بین 40% تا 70% افراد مبتلا به اسکیزوفرنی مقاوم به درمان، علی‌رغم سطوح کافی دارو در خون، به کلوزاپین پاسخ نمی‌دهند. برای این افراد، تعدادی استراتژی درمانی معرفی شده، از جمله تجویز داروی دوم آنتی‌سایکوتیک در ترکیب با کلوزاپین.

تعیین اثرات بالینی استراتژی‌های مختلف ترکیبی کلوزاپین با داروهای آنتی‌سایکوتیک در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی مقاوم به درمان هم از لحاظ اثربخشی و هم از لحاظ تحمل‌پذیری.

ما ثبت کارآزمایی‌های مبتنی بر مطالعه گروه اسکیزوفرنی در کاکرین (تا 28 آگوست 2015) و MEDLINE (نوامبر 2008) را جست‌وجو کردیم. ما فهرست منابع تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنتر‌ شده (RCT) شناسایی شده را کنترل کردیم. برای شناسایی کارآزمایی‌های بیشتر برای اولین نسخه این مطالعه مروری، ما با شرکت‌های داروسازی نیز تماس گرفتیم.

ما فقط RCTهایی را انتخاب کردیم که افراد هر دو جنس، 18 ساله و بالاتر، با تشخیص اسکیزوفرنی مقاوم به درمان (یا اختلالات مرتبط) را بررسی کردند و به مقایسه کلوزاپین به همراه داروی آنتی‌سایکوتیک دیگر با کلوزاپین به همراه داروی آنتی‌سایکوتیک مختلف پرداختند.

ما به‌صورت مستقل داده‌ها را استخراج کردیم. برای داده‌های دوتایی، با استفاده از متاآنالیز اثرات تصادفی (random-effects meta-analysis)، خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (CI) را بر مبنای قصد درمان محاسبه کردیم. برای داده‌های پیوسته، ما میانگین تفاوت‌ها (MD) و فاصله اطمینان را محاسبه کردیم. ما برای ایجاد جداول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» و ارزیابی خطر سوگیری (Bias) برای مطالعات انتخاب شده از GRADE (نظام درجه‌بندی کیفیت شواهد و قدرت توصیه‌ها) استفاده کردیم.

