نوزادان پره‌ترم با سطوح پایین پلاسمایی اریتروپویتین (EPO) روبه‌رو هستند، که همین امر منطق استفاده از عوامل محرک اریتروپویزیس (ESAs) را برای پیشگیری یا درمان کم‌خونی و فراهم آوردن حفاظت عصبی و حفاظت در برابر آنتروکولیت نکروزان (NEC) توجیه می‌کند. در حال حاضر داربپویتین (darbepoetin) (Darbe) و EPO، عوامل محرک اریتروپویزیس در دسترس هستند.

ارزیابی اثربخشی و ایمنی شروع زودهنگام (قبل از هشت روز نخست پس از تولد) ESAها (اریتروپویتین (EPO) و/یا Darbe) در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم مداخله در کاهش ترانسفیوژن‌های گلبول‌های قرمز خون (RBC)، پیامدهای جانبی عصبی، و عدم تحمل تغذیه از جمله آنتروکولیت نکروزان (NEC) در نوزادان نارس و/یا کم‌وزن هنگام تولد.

هدف اولیه برای مطالعاتی که در درجه اول اثربخشی و ایمنی تجویز زودهنگام ESAها را در کاهش ترانسفیوژن‌های گلبول‌های قرمز خون ارزیابی می‌کنند:

ارزیابی اثربخشی و ایمنی تجویز زودهنگام ESAها در کاهش ترانسفیوژن‌های گلبول‌های قرمز خون در نوزادان پره‌ترم.

اهداف ثانویه:

نویسندگان مرور آنالیزهای زیرگروه را براساس دوزهای پائین (≤ 500 IU/kg/week) و بالا (> 500 IU/kg/week) از EPO و مقدار مکمل آهن تجویز شده: هیچ، پائین (≤ 5 mg/kg/d)، و بالا (> 5 mg/kg/d) انجام دادند.

هدف اولیه برای مطالعاتی که در درجه اول اثربخشی محافظت عصبی ESAها را بررسی می‌کنند:

ارزیابی اثربخشی و ایمنی تجویز زودهنگام ESAها در کاهش پیامدهای جانبی عصبی در نوزادان پره‌ترم.

هدف اولیه برای مطالعاتی که در درجه اول اثربخشی تجویز زودهنگام EPO یا Darbe را در کاهش عدم تحمل غذایی ارزیابی می‌کنند:

ارزیابی اثربخشی و ایمنی تجویز زودهنگام ESAها در کاهش عدم تحمل غذایی (و NEC) در نوزادان پره‌ترم.

دیگر اهداف ثانویه:

مقایسه اثربخشی ESAها در کاهش بروز عوارض جانبی و بهبود پیامدهای بلندمدت تکامل سیستم عصبی.

ما از استراتژی جست‌وجوی استاندارد گروه نوزادان در کاکرین برای جست‌وجو در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره 2؛ 2017)؛ MEDLINE via PubMed (1966 تا 10 مارچ 2017)؛ Embase (از 1980 تا 10 مارچ 2017)؛ و Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL؛ 1982 تا 10 مارچ 2017) استفاده کردیم. ما بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های بالینی، مجموعه مقالات کنفرانس، و فهرست منابع مقالات بازیابی شده را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه‌‐تصادفی‌سازی شده و کنترل شده جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه‌‐تصادفی‌سازی و کنترل شده از آغاز زودهنگام درمان با EAS در مقابل دارونما یا عدم مداخله در نوزادان نارس یا کم‌وزن هنگام تولد.

ما از روش‌های شرح داده شده در کتابچه راهنمای کاکرین برای مرورهای سیستماتیک مداخلات و رویکرد GRADE برای ارزیابی کیفیت شواهد استفاده کردیم.

این مرور به‌روز شده شامل 34 مطالعه با حضور 3643 نوزاد است. همه تجزیه‌وتحلیل‌ها به مقایسه ESAها در مقابل یک کنترل متشکل از دارونما یا عدم درمان پرداختند.

ESAهای زودهنگام باعث کاهش خطر «استفاده از یک یا چند ترانسفیوژن RBC [گلبول‌های قرمز خون] شد (خطر نسبی (RR) معمول: 0.79؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.74 تا 0.85؛ تفاوت خطر (RD) معمول: 0.14‐؛ 95% CI؛ 0.18‐ تا 0.10‐؛ I² = 69% برای RR و 62% برای RD (ناهمگونی متوسط)؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول پیامد مثبت اضافی (NNTB): 7؛ 95% CI؛ 6 تا 10؛ 19 مطالعه، 1750 نوزاد). کیفیت شواهد پایین بود.

