عفونتهای تهاجمی قارچی از علل مهم مرگومیر و موربیدیتی در میان بیماران بدحال هستند. شروع زودرس درمان ضدقارچ نقشی محوری برای کاهش نرخ مرگومیر دارد. آغاز درمان ضدقارچ هدفدار پس از مثبت شدن کشت و شناسایی قارچ، نیازمند مدتزمان طولانی است. بنابراین، درباره راهبردهای جایگزین (که در سطح جهانی تحت عنوان «درمانهای ضدقارچ بیهدف» تعریف میشوند) برای درمان ضدقارچ در بیماران بدون شواهد میکروبیولوژیکی اثباتشده از عفونتهای قارچی در گایدلاینهای بینالمللی بحث شده است. این بررسی در اصل در سال 2006 منتشر شده و در سال 2016 بهروزرسانی شد. این مرور بهروزشده، با استفاده از آخرین یافتهها در این زمینه، شواهد بیشتری را برای پزشکانی که درگیر تشخیص احتمال وجود عفونت قارچی در بیماران بدحال غیر نوتروپنی هستند، فراهم میکند.
بررسی تأثیرات درمان بیهدف با هر نوع داروی ضدقارچ (سیستمیک یا جذبناشدنی) در مقایسه با دارونما یا بدون استفاده از داروی ضدقارچ یا هرگونه داروی ضدقارچ دیگر (سیستمیک یا جذبناشدنی) در بزرگسالان و کودکان بدحال غیر نوتروپنی. ما میزان اثربخشی را در خصوص مجموع موارد مرگومیر (به هر علت) و بروز عفونتهای تهاجمی قارچی ثابتشده بهمثابه پیامدهای اولیه ارزیابی کردیم.
ما پایگاه دادههای زیر را تا فوریه سال 2015 جستوجو کردیم: پایگاه کارآزماییهای بالینی ثبتشده کاکرین (CENTRAL؛ Cochrane Central Register of Controlled Trials)؛ (EMBASE (OVID و (MEDLINE (OVID. ما همچنین فهرست منابع پژوهشهای شناساییشده و مطالعات مروری اصلی، مجموعه مقالات کنفرانسها، جلسات علمی و مراکز ثبت کارآزماییهای بالینی را جستوجو کردیم. در چارچوب بخشی از راهبرد جستوجو، با کارشناسان این زمینه، نویسندگان این مطالعه و شرکتهای داروسازی تماس گرفتیم.
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT ؛Randomised Controlled Trials) (بدون در نظر گرفتن زبان یا وضعیت انتشار) را بررسی کردیم که در آنها به مقایسه استفاده از درمان بیهدف به کمک هر داروی ضدقارچ (سیستمیک یا جذبناشدنی) با دارونما، عدم استفاده از داروی ضدقارچ، یا دیگر داروهای ضدقارچ در شرکتکنندگان بدحال غیر نوتروپنی پرداخته شده بود.
سه نویسنده به طور مستقل به اعمال معیارهای گزینش، استخراج دادهها و ارزیابی خطر سوگیری (Bias) پرداختند. ما هر گونه اختلافنظر را با بحث، حل و فصل کردیم. ما دادهها را با استفاده از مدل اثرات تصادفی (random-effects model) ترکیب و نتایج به دست آمده را بهصورت خطر نسبی (RR) با 95% فاصله اطمینان (CI) تبیین کردیم. با استفاده از روش GRADE به ارزیابی کیفیت کلی شواهد پرداختیم.
ما 22 مطالعه (مجموعا 2761 شرکتکننده) را بررسی کردیم. از میان این 22 مطالعه، 12 مورد در بررسی اصلی منتشرشده جای گرفتند و 10 مورد نیز بهتازگی شناسایی شدند. در 11 کارآزمایی به مقایسه استفاده از داروی فلوکونازول با دارونما یا بدون درمان ضدقارچ پرداخته شده بود. سه کارآزمایی به مقایسه داروی کتوکونازول در برابر دارونما اختصاص داشت. در یک کارآزمایی، داروی آنیدولافانگین (anidulafungin) با دارونما مقایسه شده بود. یک کارآزمایی داروی کاسپوفانگین (caspofungin) را با دارونما مقایسه کرده بود. در دو کارآزمایی داروی میکافانگین (micafungin) با دارونما مقایسه شده بود. در یک کارآزمایی به مقایسه داروی آمفوتریسین B؛ (amphotericinB) با دارونما پرداخته شده بود. دو کارآزمایی به مقایسه داروی نیستاتین (nystatin) با دارونما و در یک کارآزمایی نیز به مقایسه تأثیر کلوتریمازول، کتوکونازول، نیستاتین و حالت بدون درمان پرداخته شدهبود. ما دو مطالعه جدید در حال انجام و چهار مطالعه جدید را منتظر طبقهبندی شدن یافتیم. کارآزماییها شامل شرکتکنندگانی از هر دو جنس با دامنه سنی گسترده، شدت بیماری در حد بحرانی و ویژگیهای بالینی بودند. طبق گزارش، تأمین مالی 11 کارآزمایی بر عهده شرکتهای داروسازی و یک کارآزمایی نیز بر عهده یک سازمان دولتی بود. به طور کلی خطر سوگیری در حوزههای کلیدی مربوط به بیشتر مطالعات در این بررسی نامشخص بود (تولید عدد تصادفی random sequence generation، تخصیص پنهانی allocation concealment، دادههای ناقص درباره پیامدها). در دو مطالعه خطر سوگیری در خصوص حوزههای کلیدی بالا بود. با توجه به سایر حوزهها (کور بودن شرکتکنندگان و کارکنان، ارزیابی پیامدها، گزارش گزینشی، دیگر سوگیریها)، خطر سوگیری در بیشتر مطالعات در حد پائین یا نامشخص بود، اما چهار مطالعه خطر سوگیری بالایی داشتند.
