گیرندگان پیوندهای سلولهای بنیادی خونساز (HSCT) آلوژنیک میتوانند مبتلا به نوع حاد یا مزمن یا هر دو نوع بیماری پیوند علیه میزبان (a/cGvHD) شوند که طی آن سلولهای ایمنی فرد دهنده به بافتهای میزبان حمله میکنند. استروئیدها درمان اولیه هستند، اما بیماران مبتلا به بیماریهای شدید و مقاوم انتخابهای محدود و پیشآگهی (prognosis) ضعیفی دارند. سلولهای استرومایی مزانشیمال (MSCs) خواص سرکوبکننده ایمنی را نشان میدهند و در کارآزماییهای بالینی از نظر ایمنی و اثربخشی آنها در درمان بسیاری از اختلالات با واسطه ایمنی آزموده میشوند. GvHD یکی از نخستین حوزههایی است که MSCs در آن به صورت بالینی تائید شدند و مهم است که شواهد جمعآوریشده برای ارزیابی اینکه استفاده از آنها سودمند است یا خیر، بهطورسیستماتیک مرور شوند.
تعیین شواهد برای ایمنی و اثربخشی MSCs به منظور درمان التهاب با واسطه ایمنی پس از پیوند سلولهای بنیادی خونساز.
ما برای کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCTs ؛randomised controlled trails) در پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترلشده کاکرین (CENTRAL، کتابخانه کاکرین 2018، شماره 12)؛ MEDLINE (از 1946)؛ Embase (از 1974)؛ (CINAHL) Cumulative Index to Nursing and Allied Health Litreture (از 1937)، Web of Science: نمایهنامه استنادی مقالات کنفرانسها (CPCI-S) (از 1990) و پایگاههای اطلاعاتی کارآزماییهای در حال انجام تا 6 دسامبر 2018 جستوجو کردیم. هیچ محدودیتی بر زبان یا وضعیت انتشار اعمال نشده بود.
ما RCTهای مربوط به شرکتکنندگان مبتلا به یک وضعیت خونی را که تحت HSCT به عنوان درمان برای وضعیت خود قرار گرفته و به MSCs (بازوی مداخله) یا عدم MSCs (بازوی مقایسهگر)، به منظور پیشگیری یا درمان GvHD، تصادفیسازی شده بودند، وارد کردیم. همچنین ما RCTهایی را وارد کردیم که دوزهای مختلف MSCs یا MSCs را از منابع مختلف (مانند مغز استخوان در برابر بند ناف) مقایسه کرده بودند. ما پیوند همزمان MSCs را با سلولهای بنیادی خونساز و همچنین MSCs تجویزشده را پس از پیوند سلولهای بنیادی خونساز انتخاب کردیم.
ما از شیوههای روششناختی استاندارد مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم.
ما به دلیل ناهمگونی بالینی مورد انتظار ناشی از تفاوتها در مشخصات شرکتکنندگان و مداخلات، از مدل اثر-ثابت برای همه تجزیهوتحلیلها بهره بردیم.
ما 12 RCT تکمیلشده (879 شرکتکننده) و 13 کارآزمایی در حال انجام (برنامهریزی شده برای ورود 1532 شرکتکننده) را شناسایی کردیم. 10 مورد از 12 کارآزمایی تکمیلشده، MSCs را در مقابل عدم MSC و دو مورد دوزهای مختلف MSCs را با هم مقایسه کرده بودند. یک کارآزمایی در افراد مبتلا به تالاسمی ماژور بوده و کارآزماییهای باقیمانده مربوط به بدخیمیهای خونی بودند. هفت کارآزمایی MSCs را به منظور پیشگیری از GvHD تجویز کرده بودند، درحالیکه پنج کارآزمایی MSCs را برای درمان GvHD استفاده کرده بودند.
در مقایسه MSCs با عدم MSCs، سلولها با دوز بین 105 و 107 سلول/کیلوگرم به صورت تکدوز (شش کارآزمایی) یا چنددوزی (چهار کارآزمایی) ظرف یک دوره سهروزه تا چهارماهه تجویز شده بودند. کارآزماییهای مربوط به مقایسه دوزها، 2 × 106 سلول/کیلوگرم را با 8 × 106 سلول/کیلوگرم در دو انفوزیون، یا 1 × 106 سلول/کیلوگرم را با 3 × 106 سلول/کیلوگرم در یک انفوزیون قیاس کرده بودند.
