پیشینه
از اواسط دهه 2000 میلادی (mid - 2000s)، حوزه کارسینومای متاستاتیک سلول کلیوی (mRCC ؛metastatic renal cell carcinoma) با یک تغییر الگو (paradigm shift) از درمان غیر اختصاصی با سیتوکینها با گستره فعالیت بالا (non-specific therapy with broad-acting cytokines) به رژیمهای اختصاصی (specific regimens) که بهطور مستقیم سرطان، میکرومحیط تومور (tumour microenvironment)، یا هر دو را هدفگذاری میکند، مواجه شده است.
راهنماهای کنونی روشهای درمانی هدفمند را با عواملی از جمله سانیتینیب (sunitinib)، پازوپانیب (pazopanib) یا تمسیرولیموس (temsirolimus) (برای افراد با پروگنوز (prognosis) ضعیف) به عنوان استاندارد درمانی برای درمان خط اول افراد مبتلا به mRCC توصیه کرده و به سیتوکینهای غیر اختصاصی به عنوان گزینه درمانی جایگزین برای بیماران انتخاب شده اشاره میکنند.
در نوامبر 2015، نیولاماب (nivolumab)، مهارکننده چکپوینت (checkpoint inhibitor) برای مقابله مستقیم با مرگ برنامهریزی شده -1 (programmed death-1 (PD-1))، بهعنوان اولین عامل اختصاصی ایمنیدرمانی (specific immunotherapeutic agent) و درمان خط دوم (second-line therapy) در بیماران مبتلا به mRCC که پیشتر درمان شده بودند، مورد تایید قرار گرفت.
اهداف
ارزیابی اثرات ایمونوتراپی بهتنهایی یا بهصورت ترکیبی با درمانهای استاندارد هدفمند برای درمان کارسینومای متاستاتیک سلول کلیوی و درجه تاثیر آنها در حداکثرسازی مزایای به دست آمده برای بیمار.
روش های جستجو
ما در نوامبر 2016 در کتابخانه کاکرین، MEDLINE (Ovid) ،ISI Web of Science و پایگاه ثبت کارآزماییهای بالینی در حال اجرا، بدون اعمال هیچگونه محدودیت زبانی، جستوجو کردیم. ما فهرست منابع را مرور کرده و برای کسب اطلاعات بیشتر با کارشناسهای حوزه مربوطه تماس گرفتیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) و کارآزماییهای شبهتصادفیسازی و کنتر شده (quasi-RCTs) را با یا بدون کورسازی شامل افراد مبتلا به mRCC وارد مرور کردیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما بر اساس پروتکل منتشرشده به گردآوری و تحلیل مطالعات پرداختیم. آمارهای خلاصه برای پیامدهای اولیه عبارت بودند از: خطرهای نسبی (RR) و اختلافهای میانگین (MD) با 95% فواصل اطمینان (CI). ما کیفیت شواهد را با استفاده از متدولوژی درجهبندی توصیهها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) ارزشگذاری کرده و کیفیت و اندازه اثرات قطعی (absolute) و نسبی (relative) هر یک از پیامدهای اولیه را در جداول «خلاصه یافتهها» خلاصه کردیم.
نتایج اصلی
ما 8 مطالعه را شامل 4732 مشارکتکننده واجد شرایط و 13 مطالعه در حال اجرای اضافی شناسایی کردیم. ما مطالعات را بهصورت مقایسههای بهعمل آمده با روش درمانی استاندارد بر این اساس به عنوان درمان خط اول (5 مقایسه) یا درمان خط دوم (1 مقایسه) برای mRCC دستهبندی کردیم.
مونوتراپی با اینترفرون آلفا (Interferon (IFN)-α monotherapy) احتمالاً در مقایسه با روشهای درمانی استاندارد هدفمند با تمسیرولیموس یا سانیتینیب، مرگومیر کلی 1 سال (one-year overall mortality) را افزایش داده (RR: 1.30؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.13 تا 1.51؛ 2 مطالعه؛ 1166 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، ممکن است کیفیت زندگی (QoL) مشابهی را به همراه داشته (برای مثال، MD: 5.58 - درجه؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 7.025 - تا 3.91 - برای ارزیابی کارکردی سرطان- جنرال (Functional Assessment of Cancer - General (FACT-G)))؛ 1 مطالعه؛ 730 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین) و ممکن است بهصورت جزئی بروز عوارض جانبی (AE) درجه 3 یا درجات بالاتر را افزایش دهد (RR: 1.17؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.03 تا 1.32؛ 1 مطالعه؛ 408 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین).
احتمالاً هیچ اختلافی بین IFN-α به علاوه تمسیرولیموس و تمسیرولیموس به تنهایی از لحاظ مورتالینی کلی 1 سال وجود ندارد (RR: 1.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.95 تا 1.34؛ 1 مطالعه؛ 419 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، اما بروز AE های درجه 3 یا درجات بالاتر ممکن است افزایش یابد (RR: 1.30؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.17 تا 1.45؛ 1 مطالعه؛ 416 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ اطلاعاتی درباره QoL وجود نداشت.
