پیشینه
بیماری روانپریشی حاد (Acute psychotic illness)، بهویژه زمانی که با رفتارهای خشونت آمیز یا پرخاشگری (agitated) همراه باشد، نیاز فوری به داروهای آرامبخش یا تسکیندهنده (pharmacological tranquillisation or sedation) دارد. در بسیاری از کشورها پزشکان اغلب از بنزودیازپینها (benzodiazepines) (به تنهایی یا همراه با آنتیسایکوتیکها (antipsychotics)) برای این منظور استفاده میکنند.
اهداف
برای تعیین اینکه بنزودیازپینها به تنهایی یا همراه با سایر عوامل دارویی، درمان موثری برای پرخاشگری یا آشفتگی ناشی از سایکوز (psychosis-induced aggression or agitation) هستند یا خیر، زمانی که با دارونما (placebo)، سایر عوامل دارویی (به تنهایی یا در ترکیب با هم) یا روشهای غیر دارویی مقایسه میشود.
روش های جستجو
ما پایگاه ثبت گروه اسکیزوفرنی در کاکرین (ژانویه 2012، 20 آگوست 2015 و 3 آگوست 2016) را جستوجو، فهرست مراجع مطالعات وارد یا خارج شده از مطالعه را بررسی و با نویسندگان مطالعات مرتبط ارتباط برقرار کردیم.
معیارهای انتخاب
ما تمام کارآزماییهای بالینی تصادفیسازی و کنترلشدهای (RCT) را وارد مطالعه کردیم که از بنزودیازپینها به تنهایی یا در ترکیب با هر آنتیسایکوتیک دیگری در مقایسه با استفاده از آنتیسایکوتیکها به تنهایی یا در ترکیب با هر آنتیسایکوتیک دیگری، بنزودیازپینها یا آنتیهیستامینها (antihistamines)، برای افرادی که به دلیل روانپریشی پرخاشگر یا آشفته بودند، استفاده کردهبودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما بهطور قابل اعتمادی مطالعات را انتخاب، کیفیت آنها را ارزیابی و دادهها را استخراج کردیم. پیامدهای دوتایی (binary)، را با استفاده از مدل اثرات ثابت (fixed effect model) استاندارد خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (CI) محاسبه کردیم. برای دادههای مستمر (continuous data) از اختلاف میانگین (MD) بین گروهها استفاده کردیم. ناهمگونی (heterogeneity)، در صورت وجود، با استفاده از مدل اثرات تصادفی (random-effects model) بررسی شد. ما با استفاده از جدول درجهبندی توصیهها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE)، خلاصه نتایج را تهیه و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
تعداد 20 کارآزمایی با 695 شرکتکننده در این مطالعه وارد شدند. در این کارآزماییها بنزودیازپینها یا بنزودیازپینها بهعلاوه یک آنتیسایکوتیک با دارونما، آنتیسایکوتیکها، آنتیهیستامینها، یا ترکیبی از آنها مقایسه شدند. کیفیت شواهد برای نتایج اصلی به علت اندازه بسیار کوچک نمونه مطالعات وارد شده و خطر جدی سوگیری (خطرات سوگیری تصادفی، پنهانسازی تخصیص و کورسازی در کارآزماییهای وارد شده به خوبی رعایت نشدهبود، 30 درصد کارآزماییها (6 تا از 20 تا) توسط موسسههای دارویی حمایت شدهبودند) بسیار پائین یا پائین بود. برای اغلب پیامدها تاثیر واضحی وجود نداشت.
بنزودیازپینها در مقایسه با دارونما
یکی از کارآزماییها، بنزودیازپینها را با دارونما مقایسه کردهبود. تفاوتی بین تعداد شرکتکنندگان تسکینیافته در 24 ساعت وجودنداشت (شواهد با کیفیت بسیار پائین). با وجود این، به عنوان نتیجهای کلی میتوان گفت که به وضوح برای بیشتر افرادی که دارونما دریافت کردهبودند؛ در میان مدت بهبودی حاصل نشد (1 تا 48 ساعت) (102 بیمار؛ RCT 1؛ RR: 95% فاصله اطمینان (CI): 0.40 تا 0.97؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
بنزودیازپینها در مقایسه با آنتیسایکوتیکها
هنگامی که بنزودیازپینها با هالوپریدول (haloperidol) مقایسه شدند، هیچ تاثیری از تسکینیافتگی 16 ساعت بعد از درمان برای بنزودیازپینها دیده نشد (434 بیمار؛ 8 RCT ؛ RR: 1.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 1.54؛ شواهد با کیفیت پائین). همچنین تفاوت معناداری بین تعداد شرکتکنندگانی که در میان مدت بهبود نیافتند، وجود نداشت (188 بیمار؛ RCT 5؛ RR: 0.89؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.71 تا 1.11؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). با وجود این، یک مطالعه کوچک نشان داد که شرکتکنندگان اندکی که بنزودیازپین دریافت کردند در مقایسه با زمانی که اولانزاپین (olanzapine) دریافت کرده بودند، بهبود یافتند (150 بیمار؛ RCT 1؛ RR: 1.84؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.06 تا 3.18؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). افرادی که بنزودیازپین دریافت کردند در مقایسه با افرادی که هالوپریدول دریافت کردند، در میانمدت احتمال کمتری برای بروز عوارض اکستراپیرامیدال (extrapyramidal) داشتند (233 بیمار؛ RCT 6؛ RR: 0.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.04 تا 0.41؛ شواهد با کیفیت پائین).
