پیشینه
انسفالوپاتی کبدی (hepatic encephalopathy) نوعی اختلال عملکرد مغزی در نتیجه نارسایی کبدی، یا شانت پورتوسیستمیک (portosystemic) یا هر دو است. هم انسفالوپاتی کبدی (انسفالوپاتی که از لحاظ بالینی آشکار است) و هم انسفالوپاتی کبدی حداقلی (انسفالوپاتی که از لحاظ بالینی آشکار نیست) به طور چشمگیری کیفیت زندگی و عملکرد روزانه بیمار را مختل میکنند، و بار هزینهای زیادی بر منابع مراقبت سلامت دارند. پروبیوتیکها جانداران ریزی هستند که وقتی به میزان کافی استفاده شوند، ممکن است از نظر سلامت برای میزبان خود مفید باشند.
اهداف
تعیین سودمندی و مضرات پروبیوتیکها با هر دوزی، در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله، یا با هر درمان دیگری برای افراد مبتلا به هر نوع درجهای از انسفالوپاتی کبدی مزمن یا حاد. این مطالعه مروری، پروفیلاکسی اولیه انسفالوپاتی کبدی را در نظر نگرفتهاست.
روش های جستجو
برای این مطالعه مروری، مرکز ثبت کارآزماییهای کنترلشده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین، CENTRAL، MEDLINE، Embase، Science Citation Index Expanded، مجموع مقالات کنفرانس (conference proceeding)، فهرست منابع کارآزماییهای گردآوریشده، و پلتفرم بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت را تا تاریخ جون 2016 جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای بالینی تصادفیشده را گردآوری کردیم که در افراد مبتلا به انسفالوپاتی کبدی، پروبیوتیکها را با هر دوزی، با دارونما یا عدم مداخله، یا با هر درمانی مقایسه کردند.
گردآوری و تحلیل دادهها
از روشهای استاندارد روششناسی مورد انتظار بنیاد همکاری کاکرین (Cochrane Collaboration) استفاده کردیم. به دلیل ناهمگونی واضح شرکتکنندهها و مداخلات، متاآنالیز مدل اثرات-تصادفی (random-effects) را به کار بردیم. میزان P معادل 0.05 و کمتر از 0.05 را مهم در نظر گرفتیم. نتایج دوبخشی را به صورت نسبت خطر (RR) و نتایج پیوسته را به صورت میانگین تفاوت (MD) با 95% فاصله اطمینان (CI) بیان کردیم.
نتایج اصلی
21 کارآزمایی را با 1420 شرکتکننده گردآوری کردیم، که از این تعداد، 14 کارآزمایی جدید بود. 14 کارآزمایی یک پروبیوتیک را با دارونما یا عدم درمان، و 7 کارآزمایی یک پروبیوتیک را با لاکتولوز (lactulose) مقایسه کرده است. این کارآزماییها از انواع مختلف پروبیوتیک استفاده کردند. بیشترین گروه پروبیوتیکی که استفاده شد، VSL#3 (یک نام اختصاصی برای گروهی از 8 پروبیوتیک) بود. مدت تجویز این درمان بین 10 تا 180 روز بود. 8 کارآزمایی منبع مالی خود را اعلام کردند، که از این تعداد 6 کارآزمایی منبع مالی مستقلی داشتند و منبع مالی 2 کارآزمایی، یک شرکت صنعتی بود. 13 کارآزمایی باقیمانده منبع مالی خود را فاش نکردند. از 21 کارآزمایی، 19 کارآزمایی خطر سوگیری (bias) بالایی داشتند.