IFN-α بهتنهایی ممکن است به صورت جزئی مرگومیر کلی 1 سال را در مقایسه با IFN-α به علاوه بواسیزوماب (bevacizumab) افزایش دهد (RR: 1.17؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.00 تا 1.36؛ 2 مطالعه؛ 1381 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین). این اثر احتمالاً با بروز AE های درجه 3 یا درجات بالاتر کمتری همراه است (RR: 0.77؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.71 تا 0.84؛ 2 مطالعه؛ 1350 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). امکان محاسبه QoL بهدلیل ناکافی بودن دادهها وجود نداشت.
درمان با IFN-α به علاوه بواسیزوماب یا درمان استاندارد هدفمند (سانیتینیب) ممکن است منجر به مرگومیر کلی 1 سال (RR: 0.37؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.13 تا 1.08؛ 1 مطالعه؛ 83 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین) و AE های درجه 3 یا درجات بالاتر (RR: 1.18؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 1.62؛ 1 مطالعه؛ 82 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین) مشابهی شود. امکان محاسبه QoL به دلیل ناکافی بودن دادهها وجود نداشت.
درمان با واکسنها (برای مثال MVA-5T4 یا IMA901) یا درمان استاندارد ممکن است منجر به مورتالیتی کلی 1 سال (RR: 1.10؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.91 تا 1.32؛ شواهد با کیفیت پائین) و AE های درجه 3 یا درجات بالاتر (RR: 1.16؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.97 تا 1.39؛ 2 مطالعه؛ 1065 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین) مشابهی شود. امکان محاسبه QoL به دلیل ناکافی بودن دادهها وجود نداشت.
ایمونوتراپی هدفمند (نیولاماب) در بیمارانی که پیشتر درمان شده بودند، احتمالاً در مقایسه با درمان استاندارد هدفمند با اورولیموس (everolimus) مرگومیر کلی 1 سال را کاهش داده (RR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.56 تا 0.87؛ 1 مطالعه؛ 821 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، احتمالاً QoL را بهبود بخشیده (برای مثال RR: 1.51؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.28 تا 1.78 برای بهبود علائم مربوط به بیماریِ ایندکس علامت کلیوی-FACT (FACT-Kidney Symptom Index Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) مرتبط به لحاظ بالینی؛ 1 مطالعه؛ 704 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) و احتمالاً بروز AE های درجه 3 یا درجات بالاتر را کاهش میدهد (RR: 0.51؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.40 تا 0.65؛ 1 مطالعه؛ 803 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد با کیفیت متوسط نشان میدهد که مونوتراپی با IFN-α در مقایسه با روشهای درمانی استاندارد هدفمند بهتنهایی، مرگومیر را افزایش میدهد. در حالی که در صورت ترکیب IFN-α با روشهای درمانی استاندارد هدفمند هیچ اختلافی وجود ندارد. شواهد با کیفیت پائین نشان میدهد که QoL در صورت درمان با IFN بهتنهایی بدتر شده و بروز AE های جدی در صورت استفاده از IFN بهتنهایی یا بهصورت ترکیبی افزایش مییابد. شواهد با کیفیت پائینی وجود دارد مبنی بر اینکه IFN-α بهتنهایی مرگومیر را افزایش میدهد اما شواهد با کیفیت متوسطی نیز وجود دارد که نشان میدهد استفاده از IFN-α بهتنهایی در مقایسه با IFN-α بهصورت ترکیبشده با بواسیزوماب، AE را کاهش میدهد. شواهد با کیفیت پائین نشان میدهد که هیچ اختلافی بین IFN-α بهصورت ترکیب شده با بواسیزوماب در مقایسه با سانیتینیب به لحاظ مرگومیر و بروز AE های جدی وجود ندارد. شواهد با کیفیت پائین نشان میدهد که هیچ اختلافی بین درمان با استفاده از واکسن در مقایسه با روشهای درمان استاندارد هدفمند به لحاظ مرگومیر و AE های جدی وجود ندارد، در حالی که شواهد با کیفیت متوسط نشان میدهد که ایمونوتراپیهای هدفمند مرگومیر و AEها را کاهش داده و QoL را بهبود میبخشد.
خلاصه به زبان ساده
ایمونوتراپی در درمان سرطان پیشرفته کلیوی
سوال مطالعه مروری
سرطان کلیه (kidney cancer) زمانی که متاستاز آن به سایر اندامهای بدن تشخیص (diagnosis) داده میشود، بهندرت قابل درمان است. عوامل هدفمند در حال حاضر بهعنوان درمان استاندارد برای سرطان پیشرفته کلیه که به سایر اندامهای بدن تسری پیدا کرده، به حساب میآیند. این مرور به بررسی مطالعات بالینی میپردازد که بهطور مستقیم به مقایسه ایمونوتراپیها (immunotherapies) یا روشهای درمانی ترکیبی با درمانهای استاندارد کنونی پرداخته بودند.
