ارزیابی منافع و مضرات کاهش تیتراسیون (کاهش دوز، قطع مصرف یا کاهش تدریجی میزان دوز دارو با توجه به فعالیت بیماری) داروهای anti‐TNF بر فعالیت بیماری، عملکرد، هزینهها، ایمنی و آسیب رادیوگرافیکی در مقایسه با مراقبت معمول در افراد مبتلا به RA و فعالیت پایین بیماری.
ما MEDLINE؛ Embase؛ Web of Science ؛ CENTRAL (29 مارچ 2018) و چهار مرکز ثبت کارآزمایی (11 اپریل 2018)، را همراه با کنترل منابع، جستوجوی استنادی جستوجو کردیم و با نویسندگان مطالعه برای شناسایی مطالعات بیشتر تماس گرفتیم. ما مجموعه مقالات کنفرانس (کالج روماتولوژی آمریکا و لیگ اروپایی علیه روماتیسم 2005-2017) را غربالگری کردیم.
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCTs ؛randomised controlled trails) و کارآزماییهای بالینی و کنترلشده (CCT) که به مقایسه کاهش تیتراسیون (کاهش دوز، قطع مصرف، کاهش تدریجی دوز دارو بر اساس فعالیت بیماری) داروهای آنتی-TNF (ادالیموماب (adalimumab)، سرتولیزوماب پگول (certolizumab pegol)، اتانرسپت (etanercept)، گولیموماب (golimumab)، اینفلیکسیماب (infliximab)) با مراقبت معمول / بدون کاهش تیتراسیون در افراد مبتلا به RA و فعالیت پایین بیماری پرداختند.
ما از روششناسی استاندارد کاکرین استفاده کردیم.
یکی از کارآزماییهایی که قبلا واردشده بود، در این بهروزرسانی بهطور گذشتهنگر خارج شد، زیرا RCT / CCT نبود. ما 8 کارآزمایی اضافی را وارد کردیم، برای مجموعهای از 14 مطالعه (13 RCT و 1 CCT؛ 3315 شرکتکننده در مجموع) که به گزارش کاهش تیتراسیون آنتی-TNF پرداختند. 6 مطالعه (1148 شرکتکننده) کاهش دوز آنتی-TNF را در مقایسه با ادامه مصرف آنتی-TNF گزارش کردند. 8 مطالعه (2111 شرکتکننده) قطع مصرف آنتی-TNF را در مقایسه با ادامه مصرف آنتی-TNF گزارش کردند (3 مطالعه هم قطع مصرف آنتی-TNF و هم کاهش دوز را ارزیابی کردند) و 3 مطالعه، کاهش تدریجی دوز آنتی-TNF را براساس فعالیت بیماری ارزیابی کردند (365 شرکتکننده).
این مطالعات، دادههای مربوط به تمام داروهای آنتی-TNF، عمدتا ادالیموماب و اتانرسپت، را وارد کردند. 13 مطالعه بهصورت متن کامل، و یک مطالعه بهصورت چکیده در دسترس بودند. ما مطالعات واردشده را بهطور کلی در معرض خطر پایین تا متوسط سوگیری (bias) ارزیابی کردیم؛ نگرانی اصلی ما سوگیری به دلیل درمان برچسب - باز (open‐label) و ارزیابی پیامد کورسازینشده بود. ناهمگونی بالینی بین کارآزماییها بالا بود. مطالعات واردشده در مراکز بالینی در سراسر جهان انجام شده و شامل افراد مبتلا به RA زودهنگام و تاییدشده بودند که اکثریت آنها را زنانی با میانگین سنی 47 و 60 سال تشکیل میدادند. طول مدت مطالعات از 6 ماه تا 3.5 سال متغیر بود.
ما دریافتیم که کاهش دوز آنتی-TNF منجر به تفاوت اندک یا عدم تفاوت در میانگین نمره فعالیت بیماری (DAS28) بعد از 26 تا 52 هفته (شواهد با قطعیت بالا، میانگین تفاوت (MD): 0.06؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.11- تا 0.24؛ خطر تفاوت مطلق (ARD): %1) در مقایسه با ادامه مصرف آن شد. همچنین، کاهش دوز آنتی-TNF پس از 26 تا 52 هفته، منجر به بدتر شدن قابلملاحظهای در عملکرد بیماری نمیشود (شاخص ناتوانی پرسشنامه سنجش سلامت (HAQ-DI)) (شواهد با قطعیت بالا؛ MD: 0.09؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.00 تا 0.19؛ ARD: 3%). در کنار این، کاهش دوز آنتی-TNF ممکن است نسبت شرکتکنندگانی را که وارد گروه دیگری از داروهای بیولوژیکی شدند، اندکی کاهش دهد (شواهد با قطعیت پایین)، اما احتمالا نسبت شرکتکنندگان را با حداقل پیشرفت رادیوگرافیکی پس از 52 هفته افزایش میدهد (شواهد با قطعیت متوسط، خطر نسبی (RR): 1.22؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 تا 1.95؛ ARD: 2% بالاتر). کاهش دوز آنتی-TNF ممکن است منجر به تفاوت اندک یا عدم تفاوت در عوارض جانبی جدی، خروج از مطالعه به علت عوارض جانبی و نسبت شرکتکنندگان با بهبودی پایدار شود (شواهد با قطعیت پایین).