شواهدی در حد متوسط وجود داشت مبنی بر اینکه درمان ضدقارچی بیهدف چندان موجب کاهش یا افزایش کل میزان مرگومیر (به هر علت) نمیشود (خطر نسبی (RR): 0.93؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.79 تا 1.09؛ P Value = 0.36؛ 2374 شرکتکننده؛ 19 مطالعه). با توجه به پیامد ثابتشده عفونت تهاجمی قارچی، شواهدی با درجه پائین وجود داشت مبنی بر اینکه درمان ضدقارچی و بیهدف به طور قابلتوجه موجب کاهش خطر شده است (RR: 0.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.39 تا 0.83؛ P Value = 0.0001؛ 2024 شرکتکننده؛ 17 مطالعه). خطر کلونیزاسیون قارچی به طور چشمگیری کاهش یافته بود (RR: 0.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.52 تا 0.97؛ P Value = 0.03؛ 1030 شرکتکننده؛ 12 مطالعه)، اما کیفیت شواهد در سطح پائین بود. هیچ تفاوتی در خطر ابتلا به عفونت قارچی سطحی مشاهده نشد (RR: 0.69؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.37 تا 1.29؛ P Value = 0.24؛ 662 شرکتکننده؛ 5 مطالعه). همچنین در خصوص عوارض جانبی که توقف درمان بین گروه درمان بیهدف و دیگر گروه را ضروری میساخت، تفاوتی وجود نداشت (RR: 0.89؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.62 تا 1.27؛ P Value = 0.51؛ 1691 شرکتکننده؛ 11 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین). کیفیت شواهد برای پیامد مجموع مرگومیر (به هر علت) به دلیل محدودیتهای موجود در طراحی مطالعه در حد متوسط بود. در خصوص پیامد عفونت تهاجمی قارچی، عفونت قارچی سطحی، کلونیزاسیون قارچی و عوارض جانبی که قطع درمان را به علت محدودیت در طراحی مطالعه، غیرمطلوب بودن کل اندازه جمعیت، خطر سوگیری انتشار و ناهمگونی در مطالعات ضروری میکرد، کیفیت شواهد در سطح پائین بود.
شواهدی با کیفیت متوسط در دسترس هستند که نشان میدهند استفاده از درمان ضدقارچ و بیهدف، با کاهش قابلتوجه در میزان کل مرگومیر (به هر علت) در میان بزرگسالان و کودکان غیرنوتروپنی بدحال در مقایسه با بدون درمان ضدقارچی یا دارونما در ارتباط نیست. درمان ضدقارچ بیهدف ممکن است با کاهش عفونتهای تهاجمی قارچی در ارتباط باشد، اما کیفیت شواهد در حد پائین و ناهمگونی و خطر سوگیری انتشار هر دو در حد بالا هستند.
برای غنیتر شدن شواهد، لازم است RCTهایی باکیفیت بالای بیشتری بهویژه درباره داروهای جدیدتر و کمتر بررسیشده (مانند اچینوکاندین (echinocandins)) صورت گیرد. کارآزماییهای آینده باید تعاریف استانداردشدهای را برای پیامدهای میکروبیولوژیکی (مانند عفونت تهاجمی قارچی و کلونیزاسیون) اتخاذ کنند تا به این وسیله از میزان ناهمگونی کاسته شود. ظهور مقاومت در برابر داروهای ضدقارچ باید بهمثابه پیامد در مطالعاتی در نظر گرفته شود که در آنها به بررسی تأثیرات درمان ضدقارچ و بیهدف در متعادل ساختن خطرات و مزایای آن پرداخته میشود.