جلد 2017 -                   جلد 2017 - صفحات 0-0 | برگشت به فهرست نسخه ها


XML Print


Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:

Janus C Jakobsen, Emil Eik Nielsen, Joshua Feinberg, Kiran Kumar Katakam, Kristina Fobian, Goran Hauser, et al et al . Direct-acting antivirals for chronic hepatitis C. 3. 2017; 2017
URL: http://cochrane.ir/article-1-1104-fa.html
پیشینه
میلیون‌ها نفر در سراسر جهان از هپاتیت نوع C رنج می‌برند که ممکن است منجر به بیماری شدید کبد، سرطان کبد و مرگ شود. داروهای ضدویروسی مستقیم (DAA ؛Direct-acting antivirals)، مداخلات نسبتا جدید و گران‌قیمتی برای هپاتیت C مزمن هستند و نتایج اولیه نشان می‌دهد که DAAها می‌توانند ویروس هپاتیت C (HCV) را در خون از بین ببرند (پاسخ ویروسی تثبیت‌شده). با این حال، اینکه آیا ریشه‌کنی/از بین بردن ویروس هپاتیت C در خون، هپاتیت C را در بدن از بین می‌برد یا خیر و اینکه آیا باعث بهبودی بقا و عوارض جانبی کمتری می‌شود یا خیر، هنوز هم جای سوال است.
اهداف
ارزیابی منافع و مضرات ناشی از DAAs در افراد مبتلا به HCV مزمن.
روش های جستجو
ما تمام کارآزمایی‌های منتشر شده و منتشر نشده را در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده گروه هپاتوبیلیاری کاکرین؛ CENTRAL، MEDLINE، Embase، Science Citation Index Expanded، LILACS و BIOSIS؛ the Chinese Biomedical Literature Database (CBM)، China Network Knowledge Information (CNKI)، the Chinese Science Journal Database (VIP)، Google Scholar، The Turning Research into Practice (TRIP) Database ، ClinicalTrials.gov، آژانس دارویی اروپا (EMA) (www.ema.europa.eu/ema/)، پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (www.who.int/ictrp)، سازمان غذا و دارو (FDA) (www.fda.gov) و منابع مالی شرکت دارویی برای کارآزمایی‌های در حال انجام یا منتشر نشده را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجوها در اکتبر 2016 انجام شده بودند.
معیارهای انتخاب
کارآزمایی‌های تصادفی‌ و کنترل شده برای مقایسه DAAها در مقابل عدم مداخله یا دارونما، به‌تنهایی یا همراه با مداخلات، در بزرگسالان مبتلا به HCV مزمن. ما کارآزمایی‌ها را بدون توجه به نوع انتشار، وضعیت انتشار و زبان انتخاب کردیم.
گردآوری و تحلیل داده‌ها
ما از روش‌های متدولوژیکی استاندارد مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه ما، مرگ‌ومیر ناشی از هپاتیت C، عوارض جانبی جدی و کیفیت زندگی بود. پیامدهای ثانویه ما، مرگ‌ومیر همه جانبه/به هر علت، آسیت، خونریزی واریسی (variceal bleeding)، سندرم هپاتورنال، آنسفالوپاتی کبدی (hepatic encephalopathy)، کارسینوم هپاتوسلولار (hepatocellular carcinoma)، عوارض جانبی غیرجدی (هر گزارش جداگانه) و پاسخ پایدار ویروسی بود. ما به‌طور نظام‌مند، خطر سوگیری (Bias) را ارزیابی کردیم، تحلیل‌های متوالی کارآزمایی را انجام دادیم و به دنبال روش هشت مرحله‌ای برای ارزیابی آستانه‌های معنادار بودن از نظر آماری و بالینی بودیم. کیفیت کلی شواهد با استفاده از رویکرد GRADE ارزیابی شد.
نتایج اصلی
ما در مجموع 138 کارآزمایی را با مجموع 25232 شرکت‌کننده انتخاب کردیم. در 138 کارآزمایی، اثرات 51 نوع DAA مختلف را مورد ارزیابی قرار دادیم. از این تعداد، 128 کارآزمایی، دارونمای مشابه را در گروه کنترل به‌کار گرفتند. تمام کارآزمایی‌های انتخاب‌شده در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. 84 کارآزمایی شامل DAA های موجود در بازار یا در حال توسعه بودند (13466 شرکت‌کننده). 57 کارآزمایی، از تجویز DAA ها صرف‌نظر کرده یا تجویز آن را متوقف کردند.
شرکت‌کنندگان کارآزمایی تحت هیچ نوع درمانی قرار نگرفته بودند (95 کارآزمایی)، تجربه درمان داشتند (17 کارآزمایی) یا هر دو را تجربه کرده بودند (24 کارآزمایی). ژنوتیپ‌های HCV عبارت بودند از: ژنوتیپ 1 (119 کارآزمایی)، ژنوتیپ 2 (8 کارآزمایی)، ژنوتیپ 3 (6 کارآزمایی)، ژنوتیپ 4 (9 کارآزمایی) و ژنوتیپ 6 (1 کارآزمایی). ما دو کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم.
متاآنالیز‌های مربوط به تاثیر تمام DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه، هیچ شواهدی را مبنی بر وجود تفاوت در میزان مرگ‌ومیر ناشی از هپاتیت C یا مرگ‌ومیر به هر علت نشان نداد (نسبت خطر (OR): 3.72؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.53 تا 26.18؛ P = 0.19؛ I² = 0%؛ 2996 شرکت‌کننده، 11 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین). از آن‌جایی که هیچ داده‌ای در مورد میزان مرگ‌ومیر ناشی از هپاتیت C وجود نداشت و داده‌های بسیار کمی مربوط به مرگ‌ومیر وجود داشت (DAA: 15/2377 (0.63%) در مقابل کنترل: 1/617 (0.16%))، امکان انجام تحلیل‌های متوالی کارآزمایی در مورد مرگ‌ومیر ناشی از هپاتیت C یا مرگ‌ومیر به هر علت وجود نداشت.