میانه مدت زمان پیگیری در هفت کارآزمایی که MSCs را به صورت پیشگیرانه تجویز کرده بودند، از 10 تا 60 ماه متفاوت بود. در سه کارآزمایی که از MSCs به عنوان درمان برای GvHD استفاده کرده بودند، شرکتکنندگان به مدت 90 تا 100 روز پیگیری شده بودند. در دو کارآزمایی که از MSCs به عنوان درمان برای GvHD استفاده کرده بودند، متوسط مدت زمان پیگیری 13.4 ماه (گروه MSC) و 23.6 ماه (گروه کنترل) در یک کارآزمایی و 56 هفته در کارآزمایی دوم بود. پنج کارآزمایی فقط شامل بزرگسالان، شش کارآزمایی دربرگیرنده بزرگسالان و کودکان و یک کارآزمایی فقط شامل کودکان بود. در هشت کارآزمایی که توزیع جنسیتی را گزارش کرده بودند، درصد زنان از 20% تا 59% متفاوت بود (میانه 35.8%).
کیفیت کلی مطالعات واردشده پایین بود: روشهای تصادفیسازی بهطورضعیفی ذکر شده بودند و تعداد زیادی از مطالعات واردشده خطر سوگیری اجرا (performance bias) و سوگیری گزارشدهی بالایی داشتند. یک کارآزمایی که در سال 2008 آغاز شده بود، هنوز منتشر نشده و پیشرفت این کارآزمایی نامشخص است که منجر به سوگیری بالقوه انتشار میشود. بنابراین کیفیت شواهد برای همه پیامدها به علت خطر سوگیری بالا و همچنین عدم دقت ناشی از تعداد کم مجموع شرکتکنندگان و در برخی موارد شواهد مبتنی بر فقط یک مطالعه، پایین یا بسیار پایین بود. ما دریافتیم که ممکن است MSCs تفاوت اندک یا عدم تفاوت در خطر مرگومیر به هر علتی در کارآزماییهای پیشگیرانه (HR: 0.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.50 تا 1.42؛ شرکتکنندگان = 301؛ مطالعات = 5؛ I2 = %34؛ شواهد با کیفیت پایین) یا کارآزماییهای درمانی (HR: 1.12؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.80 تا 1.56؛ شرکتکنندگان = 244؛ مطالعات = 1؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین) ایجاد کنند و هیچ اختلافی در خطر عود بیماری بدخیم (کارآزماییهای پیشگیرانه: RR: 1.08؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 1.59؛ شرکتکنندگان = 323؛ مطالعات = 6؛ I2 = %0؛ شواهد با کیفیت پایین) در مقایسه با عدم MSCs وجود نداشت. MSCs بهخوبی تحمل شده و هیچ سمیت یا تشکیل نابجای بافت مرتبط با انفوزیون گزارش نشده بود. هیچ مطالعهای کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکرده بود. در کارآزماییهای پیشگیرانه، MSCs ممکن است خطر GvHD مزمن را کاهش دهد (RR: 0.66؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 0.89؛ شرکتکنندگان = 283؛ مطالعات = 6؛ I2 = %0؛ شواهد با کیفیت پایین). این به معنای آن است که انتظار میرود trx 310 نفر (95% فاصله اطمینان (CI): 230 تا 418) به ازای هر 1000 بیمار در بازوی MSC در مقایسه با 469 نفر در بازوی کنترل به GvHD مزمن مبتلا شوند. با این حال، MSCs ممکن است تفاوت اندک یا عدم تفاوت برای خطر aGvHD ایجاد کند (RR: 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.63 تا 1.17؛ شرکتکنندگان = 247؛ مطالعات = 6؛ I2 = %0؛ شواهد با کیفیت پایین). ما در کارآزماییهای درمانی GvHD عدم قطعیت زیادی داشتیم که آیا MSCs پاسخ کامل aGvHD (RR: 1.16؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.79 تا 1.70؛ شرکتکنندگان = 260؛ مطالعات = 1؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین) یا cGvHD (RR: 5.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 33.21؛ شرکتکنندگان = 40؛ مطالعات = 1؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین) را بهبود میبخشد یا خیر.
ما در دو کارآزمایی که دوزهای مختلف MSCs را مقایسه کرده بودند، هیچ شواهدی را از هرگونه تفاوت در پیامدها نیافتیم.
MSCs حوزهای با فعالیت شدید تحقیقاتی است و تعداد فزایندهای از کارآزماییها انجام شده یا برای انجام آنها، برنامهریزی شده است. علیرغم تعدادی گزارش از پیامدهای مثبت مربوط به استفاده از MSCs برای درمان GvHD حاد، شواهد حاصل از RCTها تاکنون این نتیجهگیری را که آنها درمانی موثر هستند، تائید نکردهاند. شواهدی با کیفیت پایین وجود دارد که ممکن است MSCs خطر cGvHD را کاهش دهد. شواهد کارآزمایی جدیدی در بهروزرسانیهای بعدی این مرور مشارکت داده خواهد شد که میتواند نقش MSCs را در پیشگیری یا درمان GvHD بهتر اثبات کند.