بنزودیازپینها در مقایسه با آنتیسایکوتیک/آنتیهیستامینهای ترکیبی
وقتی که بنزودیازپینها با آنتیسایکوتیک/آنتیهیستامینهای ترکیبی مقایسه شوند (هالوپریدول بهعلاوه پرومتازین (promethazine))، خطر عدم بهبودی بیشتری برای افرادی که در میان مدت بنزودیازپین دریافت میکنند، وجود دارد (200 بیمار؛ RCT 1؛ RR: 2.17؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.16 تا 4.05؛ شواهد با کیفیت پائین). با این حال، نتایج بین دو گروه برای تسکینیافتگی بحثبرانگیز است: لورازپام (lorazepam) نسبت به آنتیسایکوتیک/آنتیهیستامینهای ترکیبی ممکن است منجر به تسکینیافتگی کم خطر شود (200 بیمار؛ RCT 1؛ RR: 0.91؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.84 تا 0.98؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ در حالیکه میدازولام (midazolam) در مقایسه با آنتیسایکوتیک/آنتیهیستامینهای ترکیبی منجر به تسکینیافتگی با خطر بالاتر میشود (200 بیمار؛ RCT 1؛ RR: 1.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.04 تا 1.23؛ شواهد با کیفیت پائین).
سایر ترکیبها
مقایسه دادههای بنزودیازپینها بهعلاوه آنتیسایکوتیکها با بنزودیازپینها به تنهایی، تفاوت معناداری در نتایج نداشتند؛ تمام شواهد با کیفیت بسیار پائین بود. وقتی که بنزودیازپین/آنتیهیستامینهای ترکیبی (همه مطالعات هالوپریدول را مقایسه کردند) با همان آنتیسایکوتیکها به تنهایی (هالوپریدول) مقایسه شدند، اختلافی بین گروهها در بهبودیافتگی در میانمدت دیده نشد (185 بیمار؛ RCT 4؛ RR: 1.17؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93 تا 1.46؛ شواهد با کیفیت پائین)، اما احتمال تسکینیافتگی در افرادی که درمان ترکیبی دریافت کرده بودند، بیشتر بود (172 بیمار؛ RCT 3؛ RR: 1.75؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.14 تا 2.67؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). فقط یک مطالعه بنزودیازپین/آنتیهیستامینهای ترکیبی را با آنتیسایکوتیکها مقایسه کرده؛ با اینحال، این مطالعه پیامد اولیه ما را گزارش نکردهاست. یک مطالعه کوچک بنزودیازپین/آنتیسایکوتیکهای ترکیبی را با آنتیهیستامین/آنتیسایکوتیکهای ترکیبی مقایسه کردهاست. نتایج، خطر بالاتری را از عدم بهبودی بالینی (60 بیمار؛ RCT 1؛ RR: 25.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.55 تا 403.99، شواهد با کیفیت بسیار پائین) و وضعیت تسکینیافتگی (60 بیمار؛ RCT 1؛ RR: 12.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.66 تا 86.59؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) را در گروه بنزودیازپین/آنتیسایکوتیکهای ترکیبی نشان داد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد RCTها برای استفاده از بنزودیازپینها به تنهایی خوب نیست. نسبتاً چند داده خوب وجود دارد. اغلب کارآزماییها برای برجسته کردن تفاوت اثرات مثبت و منفی، بسیار کوچک بودند. به نظر نمیرسد که اضافه کردن یک بنزودیازپین به سایر داروها، مزایای واضحی داشته باشد ولی عوارض جانبی غیر ضروری بالقوهای دارد. قضاوت در مورد استفاده از آنتیسایکوتیکهای قدیمیتر بدون داروهای آنتیکولینرژیک (anticholinergic) مشکل بهنظر میرسد. هنوز تحقیقات با کیفیت بالای بیشتری در این زمینه لازم است.
خلاصه به زبان ساده
بنزودیازپینها به تنهایی یا در ترکیب با داروهای آنتیسایکوتیک برای روانپریشی حاد
سوال مطالعه مروری
هدف از این مطالعه مروری مقایسه اثرات آرامبخشی (tranquillising) یا تسکیندهندگی (خوابآلودگی) بنزودیازپینها، به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروها در مقایسه با اثر دارونما (تظاهر به درمان کردن) (pretend treatment)، سایر درمانهای دارویی یا غیر دارویی برای افرادی که به علت روانپریشی دچار پرخاشگری یا آشفتگی ناشی از آن شدهاند، بود.
