زخم بورولی (Buruli ulcer) یک عفونت پوستی نکروزان (necrotizing cutaneous infection) است که از طریق عفونت با باکتری مایکوباکتریوم اولسرانس (Mycobacterium Ulcerans) ایجاد شده و عمدتا در مناطق گرمسیری و نیمه‐گرمسیری رخ می‌دهد. این عفونت از طریق ندول‌هایی زیر پوست به زخم‌های عمیق، اغلب در اندام فوقانی و تحتانی یا روی صورت، گسترش می‌یابد. این وضعیت اگر تشخیص داده نشود و درمان نشده باقی بماند، ممکن است منجر به بد‐شکلی و ناتوانی مادام‌العمر شود. این بیماری اغلب با دارو و جراحی درمان می‌شود.

خلاصه کردن شواهد مربوط به درمان‌های دارویی برای درمان زخم بورولی.

ما پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، منتشر شده در کتابخانه کاکرین (Cochrane Library)؛ MEDLINE (PubMed)؛ Embase (Ovid)؛ LILACS (منابع علمی سلامت آمریکای لاتین و کارائیب؛ BIREME) را جست‌وجو کردیم. هم‌چنین پایگاه ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام موسسات ملی سلامت ایالات متحده (clinicaltrials.gov) و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (ICTRP) (www.who.int/ictrp/search/en/) را جست‌وجو کردیم. همه جست‌وجوها تا 19 دسامبر 2017 انجام شد. فهرست منابع مقالات شناسایی شده را در جست‌وجوی متون علمی نیز کنترل کردیم، و برای شناسایی هر گونه داده منتشر نشده با محققان برجسته در زمینه این موضوع تماس گرفتیم.

ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را انتخاب کردیم که به مقایسه درمان آنتی‌بیوتیکی با دارونما (placebo) یا درمان جایگزین مانند عمل جراحی پرداختند، یا رژیم‌های مختلف آنتی‌بیوتیکی را با هم مقایسه کردند. از سویی، مطالعات مشاهده‌ای آینده‌نگری را انتخاب کردیم که در آنها به مقایسه رژیم‌های مختلف آنتی‌بیوتیکی با یا بدون جراحی پرداخته شد.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم معیارهای ورود را اعمال کرده، داده‌ها را استخراج کرده، و به ارزیابی کیفیت روش‌شناسی پرداختند. خطر نسبی (RR) را برای داده‌های دو حالتی با 95% فاصله اطمینان (CI) محاسبه کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

ما در مجموع 18 مطالعه را انتخاب کردیم: پنج RCT شامل 319 شرکت‌کننده (بین 12 تا 151 شرکت‌کننده)، و 13 مطالعه مشاهده‌ای آینده‌نگر، با 1665 شرکت‌کننده. این مطالعات داروهای مختلفی را بررسی کردند که معمولا از آنها علاوه بر جراحی استفاده می‌شود، و در هشت کشور در نواحی آندمی زخم بورولی در غرب آفریقا و استرالیا انجام شدند. فقط یک RCT روش‌های مناسب را برای کاهش سوگیری (bias) گزارش کرد. در مورد مونوتراپی، یک RCT و یک مطالعه مشاهده‌ای کلاوفازیمین (clofazimine) را ارزیابی کردند، و یک RCT سولفامتوکسازول/تری‌متوپریم را. حجم نمونه در هر سه مطالعه کوچک بود، و هیچ اثر درمانی نشان داده نشد. مطالعات باقی‌ مانده درمان ترکیبی را مورد بررسی قرار دادند.

ریفامپیسین در ترکیب با استرپتومایسین

ما یک RCT و شش مطالعه مشاهده‌ای را یافتیم که ریفامپیسین را در ترکیب با استرپتومایسین با طول مدت مختلف درمانی (2، 4، 8، یا 12 هفته) (941 شرکت‌کننده) مورد ارزیابی قرار دادند. این RCT تفاوتی را بین داروهای اضافه شده به جراحی در مقایسه با عمل جراحی به تنهایی برای عود بیماری در 12 ماه نشان نداد، اما دارای توان آزمون کافی نبود (RR: 0.12؛ 95% CI؛ 0.01 تا 2.51؛ 21 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).