در مقایسه پروبیوتیکها با دارونما یا عدم درمان هیچ اثری بر مرگومیر با هر علتی پیدا نکردیم (7 کارآزمایی؛ 404 شرکتکننده؛ RR: 0.58؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.23 تا 1.44؛ شواهد با کیفیت پائین). برای شرکتکنندههایی که پروبیوتیک دریافت کردند، عدم بهبود (no-recovery) (که با رفع ناکامل علائم ارزیابی میشود) پائینتر بود (10 کارآزمایی؛ 574 شرکتکننده؛ RR: 0.67؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.56 تا 0.79؛ شواهد با کیفیت متوسط). با در نظر گرفتن پیشرفت انسفالوپاتی کبدی آشکار، عوارض جانبی برای شرکتکنندههایی که پروبیوتیک دریافت کردند، نسبت به عدم مداخله، پائینتر بود (10 کارآزمایی؛ 585 شرکتکننده؛ RR: 0.29؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 16.0 تا 0.51؛ شواهد با کیفیت پائین)، اما اثرات آن بر میزان بستری در بیمارستان و تغییر یا ترک درمان مشخص نبود (بستری در بیمارستان: 3 کارآزمایی، 163 شرکتکننده؛ RR: 0.67؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.11 تا 4.00؛ شواهد با کیفیت خیلی پائین؛ تغییر یا ترک درمان: 9 کارآزمایی، 551 شرکتکننده؛ RR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.46 تا 1.07؛ شواهد با کیفیت خیلی پائین). ممکن است پروبیوتیکها کیفیت زندگی را در مقایسه با عدم درمان کمی بهتر کنند (3 کارآزمایی؛ 115 شرکتکننده؛ نتایج متاآنالیز نشدند؛ شواهد با کیفیت پائین). غلظت پلاسمایی آمونیاک برای شرکتکنندههایی که پروبیوتیک دریافت کردند، پائین بود (10 کارآزمایی؛ 705 شرکتکننده؛ تفاوت میانگین (MD): μmol/L 8.29 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 13.17 - تا 3.41 - ؛ شواهد با کیفیت پائین). در هیچ کارآزمایی، هیچ گزارشی از سپتیسمی (septicaemia) که مرتبط با مصرف پروبیوتیک باشد، وجود نداشت.
در مقایسه پروبیوتیکها با لاکتولوز، اثرات بر مرگومیر با هر علتی (2 کارآزمایی؛ 200 شرکتکننده؛ RR: 5.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.25 تا 102.00؛ شواهد با کیفیت خیلی پائین) قطعی نبود؛ عدم بهبود (7 کارآزمایی؛ 430 شرکتکننده، RR: 1.01، CI 95%: 0.85 تا 1.21؛ شواهد با کیفیت خیلی پایین)؛ عوارض جانبی با در نظر گرفتن پیشرفت انسفالوپاتی کبدی آشکار (6 کارآزمایی؛ 420 شرکتکننده؛ RR: 1.17؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.63 تا 2.17؛ شواهد با کیفیت خیلی پائین)؛ بستری در بیمارستان (1 کارآزمایی؛ 80 شرکتکننده؛ RR: 0.33؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.04 تا 3.07؛ شواهد با کیفیت خیلی پائین)؛ عدم تحملی که باعث قطع مصرف دارو شود (3 کارآزمایی؛ 220 شرکتکننده؛ RR: 0.35؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.08 تا 1.43؛ شواهد با کیفیت خیلی پائین)؛ تغییر یا ترک درمان (7 کارآزمایی؛ 490 شرکتکننده؛ RR: 1.27؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.88 تا 1.82؛ شواهد با کیفیت خیلی پائین)؛ کیفیت زندگی (نتایج متاآنالیز نشدند؛ 1 کارآزمایی؛ 69 شرکتکننده)؛ و غلظت پلاسمایی آمونیاک به طور کلی (6 کارآزمایی؛ 325 شرکتکننده؛ تفاوت میانگین (MD): μmol/L 2.93-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 9.36 - تا 3.50؛ شواهد با کیفیت خیلی پائین). در هیچ کارآزمایی، هیچ گزارشی از سپتیسمی که مرتبط به پروبیوتیک باشد، وجود نداشت.
نتیجهگیریهای نویسندگان
اکثر کارآزماییهای گردآوریشده با خطر بالایی از اشتباه نظاممند («سوگیری») و اشتباه تصادفی («بازی شانس») روبهرو بودند. بر این اساس، کیفیت شواهد را پائین در نظر گرفتیم. در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله، پروبیوتیکها احتمالا روند بهبودی را بهتر میکنند و ممکن است باعث بهبود در پیشرفت انسفالوپاتی کبدی آشکار، کیفیت زندگی، و غلظت پلاسمایی آمونیاک شود، اما این موارد ممکن است هیچ اثری روی مرگومیر نداشتهباشند یا اثر کمی داشتهباشند. اینکه پروبیوتیکها نسبت به لاکتولوز برای انسفالوپاتی کبدی بهتر هستند یا خیر، مشخص نیست؛ زیرا کیفیت شواهد موجود خیلی پائین است. به انجام کارآزماییهای بالینی تصادفیشده با کیفیت بالا با مجموعهای از پیامدهای استانداردشده و گزارشدهی اطلاعات برای روشنکردن درستی اثر پروبیوتیکها نیاز است.
