پیشینه
طول عمر پیوند کلیه یک اولویت بالینی مهم است. القای سرکوب ایمنی (اینداکشن) با آنتیبادی برای پیوند توصیه میشود و آنتیبادیهای مونوکلونال گیرنده اینترلوکین 2 (IL2Ra) غیر مخرب (non-depleting) در این زمینه درمان خط اول محسوب میشوند. گفته میشود گیرندگانی که خطر رد پیوند در آنها زیاد است، باید آنتیبادیهای تخریبکننده لنفوسیت دریافت کنند؛ اما مزایای نسبی و عوارض داروهای موجود نامشخص است.
اهداف
کمک به: بررسی اثرات نسبی و مطلق فراوردههای مختلف آنتیبادی (به استثنا IL2Ra) زمانی که به عنوان القای درمان در گیرندگان پیوند کلیه استفاده میشوند؛ تعیین فواید و عوارض جانبی فرآوردههای مختلف آنتیبادی؛ تعیین مزایا و معایب فرمولهای گوناگون فرآوردههای مختلف آنتیبادی؛ و تعیین گوناگونی مزایا و معایب داروها در زیرگروههای خاصی از گیرندگان پیوند (مثل کودکان و گیرندگان حساسشده).
روش های جستجو
ما از طریق تماس با متخصص اطلاعات با استفاده از کلمات جستوجوی مربوط به این مرور، در مرکز ثبت تخصصی گروه پیوند و کلیه در کاکرین تا 29 آگوست 2016 به جستوجو پرداختیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) که به مقایسه آنتیبادیهای مونوکلونال یا پلیکلونال با پلاسبو، عدم درمان، یا سایر درمانهای آنتیبادی در بزرگسالان و کودکانی پرداخته باشند.که پیوند کلیه دریافت کرده بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مستقل دادهها را استخراج کرده و خطر وجود سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. پیامدهای دوتایی (dichotomous) به صورت خطر نسبی (RR) و پیامدهای پیوسته به صورت میانگین تفاوت (MD) همراه با 95% فاصله اطمینان (CI) گزارش شده است.
نتایج اصلی
ما 99 مطالعه (269 رکورد؛ 8956 شرکتکننده؛ 33 نفر با داروهایی که در آن زمان استفاده میکردند) را انتخاب کردیم. متدولوژی در اغلب مطالعات ناقص گزارش شده بود که سبب کاهش اعتماد در برآوردهای درمانی میشود.
آنتیتیموسیت گلوبولین (ATG) توانست از بروز رد پیوند حاد جلوگیری کند (17 مطالعه: RR: 0.63؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.51 تا 0.78). تاثیر مثبت ATG بر رد پیوند، هنگام استفاده از آن به همراه مهارکننده کلسینورین (CNI) (12 مطالعه: RR: 0.61؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 0.76) یا بدون استفاده از مهارکننده کلسینورین (5 مطالعه: RR: 0.65؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.43 تا 0.98) مشابه بود. تاثیر استفاده از ATG (به همراه CNI) بر مرگ (3 تا 6 ماه، 3 مطالعه: RR: 41.0؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.13 تا 1.22؛ 1 تا 2 سال، 5 مطالعه: RR: 0.75؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.27 تا 2.06؛ 5 سال، 2 مطالعه: RR: 0.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.11 تا 7.81) و از دست دادن بافت پیوندی (3 تا 6 ماه، 4 مطالعه: RR: 0.60؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.34 تا 1.05؛ 1 تا 2 سال، 3 مطالعه: RR: 0.65؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.36 تا 1.19) قطعی نبود. تأثیر ATG در از دسترفتن پیوند، به جز موارد ناشی از مرگ، در 1 تا 2 سال و 5 سال نامشخص بود. در مطالعات غیر CNI ،ATG تأثیر نامطمئنی بر مرگ داشت؛ اما توانست میزان از دست دادن بافت پیوندی را، به جز موارد ناشی از مرگ، کاهش دهد (6 مطالعه: RR: 0.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.38 تا 0.78). هنگامی که مطالعات مربوط به CNI و مطالعات قدیمیتر غیر CNI باهم ترکیب شدند، مشخص شد ATG توانسته در 1 تا 2 سال هم میزان از دست دادن پیوند (7 مطالعه: RR: 0.71؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.53 تا 0.95) و هم میزان از دستدادن بافت پیوندی (به جز ناشی از مرگ) را کاهش دهد (8 مطالعه: RR: 0.63؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.51 تا 0.77) اما این موضوع نتوانست در طولانیمدت ادامه پیدا کند. ATG سبب افزایش عفونت سیتومگالوویروس (6 مطالعه: RR: 1.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.24 تا 1.95)، لکوپنی (4 مطالعه: RR: 3.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.79 تا 5.34) و ترومبوسیتوپنی (4 مطالعه: RR: 2.41؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.61 تا 3.61) شد، اما تأثیر آن در رابطه با عفونت بافت پیوندی در آینده، بدخیمی، اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD) و دیابت شروع شده بعد از پیوند (NODAT) است.