ما 2 مطالعه دیگر را با 169 شرکت‌کننده شناسایی کردیم که معیارهای ورود ما را داشتند. این مطالعه مروری اکنون 5 مطالعه را با 309 شرکت‌کننده انتخاب کرده است. کیفیت شواهد پائین بود، و با توجه به درجه بالای ناهمگونی بین مطالعات، ما قادر به انجام متاآنالیز رسمی برای افزایش توان آزمون آماری نبودیم.
ما برای این به‌روزرسانی، 7 پیامد اصلی مطلوب را مشخص کردیم: پاسخ بالینی در شرایط روحی (پاسخ بالینی قابل توجه، میانگین نمره / تغییر در شرایط روحی)، پاسخ بالینی در شرایط کلی (میانگین نمره / تغییر در شرایط کلی)، افزایش وزن، ترک زودهنگام مطالعه (قابلیت پذیرش درمان)، پیامدهای استفاده از خدمات (روزهای بستری شده در بیمارستان یا پذیرش در بیمارستان) و کیفیت زندگی.
ما تفاوت معنی‌دار کمی میان استراتژی‌های ترکیبی کلوزاپین برای شرایط کلی/کلی و روحی یافتیم (پاسخ و تغییر مهم بالینی)، و داده‌های مربوط به خروج از مطالعه و افزایش وزن وجود داشت. ما هیچ داده‌ای را در مورد استفاده از خدمات و کیفیت زندگی نیافتیم.
کلوزاپین به‌علاوه آریپیپرازول (aripiprazole) در برابر کلوزاپین به‌همراه هالوپریدول (haloperidol)
تفاوت طولانی‌مدت معنی‌داری بین استراتژی‌های ترکیبی آریپیپرازول و هالوپریدول در تغییر حالت/شرایط روحی وجود نداشت (1 RCT؛ 105 = n؛ MD: 0.90؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 4.38 - تا 6.18؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ داده‌ای مربوط به عوارض جانبی افزایش وزن وجود نداشت اما برای اثرات جانبی اندازه‌گیری شده با LUNSERS در 12 هفته (1 RCT؛ 105 = n؛ MD: 4.90 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 8.48 - تا 1.32 - ) و 24 هفته (1 RCT؛ 105 = n؛ MD: 4.90 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 8.25 - تا 1.55 - ) برای آریپیپرازول یک منفعت وجود داشت اما در 52 هفته منفعتی وجود نداشت (1 RCT؛ 105 = n؛ MD: 4.80 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 9.79 - تا 0.19). تعداد مشابهی از شرکت‌کنندگان در هر گروه در همان ابتدا از مطالعه خارج شدند (1 RCT؛ 106 = n؛ RR: 1.27؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.72 تا 2.22؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
کلوزاپین به علاوه آمی‌سولپراید (amisulpride) در برابر کلوزاپین به همراه کوئتیاپین (quetiapine)
یک مطالعه منفعت معنی‌داری را برای تجویز آمی‌سولپراید نسبت به کوئتیاپین در کوتاه‌مدت برای هر دو تغییر در شرایط کلی (شرایط بالینی کلی (CGI): 1 RCT؛ 50 = n؛ MD: 0.90 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.38 - تا 0.42 - ؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) و شرایط روحی (مقیاس رتبه‌بندی روانپزشکی کوتاه (BPRS): 1 RCT؛ 50 = n؛ MD: 4.00 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 5.86 - تا 2.14 - ؛ شواهد با کیفیت پائین) نشان داد. تعداد مشابهی از شرکت‌کنندگان در هر گروه در ابتدا مطالعه را ترک کردند (1 RCT؛ 56 =   n؛ RR: 0.20؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.02 تا 1.60؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
کلوزاپین به‌علاوه ریسپریدون (risperidone) در مقابل کلوزاپین به‌علاوه سولپیرید (sulpiride)
تفاوتی بین ریسپریدون و سولپیرید برای پاسخ بالینی معنی‌دار وجود نداشت، که در این مطالعه 20% تا 50% کاهش در مقیاس سندرم مثبت و منفی (PANSS) شناسایی شد (1 RCT؛ 60 = n؛ RR: 0.82؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.40 تا 1.68؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). نتایج دوپهلوی مشابهی برای افزایش وزن (1 RCT؛ 60 = n؛ RR: 0.40؛ 95% CI: 0.08 تا 1.90؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) و شرایط روحی (PANSS کلی: 1 RCT؛ 60 = n؛ MD: 2.28 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 7.41 - تا 2.85؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) وجود داشت. هیچ‌کس مطالعه را در ابتدای آن ترک نکرد.
کلوزاپین به‌علاوه ریسپریدون در مقابل کلوزاپین به‌علاوه زیپراسیدون (ziprasidone)
هیچ تفاوتی بین ریسپریدون و زیپراسیدون برای پاسخ بالینی معنی‌دار (1 RCT؛ 24 = n؛ RR: 0.80؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.28 تا 2.27؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، تغییر در نمره CGI-II در حالت/شرایط کلی (1 RCT؛ 22 = n؛ MD: 0.30 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.82 - تا 0.22؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، تغییر در نمره کل PANSS (1 RCT؛ 16 = n؛ MD: 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 7.91 - تا 9.91؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) یا ترک در ابتدای مطالعه (1 RCT؛ 24 = n؛ RR: 1.60؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 3.49؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) وجود نداشت.
کلوزاپین به همراه زیپراسیدون در برابر کلوزاپین به همراه کوئتیاپین
یک مطالعه در میان‌مدت، یک تأثیر عالی برای زیپراسیدون ترکیبی در مقایسه با کوئتیاپین ترکیبی برای پاسخ بالینی معنی‌دار در وضعیت روحی (بیش از 50% کاهش در  PANSSکلی: 1 RCT؛ 63 = n؛ RR: 0.54؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.35 تا 0.81؛ شواهد با کیفیت پائین)، شرایط کلی (نمره شدت: 1 RCT؛ 60 = n؛ MD: 0.70 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.18 - تا 0.22 - ؛ شواهد با کیفیت پائین) و شرایط روحی (PANSS کلی: 1 RCT؛ 60 = n؛ MD: 12.30 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 22.43 - تا 2.17 - ؛ شواهد با کیفیت پائین) یافت. هیچ تاثیری برای ترک در اوایل مطالعه وجود نداشت (1 RCT؛ 63 = n؛ RR: 0.52؛ 95% 95% فاصله اطمینان (CI): 0.05 تا 5.41؛شواهد با کیفیت بسیار پائین).

اطمینان نتایج به‌دست آمده از این مطالعه مروری محدود بوده و کیفیت شواهد از پائین تا بسیار پائین متغیر است. علاوه بر این، با توجه به تعداد محدود مطالعات انتخاب شده، ما قادر به انجام متاآنالیز (meta-analysis) رسمی نبودیم. در نتیجه، هرگونه نتیجه‌گیری بر اساس این یافته‌ها، بر اساس تک RCT های کوچک با خطر بالای خطای نوع II استوار است. انجام RCTهای به درستی انجام شده با توان آزمون کافی مورد نیاز هستند. نویسندگان کارآزمایی‌های آینده باید تلاش کنند تا پیامدهای مهم بیمار را مانند کیفیت زندگی، همچنین پاسخ بالینی و اثرات جانبی اندازه‌گیری کنند.