پیشینه
روانپریشی حاد، بدتر شدن سریع وضعیت روانی یک فرد است تا جایی که در اغلب موارد فرد ارتباط را با واقعیت از دست میدهد. افراد ممکن است دچار توهمات (delusions) یا هذیانهای (hallucinations) ترسناکی شوند که باعث ناراحتی و رفتار پرخاشگری و آشفتگی میشود. در موارد ضروری، این پرخاشگری و آشفتگی ممکن است منجر به آسیب فرد مبتلا به روانپریشی یا اطرافیان او شود. برای جلوگیری از چنین آسیبهایی، ممکن است نیاز به آرامبخش سریع یا تسکین با دارو باشد. اغلب داروهای معمولی که برای رسیدن به وضعیت آرامش یا تسکینیافتگی استفاده میشوند، بنزودیازپینها هستند و میتوانند هم به تنهایی و هم در ترکیب با سایر آنتیسایکوتیکها تجویز شوند.
جستوجو
جستوجوی اصلی برای این مطالعه مروری در ژانویه سال 2012 انجام شد و پس از آن 2 جستوجوی بهروز شده بیشتر در آگوست 2015 و آگوست 2016 صورت گرفت. بهطور کلی، در این جستوجوها 2497 مورد یافت شد، که نویسندگان آنها را برای ورود یا خروج از مطالعه، بررسی کردند. نویسندگان فقط مواردی را به مطالعه وارد کردند که کارآزمایی تصادفی بودند (مطالعات بالینی که افراد به طور تصادفی در یکی از 2 یا چند گروه درمانی قرار میگیرند) و به افراد روانپریش حاد که رفتار آشفتگی، پرخاشگری و خشونت (یا ترکیبی از آنها) را از خود نشان میدادند، اختصاص داشتند و بنزودیازپینها را به تنهایی یا در ترکیب با هر آنتیسایکوتیک دیگری، در مقایسه با دارونما، آنتیسایکوتیکها به تنهایی یا در ترکیب با سایر آنتیسایکوتیک/ بنزودیازپین/ آنتیهیستامینها یا درمانهای غیر دارویی دریافت میکردند.
شواهد موجود
در مجموع، 20 کارآزمایی وارد مطالعه شدند. بهطور کلی، کیفیت شواهد به علت خطر جدی سوگیری و اندازه بسیار کوچک کارآزماییهای وارد شده، کم یا بسیار کم بود. تفاوت واضحی در بهبود بین بنزودیازپینها و دارونما، بنزودیازپینها و آنتیسایکوتیکها یا بنزودیازپینها بهعلاوه آنتیسایکوتیکها و بنزودیازپینها به تنهایی یا آنتیسایکوتیکها به تنهایی وجود نداشت. وقتی که بنزودیازپینها در ترکیب با آنتیسایکوتیک/ آنتیهیستامینها مقایسه شدند، افرادی که بنزودیازپین به تنهایی دریافت میکردند، خطر بالاتری در عدم بهبودی داشتند اما کیفیت شواهد پائین بود. فقط 1 مطالعه نشان داد که ترکیب بنزودیازپین/ آنتیسایکوتیکها در مقایسه با ترکیب آنتیهیستامین/ آنتیسایکوتیکها، تاثیر کمتری دارد. به هر حال، کیفیت شواهد بسیار پائین بود. از نظر عوارض جانبی، افرادی که بنزودیازپینها را دریافت میکردند در مقایسه با افرادی که آنتیسایکوتیکها رادریافت میگردند، خطر کمتری در بروز علائمی مثل تکان خوردن (shaking)، لرزیدن (tremors) و لکنت زبان داشتند در حالی که نتایج تسکینیافتگی نامشخص بود.
نتیجهگیری
کارآزماییهای موجود به اندازه کافی حاوی اطلاعات مفید نیستند تا استفاده از بنزودیازپینها را به تنهایی یا در ترکیب با داروهای دیگر در زمانی که آرامبخشی فوری یا تسکین با دارو مورد نیاز است، قبول یا رد کنند. اگرچه بنزودیازپینها به تنهایی در مقایسه با آنتیسایکوتیکهای قدیمیتر ممکن است عوارض جانبی کمتری داشته باشند، وقتی که به سایر داروها اضافه شوند، عوارض جانبی بیش از حد ایجاد میکنند. مطالعات بیشتری برای ارائه شواهد با کیفیت-خوب و نتایج قطعی لازم است تا روشهای بالینی و سیاستهای آرامبخشی سریع برای افرادی که در اثر روانپریشی دچار پرخاشگری و آشفتگی شدند، مطلع شوند.