خلاصه به زبان ساده
پروبیوتیکها در درمان افراد مبتلا به انسفالوپاتی کبدی
چرا این مطالعه مروری اهمیت دارد؟
انسفالوپاتی کبدی یک اختلال عملکرد مغزی در نتیجه نارسایی کبدی، یا شانت پورتوسیستمیک (portosystemic) یا هر دو است. هم انسفالوپاتی کبدی (انسفالوپاتی که از لحاظ بالینی آشکار است) و هم انسفالوپاتی کبدی حداقلی (انسفالوپاتی که از لحاظ بالینی آشکار نیست) بهطور چشمگیری کیفیت زندگی و عملکرد روزانه بیمار را مختل میکند، و بار هزینهای زیادی بر منابع مراقبت سلامت برجای میگذارد. پروبیوتیکها جانداران ریزی هستند که وقتی به میزان کافی استفاده شوند، ممکن است از نظر سلامت برای میزبان آنها مفید باشند. کارآزماییهای تصادفیشده را برای تعیین منفعتها و ضررهای هر نوعی از پروبیوتیک با هر دوزی، در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله، یا با هر درمان دیگر برای افراد مبتلا به هر درجهای از انسفالوپاتی کبدی حاد یا مزمن جستوجو و خلاصه کردیم.
یافتههای اصلی
این شواهد تا تاریخ ژوئن 2016 بهروز است. از 21 کارآزمایی گردآوریشده با 1420 شرکتکننده، 14 کارآزمایی یک پروبیوتیک را با دارونما یا عدم درمان، و 7 کارآزمایی یک پروبیوتیک را با لاکتولوز مقایسه کردند. مدت درمان کارآزماییها بین 10 روز تا 180 روز بود.
در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله، پروبیوتیکها احتمالا روند بهبود را بهتر میکنند و ممکن است باعث بهبود در پیشرفت انسفالوپاتی کبدی آشکار، کیفیت زندگی، و غلظت پلاسمایی آمونیاک شود، اما این موارد ممکن است هیچ اثری روی مرگومیر نداشتهباشند یا اثر کمی داشتهباشند. این مواد ممکن است در مقایسه با عدم مداخله کیفیت زندگی را کمی بهتر کنند؛ اما این نتیجهگیری بر اساس کارآزماییهایی با شواهد با کیفیت پائین است. اینکه پروبیوتیکها برای انسفالوپاتی کبدی نسبت به لاکتولوز بهتر هستند یا خیر، مشخص نیست، زیرا کیفیت شواهد موجود خیلی پائین بود. در هیچ کارآزمایی، هیچ گزارشی از سپتیسمی مرتبط با پروبیوتیک وجود نداشت. هیچ شواهدی از عوارض جانبی بیشتر با پروبیوتیکها در مقایسه با دارونما یا لاکتولوز وجود ندارد.
منابع تامین مالی
8 کارآزمایی منبع مالی خود را اعلام کردند، که از این تعداد 6 کارآزمایی منبع مالی مستقلی داشتند و 2 کارآزمایی منبع مالیشان شرکت صنعتی بود. 13 کارآزمایی باقیمانده منبع مالی خود را فاش نکردند.
محدودیتهای مطالعه مروری
بسیاری از کارآزماییهای گردآوریشده با خطر بالایی از اشتباه نظاممند («سوگیری») و اشتباه تصادفی («بازی شانس») روبهرو بودند. بر این اساس، کیفیت شواهد پائین بود.
نتیجهگیریها
در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله، پروبیوتیکها احتمالا بهبود را بهتر میکنند و ممکن است باعث بهبود در پیشرفت انسفالوپاتی کبدی آشکار، کیفیت زندگی، و غلظت پلاسمایی آمونیاک شود، اما این موارد ممکن است هیچ اثری روی مرگومیر نداشتهباشند یا اثر کمی داشتهباشند. اینکه پروبیوتیکها برای انسفالوپاتی کبدی نسبت به لاکتولوز بهتر هستند یا خیر، مشخص نیست، به دلیل اینکه کیفیت شواهد موجود خیلی پائین بود. به کارآزماییهای بالینی تصادفیشده با کیفیت بالا با مجموعهای از پیامدهای استانداردشده و گزارشدهی اطلاعات برای روشنکردن درستی اثر پروبیوتیکها نیاز است.