پنج مطالعه مشاهده‌ای تک‌بازویی دیگر با 828 شرکت‌کننده که از این رژیم برای هشت هفته با عمل جراحی استفاده کردند (به همه شرکت‌کنندگان یا یک گروه انتخاب شده ارائه شد)، نرخ بهبودی را از 84.5% تا 100% گزارش کردند، بین شش هفته و یک سال بررسی شدند. برای مطالعات مشاهده‌ای، که نرخ بهبودی را برای شرکت‌کنندگانی گزارش کردند که رژیم را به‌تنهایی و بدون جراحی دریافت کردند، نرخ بهبودی بین 48% تا 95% بوده و بین هشت هفته و یک سال ارزیابی شدند.

ریفامپیسین در ترکیب با کلاریترومایسین

دو مطالعه مشاهده‌ای ترکیب ریفامپیسین و کلاریترومایسین را تجویز کردند. یک مطالعه رژیم را به تنهایی (بدون عمل جراحی) به مدت هشت هفته بررسی کرد و نرخ بهبودی را 50% در 12 ماه گزارش کرد (30 شرکت‌کننده). مطالعه دیگری رژیم تجویز شده را برای دوره‌های مختلف (که توسط متخصصان کلینیک تعیین شد، مدت زمان نامشخص بود) با عمل جراحی ارزیابی کرد و نرخ بهبودی 100% را در 12 ماه گزارش کرد (21 شرکت‌کننده).

ریفامپیسین با استرپتومایسین در آغاز، و تغییر به ریفامپیسین با کلاریترومایسین در مرحله تثبیت

یک RCT این رژیم را (چهار هفته در هر مرحله) در مقابل ادامه درمان با ریفامپیسین و استرپتومایسین در مرحله تثبیت (هشت هفته تمام) بررسی کرد. همه شرکت‌کنندگان وارد شده دارای ضایعات کوچکی بودند، و نرخ بهبودی بیش از 90% در هر دو گروه بدون عمل جراحی گزارش شد (نرخ بهبودی در 12 ماه: RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.03؛ 151 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). یک مطالعه مشاهده‌ای تک‌بازویی که به بررسی جایگزینی استرپتومایسین با کلاریترومایسین در مرحله تثبیت (6 هفته، در مجموع 8 هفته‌‌) بدون جراحی، ارائه شده به یک گروه انتخابی پرداخت، 98% نرخ بهبودی را در 12 ماه نشان داد (41 شرکت‌کننده).

درمان ترکیبی جدید

دو مطالعه بزرگ آینده‌نگر در استرالیا برخی از رژیم‌های جدید درمانی را ارزیابی کردند. یک مطالعه که ریفامپیسین را در ترکیب با سیپروفلوکساسین، کلاریترومایسین، یا موکسی‌فلوکساسین بدون جراحی ارزیابی کرد، نرخ بهبودی 76.5% را در 12 ماه گزارش کرد (132 شرکت‌کننده). مطالعه دیگری که ترکیب دو یا سه دارو را از ریفامپیسین، سیپروفلوکساسین، کلاریترومایسین، اتامبوتول، موکسیفلوکساسین، یا آمیکاسین با جراحی بررسی کرد، نرخ بهبودی 100% (90 شرکت‌کننده) را گزارش کرد.

عوارض جانبی فقط در سه RCT (158 شرکت‌کننده) و هشت مطالعه مشاهده‌ای آینده‌نگر (878 شرکت‌کننده) گزارش شد، و با آنچه که قبلا در مورد پروفایل اثرات جانبی این داروها شناخته شده بود، مطابقت داشت. واکنش‌های پارادوکسیکال (وخامت بالینی پس از درمان ناشی از پاسخ ایمنی پیشرفته به M ulcerans) در شش مطالعه مشاهده‌ای آینده‌نگر (822 شرکت‌کننده) ارزیابی شد، و بروز واکنش‌های پارادوکسیکال بین 1.9% تا 26% محاسبه شد.

در حالی که به نظر می‌رسد درمان‌های ترکیبی آنتی‌بیوتیکی ارزیابی‌شده موثر باشند، شواهد کافی را نیافتیم که نشان دهند یک داروی خاص موثرتر از داروی دیگر است. بر اساس مطالعات وارد شده، این موضوع که اندازه‌ها، ضایعات، و مراحل مختلف بیماری چگونه ممکن است به بهبودی کمک کنند و کدام نوع از ضایعات نیاز به جراحی دارند، نامشخص هستند. توسعه دستورالعمل‌ها باید این عوامل را در طراحی رژیم‌های عملی درمان در نظر بگیرند. کارآزمایی‌های آینده با استفاده از کلاریترومایسین به همراه ریفامپیسین و سایر کارآزمایی‌های مربوط به رژیم‌های درمانی جدید که این عوامل را نیز بررسی کنند، به شناسایی بهترین رژیم‌ها کمک خواهند کرد.