در شش مطالعه (446 بیمار) آلمتوزوماب (Alemtuzumab) با ATG در رابطه با قطع زودهنگام استروئید (ESW) یا به حداقل رساندن دوز استروئید مقایسه شده بود. آلمتوزوماب همراه با به حداقل رساندن دوز استروئید، در مقایسه با ATG توانست میزان رد پیوند حاد را طی یک سال کاهش دهد (4 مطالعه: RR: 0.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.35 تا 0.93). در دو مطالعه که فقط مربوط به ESW بودند، در گروه مصرف کننده آلمتوزوماب، در مورد اثر آلمتوزوماب در مقایسه با ATG در رد حاد طی 1 سال اطمینان وجود نداشت (RR: 1.27؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.50 تا 3.19). در مقایسه با ATG، آلمتوزوماب تاثیر نامشخصی بر مرگ (1 سال، 2 مطالعه: RR: 0.39؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.06 تا .42 2؛ 2 تا 3 سال، 3 مطالعه: RR: 0.67؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.15 تا 2.95)، از دست دادن بافت پیوندی (1 سال، 2 مطالعه: RR: 0.39؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.13 تا 1.30؛ 2 تا 3 سال، 3 مطالعه: RR: 0.98؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.47 تا 2.06) و death-censored graft loss (1 سال، 2 مطالعه: RR: 0.38؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.08 تا .81 1؛ 2 تا 3 سال، 3 مطالعه: RR: 2.45؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 8.97) نداشت. در مقایسه با ATG بهعلاوه درمان نگهدارنده سهگانه، میزان کلیرانس کراتینین با آلمتوزوماب همراه با ESW طی 6 ماه (2 مطالعه: MD: 13.35 - میلیلیتر/دقیقه؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 23.9 - تا 2.80 - ) و 2 سال (2 مطالعه: MD: 12.86 - میلیلیتر/دقیقه؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 23.73 - تا 2.00 - ) کمتر بود. در تمام 6 مطالعه، اثر آلمتوزوماب در مقایسه با ATG در مورد همه عوامل مسبب عفونت، عفونت CMV، عفونت ویروس BK، بدخیمی و PTLD نامشخص بود. اثر آلمتوزوماب همراه با حداقل دوز استروئید روی NODAT، در مقایسه با ATG همراه با استروئید با دوز نگهدانده، غیر قطعی بود.
آلمتوزوماب بهعلاوه ESW، در مقایسه با درمان نگهدارنده سهگانه بدون اینداکشن، اثرات نامشخصی بر مرگ و تمامی علل از دست رفتن بافت پیوندی طی 1 سال و رد حاد در 6 ماه و 1 سال داشت. میزان عفونت CMV افزایش یافت (2 مطالعه: RR: 2.28؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.18 تا 4.40). تاثیر درمان برای NODAT، ترومبوسیتوپنی و بدخیمی یا PTLD مشخص نبود.
تاثیر ریتوکسیماب بر مرگ، از دست دادن بافت پیوندی، رد حاد و تمامی پیامدهای دیگر نسبت به دارونما نامشخص بود.
نتیجهگیریهای نویسندگان
ATG رد حاد را کاهش میدهد اما اثرات غیر قطعی بر مرگ، بقای بافت پیوندی، بدخیمی و NODAT دارد؛ و عفونت CMV، ترومبوسیتوپنی و لکوپنی را افزایش میدهد. با توجه به خطر 45 درصدی برای رد پیوند بدون درمان القایی با ATG، برای جلوگیری از بروز یک رد پیوند لازم است هفت نفر درمان را دریافت کنند، این در حالی است که به ازای هر 12 نفری که درمان را دریافت میکنند، یک بیمار بیشتر در معرض ابتلا به CMV قرار میگیرد. به استثنای مطالعات غیر CNI، خطر رد پیوند بدون اینداکشن 37% بود و شش بیمار باید درمان میشدند تا از بروز رد پیوند در یک نفر جلوگیری شود.
در رابطه با کاهش دوز استروئید، در مقایسه با ATG، آلمتوزوماب توانست رد حاد را طی 1 سال کاهش دهد. با درنظر گرفتن احتمال 21% رد پیوند برای ATG، برای جلوگیری از 1 مورد رد پیوند، باید یازده بیمار با آلمتوزوماب درمان میشدند.