انتروکولیت نکروزان به‌طور معنی‌داری در گروه ESA در مقایسه با گروه دارونما کاهش نشان داد (RR معمول: 0.69؛ 95% CI؛ 0.52 تا 0.91؛ RD معمول: 0.03‐؛ 95% CI؛ 0.05‐ تا 0.01‐؛ I² = 0% برای RR و 22% برای RD (ناهمگونی پائین)؛ NNTB: 33؛ 95% CI؛ 20 تا 100؛ 15 مطالعه، 2639 نوزاد). کیفیت شواهد متوسط بود.

داده‌ها نشان از کاهش در «هر نوعی از نارسایی تکامل سیستم عصبی در 18 تا 22 ماهگی» سن اصلاح شده در گروه ESA داشت (RR معمول: 0.62؛ 95% CI؛ 0.48 تا 0.80؛ RD معمول: 0.08‐؛ 95% CI؛ 0.12‐ تا 0.04‐؛ NNTB: 13؛ 95% CI؛ 8 تا 25. I² = 76% برای RR (ناهمگونی بالا) و 66% برای RD (متوسط)؛ 4 مطالعه؛ 1130 نوزاد). کیفیت شواهد پایین بود.

نتایج حاکی از افزایش نمرات Bayley‐II Mental Development Index (MDI) در 18 تا 24 ماهگی در گروه ESA بودند (تفاوت میانگین وزن‌دهی شده (WMD): 8.22؛ 95% CI؛ 6.52 تا 9.92؛ I² = 97% (ناهمگونی بالا)؛ 3 مطالعه؛ 981 نوزاد). کیفیت شواهد پایین بود.

کل حجم RBCهای انتقال داده شده به ازای هر نوزاد، تا 7 میلی‌لیتر/کیلوگرم بود. تعداد ترانسفیوژن‌های RBC به ازای هر نوزاد به‌طور حداقلی کاهش یافت، اما تعداد اهدا کنندگانی که نوزادان در معرض آنها قرار گرفتند، کاهش قابل توجهی نداشت. داده‌ها تفاوت معنی‌داری را در خطر ابتلا به مرحله ≥ 3 رتینوپاتی پره‌ماچوریتی (ROP) با تجویز زودهنگام EPO نشان ندادند (RR معمول: 1.24؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.90؛ RD معمول: 0.01؛ 95% CI؛ 0.02‐ تا 0.04؛ I² = 0% (بدون ناهمگونی) برای RR؛ I² = 34% برای RD (ناهمگونی پائین)؛ 8 مطالعه، 1283 نوزاد). مرگ‌ومیر تحت تاثیر قرار نگرفت، اما نتایج، کاهش قابل توجهی را در بروز هموراژی داخل بطنی (IVH) و لوکومالاسی اطراف بطن (PVL) نشان دادند.

تجویز زودهنگام ESAها منجر به کاهش استفاده از ترانسفیوژن‌های گلبول‌های قرمز خون (RBC)، حجم RBCهای منتقل شده و قرار گرفتن در معرض اهدا کننده پس از ورود به مطالعه می‌شود. کاهش‌های کوچک به احتمال زیاد اهمیت بالینی را محدود می‌کنند. قرار گرفتن در معرض اهدا کننده احتمالا اجتناب‌ناپذیر است، با توجه به اینکه همه به جز یک مطالعه شامل نوزادانی بودند که قبل از ورود به کارآزمایی ترانسفیوژن‌های RBC را دریافت کرده بودند. این به‌روزرسانی تفاوت معنی‌داری را در میزان ROP (مرحله ≥ 3) برای مطالعاتی که درمان EPO را در کمتر از هشت روزگی آغاز کرده بودند، پیدا نکرد که یک موضوع مایه نگرانی در نسخه‌های قبلی این مرور است. درمان زودهنگام با EPO به‌طور قابل‌توجهی منجر به کاهش نرخ IVH؛ PVL؛ و NEC می‌شود. پیامدهای تکامل سیستم عصبی در 18 تا 22 ماه و بعد از آن در مطالعات منتشر شده متنوع بودند. تحقیقات در حال انجام باید به ارزیابی شیوه‌های بالینی فعلی بپردازند که قرار گرفتن را در معرض اهدا کننده محدود می‌کنند. نتایج امیدوارکننده اما متناقض مربوط به اثر حفاظتی عصبی ناشی از EPO زودهنگام نیاز به مطالعه بیشتر دارند. نتایج بسیار متفاوت از دو کارآزمایی بزرگ منتشر شده و ناهمگونی بالا در آنالیزها نشان می‌دهند که ما باید قبل از هرگونه نتیجه‌گیری قوی، برای نتایج حاصل از دو کارآزمایی بزرگ در حال انجام، صبر کنیم. تجویز EPO در حال حاضر توصیه نمی‌شود زیرا تا به امروز مزایای محدودی از آن شناخته شده است. استفاده از داربپویتین نیاز به مطالعه بیشتری دارد.