پیشینه
پیش از استفاده از عوامل هدفمند، داروهایی که پاسخ ایمنی را علیه سرطان به روش غیر اختصاصی (non-specific way) (ایمونوتراپیها (immunotherapies)) تقویت میکردند، متداولترین روشهای درمانی در افراد مبتلا به سرطان کلیه بودند که بیماری در آنها به سایر اندامها تسری پیدا کرده بود. عوامل ایمونوتراپی جدیدتر، شامل واکسنها، و عواملی شناخته شده با عنوان «مسدودکنندههای چکپوینت» (checkpoint inhibitors) بهمنظور هدفگیری اختصاصی سیستم ایمنی بدن و ایجاد توان تشخیص و حمله به سلولهای سرطانی بهطور اختصاصیتر توسعه یافتهاند. در این مرور، ما تمامی انواع ایمونوتراپی یا روشهای درمان ترکیبی را از طریق مقایسه آن با روشهای درمانی استاندارد کنونی، ارزیابی کردیم.
ویژگیهای مطالعه:
یک مرور نظاممند تا پایان اکتبر 2016 منجر به شناسایی 8 مطالعهای شد که به بررسی 4 نوع مختلف از ایمونوتراپی در بین 4732 بیمار پرداخته بودند. مطالعات فقط در صورتی وارد مرور میشدند که بیماران مشارکتداده شده در آنها بهصورت تصادفی تحت نوع خاصی از ایمونوتراپی موردنظر این مرور یا یک نوع روش درمانی هدفمند استاندارد شده قرار گرفته بودند. 1 مطالعه از طریق یک نهاد عمومی تامین مالی شده بود، در حالی که سایر مطالعات از سوی شرکتهای دارویی حمایت شده بودند.
مشارکتکنندگان در مطالعات بهطور کلی نماینده افراد مبتلا به سرطان پیشرفته کلیه بودند. اکثر افراد پیش از شروع درمان توده سرطانی موجود را در کلیهشان برداشته بودند. ما مطالعات صورتگرفته را روی افرادی که پیشتر داروی استاندارد دریافت کرده بودند (821 مشارکتکننده) با افرادی که این دارو را دریافت نکرده بودند (3911 مشارکتکننده) مقایسه کردیم. تمامی مطالعات پیامد اصلی موردنظر ما را گزارش کرده بودند؛ شانس بقای طولانیتر شامل بقا برای 1 سال. ما همچنین روی فراوانی عوارض جانبی جدی ناشی از درمان، کیفیت زندگی و تاخیر در پیشرفت بیماری تمرکز کردیم.
نتایج اصلی
اینترفرون آلفا (Interferon-α) متداولترین گزینه درمانی مورداستفاده، پیش از توسعه روشهای درمانی هدفمند بود. 2 مطالعه شامل1166 مشارکتکننده اینترفرون آلفا به تنهایی (مونوتراپی) را با درمان استاندارد هدفمند مقایسه کرده بودند. اینترفرون آلفا احتمالاً به لحاظ کیفیت در سطح نازلتری نسبت به درمانهای هدفمند آزمونشده با عنوان سانیتینیب (sunitinib) و تمسیرولیموس (temsirolimus) قرار دارد. طول مدت زمان بهطول انجامیده تا پیشرفت بیماری در بیماران درمان شده با اینترفرون آلفا به تنهایی احتمالاً کوتاهتر بود. آنها ممکن است کیفیت زندگی مشابهی داشته و قدری بیشتر دچار عوارض جانبی جدی شده باشند.
افزودن تمسیرولیموس به اینترفرون آلفا در مقایسه با تمسیرولیموس به تنهایی، شانس بقا را بهبود نمیدهد، اما ممکن است منجر به بروز عوارض جانبی جدی بیشتری شود (1 مطالعه).
2 مطالعه به مقایسه اینترفرون آلفا با ترکیبی از اینترفرون آلفا و بواسیزوماب (bevacizumab) در میان 1381 مشارکتکنندهای پرداخته بودند که پیشتر تحت درمان قرار نگرفته بودند. در افرادی که با اینترفرون آلفا به تنهایی درمان شده بودند نرخ مرگ قدری افزایش داشت و احتمالاً بروز عوارض جانبی کمتر بود.
2 مطالعه واکسنها را ارزیابی کرده بودند. واکسنها ممکن است در افراد مبتلا به سرطان پیشرفته کلیه، منجر به بروز نرخهای مرگ و عوارض جانبی مشابهی شوند.
برای بیمارانی که پیشتر تحت درمان نظاممند قرار گرفته بودند، 1 مطالعه با نیولاماب (nivolumab)، یک مسدودکننده چکپوینت، در مقایسه با روش درمانی استاندارد هدفمند، اورولیموس (everolimus)، متوسط بقا را تا 5 ماه افزایش داده بود. اثرات احتمالاً با کیفیت زندگی بهتر و عوارض جانبی جدی کمتری همراه بود.
کیفیت شواهد
ما سطح اطمینان را به نتایج مطالعاتی که تحلیل کردیم، کاهش دادیم (شواهد با کیفیت متوسط یا پائین). به این دلیل که بیماران و پزشکان معالج آنها اغلب نسبت به درمان کورسازی نشده بودند و تعداد بیماران نسبتاً کمی در آنها مشارکت کرده بودند.