متاآنالیز تمام DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه/آزمایش در ارزیابی عوارض جانبی جدی، هیچ اثری از تفاوت نشان نداد (OR: 0.93؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 51.1؛ P = 0.52؛ I² = 0%؛ 15817 شرکت‌کننده، 43 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین). تحلیل‌های متوالی کارآزمایی نشان داد که نمرات Z تجمعی از کران آزمایش‌های متوالی عبور کردند که نشان داد که اطلاعات کافی برای رد کردن این فرضیه که DAAها در مقایسه با دارونما، خطر نسبی یک عارضه جانبی جدی را تا 20% کاهش می‌دهند، وجود داشت.
تنها DAAیی که هنگام متاآنالیز جداگانه، اختلاف معنی‌داری از نظر خطر عوارض جانبی جدی نشان داد، سیمپریور (simeprevir) بود (OR: 0.62؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.45 تا 0.86). با این حال، تحلیل‌های متوالی کارآزمایی نشان داد که اطلاعات کافی برای تأیید یا رد کاهش نسبت خطر (relative risk) تا 20% وجود نداشت و هنگامی که یک کارآزمایی با یک نتیجه غایی کنار گذاشته شد، نتایج متا آنالیز‌ها هیچ نشانه‌ای از تفاوت را نشان ندادند.
به‌نظر می‌رسد DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه، خطر عدم پاسخ ویروسی بالقوه را کاهش می‌دهند (نسبت خطر (RR): 0.44؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.37 تا 0.52؛ P < 0.00001؛ I² = 77%؛ 6886 شرکت‌کننده، 32 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین) و تحلیل‌های متوالی کارآزمایی، نتیجه این متاآنالیز را تایید کردند.
فقط 1/84 کارآزمایی‌های انجام شده یا در حال انجام، اثرات DAAها را بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت مورد ارزیابی قرار دادند (36-SF نمره منتال و 36-SF نمره فیزیکی).
هنگام ارزیابی میزان مرگ‌ومیر ناشی از هپاتیت C یا مرگ‌ومیر به هر علت، هیچ گونه شواهدی مبنی بر تفاوت DAA های کنارگذاشته شده و متوقف شده وجود نداشت (OR: 0.64؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.23 تا 1.79؛ P = 0.40؛ I² = 0%؛ 5 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین). با این حال، به‌نظر می‌رسد DAAهای حذف شده/کنار گذاشته شده، خطر عوارض جانبی جدی را افزایش می‌دهند (OR: 1.45؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.22 تا 1.73؛ P = 0.001؛ I² = 0%؛ 29 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین) و تحلیل‌های متوالی کارآزمایی، نتایج این متاآنالیز را تایید کردند.
اغلب نتایج تمام پیامدها، نتایج کوتاه‌مدت بود؛ بنابراین، ما نمی‌توانیم تأثیرات طولانی‌مدت DAAها را تأیید یا رد کنیم. هیچ‌کدام از 138 کارآزمایی، در ارزیابی اثرات DAAها بر پیامدهای ثانویه باقی‌مانده (شامل آسیت، خونریزی واریسی، سندرم هپاتورنال، آنسفالوپاتی کبدی و کارسینوم هپاتوسلولار)، داده‌های مفیدی ارائه نکردند.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
به‌طور کلی، به‌نظر نمی‌رسد که DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه/آزمایش، که تاثیری بر خطر عوارض جانبی جدی داشته باشند. سیمپریور (Simeprevir) ممکن است اثرات مثبتی بر خطر عوارض جانبی جدی داشته باشد. در تمام تحلیل‌های باقی‌مانده، ما نمی‌توانیم اثرات بالینی DAAها را تایید یا رد کنیم. به نظر می‌رسد DAAها، خطر عدم پاسخ ویروسی پایدار را کاهش می‌دهند. از آن‌جایی که این یک پیامد جایگزین غیر معتبر است، اثرات بالینی مرتبط با DAAها در مورد عدم پاسخ ویروسی پایدار، قابل بحث است. تمام نتایج کارآزمایی‌ها و پیامدها در معرض خطر بالای سوگیری (Bias) قرار داشتند، بنابراین نتایج ما ممکن است منافع را بیش‌برآورد و مضرات آن را کم‌برآورد گرفته باشند. کیفیت شواهد بسیار پائین بود.
خلاصه به زبان ساده
داروهای ضدویروسی مستقیم برای هپاتیت C مزمن
پیشینه
میلیون‌ها نفر در سراسر جهان از هپاتیت C رنج می‌برند که می‌تواند منجر به بیماری شدید کبد، سرطان کبد و مرگ شود. پیش از این مداخلات متعددی برای هپاتیت C مورد استفاده قرار گرفته، اما هیچ‌یک از این مداخلات، بر پیامدهای بیمارمحور موثر نبوده‌اند. DAAها مداخلات نسبتا جدید اما گران‌قیمتی برای هپاتیت C هستند، و نتایج اولیه نشان داده‌اند که به‌نظر می‌رسد DAAها، ویروس هپاتیت C را در خون از بین می‌برند (پاسخ ویروسی پایدار). با این حال، اینکه آیا ریشه‌کنی ویروس هپاتیت C در خون منجر به ایجاد هپاتیت C در بدن نمی‌شود و بقا را بهبود می‌بخشد و باعث عوارض جانبی کمتری ‌می‌شود، قابل بحث است. در این مرور کاکرین، نویسندگان، شواهد مربوط به اثرات بالینی DAAها را بر هپاتیت C ارزیابی کردند.

