روشنی را بین این گروهها از لحاظ پرهاکلامپسی، ناهنجاریها در کودک یا نیاز به سزارین نیافتند. ماکروزومی، مرگ پریناتال، ترومای زایمان شامل دیستوشی شانه، فلج اعصاب و شکستگی، و سنجه ترکیبی موربیدیتی نوزادی گزارش نشده بودند.
یک کارآزمایی (N = 43) که انسولین انسانی را با انسولین حیوانی قیاس کرده بود، نشاندهنده هیچ اختلاف مشخصی در تعداد کودکان مبتلا به ماکروزومی نبود. مرگ پریناتال، پرهاکلامپسی، سزارین، ناهنجاری جنینی، ترومای زایمان شامل دیستوشی شانه، فلج اعصاب و شکستگی، و سنجه ترکیبی موربیدیتی نوزادی گزارش نشده بودند.
یک کارآزمایی (N = 93)، تفاوت آشکاری بین گروههای انسولین pre-mixed و انسولین self-mixed در تعداد کودکان مبتلا به ماکروزومی و تعداد زنانی که متحمل سزارین شده بودند، نیافته بود. همچنین این کارآزمایی، انسولین تزریقشده با قلم و سوزن (سرنگ) را مقایسه کرده بود. احتمال انجام سزارین در زنان در گروه انسولین قلمی کمتر بود؛ اگرچه تعداد کودکان دچار ماکروزومی اختلاف واضحی نداشت. مرگ پریناتال، پرهاکلامپسی، ناهنجاری جنینی، ترومای زایمان شامل دیستوشی شانه، فلج اعصاب و شکستگی، و سنجه ترکیبی موربیدیتی نوزادی گزارش نشده بودند.
یک کارآزمایی (N = 223) که انسولین آسپارت را با انسولین انسانی قیاس کرده بود، شامل هیچیک از پیامدهای اولیه این مرور نبود (ماکروزومی، مرگ پریناتال، پرهاکلامپسی، سزارین، ناهنجاری جنینی، ترومای زایمان شامل دیستوشی شانه، فلج اعصاب و شکستگی، یا سنجه ترکیبی موربیدیتی نوزادی).
یک کارآزمایی (N = 162) که انسولین طولانیاثر دتمیر را با انسولین متوسط الاثر پروتامین هاگدورن خنثی (neutral protamine Hagedorn) قیاس کرده بود، بیانگر تفاوت روشنی در تعداد ناهنجاریهای جنینی بین گروهها نبود. این کارآزمایی، ماکروزومی، مرگ پریناتال، پرهاکلامپسی، سزارین، ترومای زایمان شامل دیستوشی شانه، فلج اعصاب و شکستگی، یا سنجه پیامدی ترکیبی موربیدیتی نوزادی را نسنجیده بود.
این نتایج به چه معنی است؟
این کارآزماییها، شواهد کافی را برای شناسایی تفاوتهای آشکار میان انواع و رژیمهای مختلف انسولین ارائه نکرده بودند. هر مطالعه، نوع گوناگونی را از انسولین یا رژیم بررسی کرده بود؛ بنابراین ما نتوانستیم نتایج را ترکیب کنیم. این مطالعات کوچک و دارای خطر سوگیری بالا بودند؛ بنابراین ما نتوانستیم نتیجهگیری کنیم که کدام نوع یا رژیم انسولین برای زنان بارداری که از قبل مبتلا به دیابت هستند، بهترین است. نیاز به تحقیقات بیشتری با گروههای بزرگتری از زنان، گزارشدهی بهتر نحوه انجام کارآزماییها و پیامدهای گزارششده بیشتر وجود دارد.