میزان رد پیوند حاد با درمان نگهدارنده سهگانه بدون اینداکشن، نسبت به آلمتوزوماب همراه با ESW، مشابه بود، اما بروز عوارض جانبی از جمله NODAT به خوبی گزارش نشده بود. درمقایسه با عدم دریافت اینداکشن و درمان نگهدارنده سهگانه، آلمتوزوماب همراه با قطع استروئید منجر به این شد که به ازای هر شش بیماری که درمان میشوند یک بیمار بیشتر به CMV مبتلا شود، بدون آنکه هیچ فایده بالینی داشته باشد. بهطور کلی، ATG و آلمتوزوماب به قیمت ابتلا به CMV رد پیوند حاد را کاهش میدهند در حالی که به نظر نمیرسد بتوانند پیامدهای مربوط به بیمار (کاهش مرگ یا کاهش سمیت) را بهبود بخشند.
خلاصه به زبان ساده
استفاده از آنتیبادیهای پلیکلونال و مونوکلونال برای القاء درمان در گیرندگان پیوند کلیه
موضوع چیست؟
پیوند کلیه بهترین درمان برای بسیاری از افراد مبتلا به بیماری کلیوی شدید است تا بیماران بتوانند به کار خود ادامه دهند و احساس بهتری داشته باشند. بیمارانی که پیوند کلیه دریافت میکنند داروهایی را برای جلوگیری از رد پیوند توسط بدن خود دریافت میکنند - هدف درمان این است که طول عمر کلیه پیوندی را طولانیتر کند، و در عین حال عوارض جانبی درمان را از قبیل سرطان، عفونت و دیابت به حداقل رسانده شود. برای برخی از بیماران که خطر رد شدن پیوند در آنها بسیار بیشتر است، در زمان عمل جراحی داروهای بیشتری استفاده میشود (که میتواند توانایی بدن را برای حمله به کلیه پیوندی کاهش و عملکرد کلیه پیوندی را افزایش دهد، اما ممکن است خطر عوارضی مانند عفونت و سرطان را افزایش دهد).
ما چه کار کردیم؟
ما از طریق تماس با متخصص اطلاعات با استفاده از کلمات جستوجوی مربوط به این مرور، در مرکز ثبت تخصصی گروه پیوند و کلیه در کاکرین تا 29 آگوست 2016 به جستجوی کارآزناییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) پرداختیم که آنتیبادیهای مونوکلونال یا پلیکلونال را با دارونما، عدم درمان یا سایر درمانهای آنتیبادی در بزرگسالان و کودکانی که پیوند کلیه دریافت کردهاند، مقایسه کرده بودند.
چه چیزی را پیدا کردیم؟
ما 99 مطالعه (265 رکورد، 8956 شرکت کننده، 33 نفر که همزمان داروهای دیگری مصرف میکردند) را شناسایی کردیم. از مطالعات موجود در این زمینه، یک آنتیبادی علیه سلولهای ایمنی بدن (ATG)، احتمال رد پیوند را در بیماران یک سوم کاهش میدهد، اما مشخص نیست که آیا این عمل طولمدت بقای پیوند کلیه یا بقا را برای بیمار افزایش میدهد یا خیر. ATG بهطور قابل توجهی عفونتهای ویروسی را شامل سیتومگالوویروس افزایش میدهد. علاوه بر این، اثرات درمان با ATG بر سرطان به خوبی شناخته نشده است. آلمتوزوماب درمان دیگری است که در بیمارانی که دوز کم استروئید به عنوان بخشی از درمان پیوندشان دریافت میکنند یا استروئیدی دریافت نمیکنند، با ATG مقایسه شده است. در مقایسه با ATG، ممکن است درمان با آلمتوزوماب در کنار دوز پائین استروئید یا بدون استروئید بتواند خطر رد پیوند کلیه را طی یک سال پس از پیوند کاهش دهد، اما اطلاعات کلی در مورد فواید و ضررهای درمان با آلمتوزوماب در بسیاری از شرایط بالینی مشخص نیست. این بدان معنی است که ما در مورد اثرات آلمتوزوماب بر عملکرد کلیه، بقای بیمار یا عوارض جانبی درمان مطمئن نیستیم.
نتیجهگیری
به طور کلی تحقیقات در مورد درمان با آنتیبادی برای پیوند کلیه محدود است و باید پزشکان و بیماران در مورد تصمیمگیری راجع به آنتیبادی درمانی در زمان پیوند کلیه به نقطهنظر مشترک برسند، چراکه مزایا و خطرات این درمان در بلند مدت مشخص نیست.