ویژگی‌های مطالعه
نویسندگان، 351 مقاله را از 138 کارآزمایی بالینی تصادفی‌شده انتخاب کردند. تمام کارآزمایی‌های انتخاب شده در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. 138 کارآزمایی، از 51 نوع DAA مختلف استفاده کردند. از این تعداد، 84 کارآزمایی، DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه/آزمایش را ارزیابی کردند؛ 57 کارآزمایی، DAAهای حذف شده از بازار را ارزیابی کردند. کارآزمایی‌ها از سال 2004 تا 2016 انجام گرفتند. کارآزمایی‌ها در سراسر جهان از جمله 34 کشور مختلف انجام گرفتند. ما 17 کارآزمایی را انتخاب کردیم که در آن همه شرکت‌کنندگان قبل از اینکه برای کارآزمایی انتخاب شوند، تحت درمان هپاتیت C قرار گرفته بودند. 95 کارآزمایی وجود داشت که فقط شرکت کنندگانی را انتخاب کردند که قبلا برای هپاتیت C تحت درمان قرار نگرفته بودند (عدم دریافت درمان). دوره‌های مداخله از یک روز تا 48 هفته با میانگین 14 هفته متغیر بود. دوره مداخله ترکیبی و دوره پیگیری از یک روز تا 120 هفته با میانگین 34 هفته گزارش شد.