نتایج نشان میدهند که قطع مصرف آنتی-TNF احتمالا میانگین نمره فعالیت بیماری را بعد از 28 تا 52 هفته، اندکی افزایش میدهد (شواهد با قطعیت متوسط؛ MD: 0.96؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 1.25؛ ARD: 14%) و RR برای بهبودی پایدار بین 0.16 و 0.77 قرار داشت. قطع مصرف آنتی-TNF نسبت شرکتکنندگان را با حداقل پیشرفت رادیوگرافیک پس از 52 هفته افزایش میدهد (شواهد با قطعیت بالا؛ RR: 1.69؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.10 تا 2.59؛ ARD: 7%) و ممکن است منجر به وخامت جزئی عملکرد شود (HAQ‐DI) (شواهد با قطعیت پایین). در مورد اینکه آیا قطع مصرف آنتی-TNF تاثیری بر تعداد عوارض جانبی جدی دارد یا خیر (به دلیل شواهد با قطعیت بسیار پایین) و اینکه تعداد خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی بعد از 28 تا 52 هفته احتمالا اندکی افزایش یابد، قطعیتی وجود ندارد (شواهد با قطعیت متوسط؛ RR: 1.46؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 2.84؛ ARD: 1% بالاتر).
کاهش تدریجی دوز آنتی-TNF با هدایت فعالیت بیماری بعد از 72 تا 78 هفته، منجر به تفاوت اندک یا عدم تفاوت در میانگین نمره فعالیت بیماری (DAS28) شد (شواهد با قطعیت پایین). علاوهبراین، کاهش تدریجی دوز آنتی-TNF با هدایت فعالیت بیماری منجر به تفاوت اندک یا عدم تفاوت در نسبت شرکتکنندگان با بهبودی پایدار پس از 18 ماه میشود (شواهد با قطعیت بالا؛ RR: 0.89؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 1.06؛ ARD: 9-% )، و ممکن است منجر به تفاوت اندک یا عدم تفاوت در انتقال به یک داروی بیولوژیک دیگر شود (شواهد با قطعیت پایین). کاهش تدریجی دوز آنتی-TNF با هدایت فعالیت بیماری ممکن است نسبت شرکتکنندگان را با حداقل پیشرفت رادیوگرافیکی اندکی افزایش دهد (شواهد با قطعیت پایین) و احتمالا موجب وخامت جزئی عملکرد پس از 18 ماه شود (شواهد با قطعیت متوسط؛ MD: 0.2 بالاتر؛ 0.02 پایینتر تا 0.42 بالاتر؛ ARD: 7% بالاتر)، به دلیل قطعیت بسیار پایین شواهد، مشخص نیست که آیا کاهش تدریجی دوز آنتی-TNF با هدایت فعالیت بیماری تاثیری بر تعداد عوارض جانبی جدی دارد یا خیر.
ما دریافتیم که کاهش دوز ثابت آنتی- TNFپس از حداقل 3 تا 12 ماه فعالیت پایین بیماری، با ادامه مصرف دوز استاندارد با توجه به فعالیت و عملکرد بیماری، قابل مقایسه است و ممکن است با توجه به نسبت شرکتکنندگان با بهبودی پایدار قابل مقایسه باشد. قطع مصرف داروی (همچنین بدون انطباق با هدایت فعالیت بیماری) آنتی-TNF احتمالا پایینتر از ادامه درمان با توجه به فعالیت بیماری، نسبت شرکتکنندگان با بهبودی پایدار، عملکرد و حداقل آسیب رادیوگرافیکی است. کاهش تدریجی دوز آنتی-TNF با هدایت فعالیت بیماری با توجه به نسبت شرکتکنندگان با بهبودی پایدار، با ادامه درمان قابل مقایسه است و ممکن است با توجه به فعالیت بیماری قابل مقایسه باشد.
هشدار این مرور مربوط به دادههای موجود هستند که عمدتا محدود به اتانرسپت و ادالیموماب بوده، ناهمگونی بین مطالعات و استفاده از طرحهای برتری به جای طرحهای بدون برتری (non‐inferiority)، محدود شدند.
تحقیقات آینده باید روی داروهای آنتی-TNF ادالیموماب و گولیموماب، ارزیابی فعالیت بیماری، عملکرد و پیامدهای رادیوگرافیکی پس از پیگیری طولانیتر؛ و ارزیابی ایمنی در بلندمدت، هزینه - اثربخشی، و پیشبینیکنندهها برای کاهش تیتراسیون موفقیتآمیز تمرکز کنند. همچنین استفاده از معیار فلیر (flare) معتبر، طرحهای بدون برتری و کاهش مرتبط با فعالیت بیماری به جای کاهش یا قطع دوز ثابت، به محققین اجازه تفسیر بهتر یافتههای مطالعه و تعمیم را به عمل بالینی خواهد داد.