نتایج اصلی
به‌نظر نمی‌رسد که DAAها تاثیری بر خطر بیماری مرتبط با هپاتیت C یا مرگ‌ومیر به هر علت داشته باشند. در واقع، هیچ داده‌ای درباره بیماری‌های مرتبط با هپاتیت C وجود نداشت و داده‌های بسیار کمی مربوط به مرگ‌ومیر ناشی از آن وجود داشت (15 مورد مرگ/2377 شرکت‌کننده در گروه داروهای ضدویروسی با اثر مستقیم (0.63%) در مقابل 1 مورد مرگ/617 شرکت‌کننده گروه کنترل (0.16%) نتایج مربوط به OR: 3.72؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.53 تا 26.18، 0.19 =P ، 0%= I2، 2996 شرکت‌کننده،11 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین). به‌نظر نمی‌رسد که DAAها تاثیری بر خطر عوارض جانبی جدی داشته باشند (376/13574 (2.77%) شرکت‌کننده گروه داروهای ضدویروسی با اثر مستقیم در مقایسه با 125/2243 (5.57%) شرکت‌کننده گروه کنترل طی دوره مشاهده با OR: 0.93؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 15.1، 0.52 = P،I² = 0%، 15817 شرکت‌کننده، 66 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین، دچار یک مورد یا بیشتر عوارض جانبی جدی شدند).
هنگامی که به‌طور جداگانه تحلیل شدند، سیمپریور، تنها داروی ضدویروسی مستقیمی بود که هنگام ارزیابی خطر یک عارضه جدی، اثرات مثبتی نشان داد. با این حال تحلیل‌های ما نشان داد که اعتبار این نتیجه قابل بحث است و این بازی شانس ممکن است باعث ایجاد تفاوت شود. اطلاعات کافی برای تأیید یا رد اینکه آیا DAAها اثرات بالینی مرتبط با سایر پیامدهای بالینی مرتبط را دارند یا خیر، وجود نداشت. نتایج ما این نکته را تایید می‌کنند که به‌نظر می‌رسد DAAها بر خطر عدم واکنش/پاسخ پایدار ویروسی تأثیر می‌گذارند، اما تمام نتایج این کارآزمایی، در معرض خطر بالای خطای نظام‌مند (سوگیری) قرار دارند و نتایج مرتبط بالینی بر پاسخ ویروسی قابل بحث است. پیش از درمان افراد مبتلا به هپاتیت C با DAAها، باید فقدان شواهد معتبر و احتمال آسیب بالقوه در افراد مبتلا به هپاتیت مزمن مورد توجه قرار گیرد/ در نظر گرفته شود.

کیفیت شواهد
با توجه به محدودیت‌های متعدد، ما کیفیت شواهد را در این مرور، بسیار پائین ارزیابی کردیم. اول، تمام کارآزمایی‌ها و نتایج پیامدها در معرض خطر بالای سوگیری بودند، این بدان معناست که احتمالا نتایج ما، اثرات مفید DAAها را بیش‌برآورد کردند و هر گونه اثرات مضر بالقوه را کم برآورد کردند. دوم، داده‌های محدودی در مورد بسیاری از پیامدهای بالینی ما وجود داشت، یعنی فقط داده‌های بالینی مرتبط برای متاآنالیز مرگ‌ومیر و عوارض جانبی جدی وجود داشت و داده‌های مربوط به آن‌ها اندک بود. سوم، اغلب کارآزمایی‌ها عمدتا متمرکز بودند و اثرات DAAها را بر پاسخ ویروسی پایدار ارزیابی کردند؛ با این حال، اینکه آیا پاسخ ویروسی پایدار با فرد مبتلا به هپاتیت مزمن C، ارتباط بالینی دارد یا خیر قابل بحث است (نگاه کنید به «پیشینه» در قسمت خلاصه به زبان ساده).

(2950 مشاهده)
متن کامل [PDF 4 kb]   (52 دریافت)    

پذیرش: 1395/7/10 | انتشار: 1396/3/16