<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?> <COCHRANE_REVIEW_TRANSLATION ID="" LANGUAGE="fa-IR" SL_CONTEXT="" SOURCE_ID="" VERSION_NO="" XML_VERSION="2"> <REVIEW_METADATA DOI="10.1002/14651858.CD009841.pub3" GROUP_ID="" ID="" PUBLICATION_STATUS="" STAGE="R" STATUS="A" TYPE="INT" VERSION_NO=""> <AUTHORS>Mica Skilton, Ashma Krishan, Sanjay Patel, Ian P Sinha, Kevin W Southern</AUTHORS> <ORIGINAL_TITLE>Potentiators (specific therapies for class III and IV mutations) for cystic fibrosis</ORIGINAL_TITLE> <ASSESSED_UP_TO_DATE DAY="21" MONTH="11" YEAR="2018"/> <PUBLISHED_ONLINE DAY="" MONTH="01" YEAR="2019"/> <CITATION_LAST_CHANGED ISSUE_NO="" YEAR=""/> </REVIEW_METADATA> <TITLE LABEL="Review Title">نقش تقویت‌کننده‌ها (درمان‌های اختصاصی برای جهش‌های کلاس III و IV) برای فیبروز سیستیک</TITLE> <SUMMARY> <SUMMARY_TITLE LABEL="Summary Title"><h3>نقش ایواکافتور (ivacaftor) (که به نام کالیدکو (Kalydeco) به بازار عرضه شد)، یک درمان اختصاصی جدید برای فیبروز سیستیک</h3></SUMMARY_TITLE> <SUMMARY_BODY LABEL="Summary"> <P><p><B>سوال مطالعه مروری</B></p> <p>ایواکافتور چگونه پیامدهای بالینی (بقا، کیفیت زندگی و عملکرد ریه) را در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک (cystic fibrosis; CF) تحت تاثیر قرار می‌دهد؟</p> <p><B>پیشینه</B></p> <p>در افراد مبتلا به CF، سطوح راه‌های هوایی به علت پروتئین غیر‐طبیعی آب کافی ندارند؛ این امر باعث می‌شود تا پاکسازی مخاط ضخیم و چسبنده، که منجر به عفونت‌های ریوی می‌شود، با مشکل مواجه شود. ایواکافتور روی پروتئین غیر‐طبیعی در افراد دارای برخی از جهش‌ها عمل می‌کند تا اجازه دهد که راه‌های هوایی آب بیشتری را حفظ کرده و مخاط را بهتر پاکسازی کنند، بنابراین عفونت‌های ریوی کمتری ایجاد می‌شود.</p> <p>هدف ایواکافتور افراد مبتلا به جهش‌های کلاس III و IV بوده، و در افراد مبتلا به جهش‌های G551D (کلاس III)، R117H (کلاس IV) و F508del (کلاس II) مورد مطالعه قرار گرفت.</p> <p><B>ویژگی‌های کارآزمایی</B></p> <p>ما پنج کارآزمایی (447 شرکت‌کننده) را وارد کردیم که به مقایسه ایواکافتور با دارونما (placebo) (درمان ساختگی بدون ماده دارویی فعال) پرداختند و بین چهار تا 48 هفته طول کشیدند. سه کارآزمایی در کل 238 نفر را با حداقل یک نسخه از جهش G551D به کار گرفتند، یک کارآزمایی 140 نفر را با دو نسخه از جهش F508del و یک کارآزمایی 69 نفر را با حداقل یک نسخه از جهش R117H به کار گرفتند. این شواهد تا 21 نوامبر 2018 به‌روز است.</p> <p><B>نتایج کلیدی</B></p> <p>جهش F508del</p> <p>این کارآزمایی هیچ موردی را از مرگ‌و‌میرها یا بهبود در عملکرد ریه، نمرات کیفیت زندگی یا وزن گزارش نکرد. سرفه و تشدید حملات ریوی (شعله‌ور شدن (flare up) بیماری ریوی) بیشترین حوادث جانبی گزارش شده هنگام مصرف ایواکافتور و دارونما بودند؛ تعداد مشابهی از موارد شعله‌ور شدن بیماری برای هر دو گروه وجود داشت. غلظت‌های عرق کلراید با ایواکافتور کاهش یافت.</p> <p>جهش G551D</p> <p>هیچ موردی از مرگ‌و‌میر گزارش نشد. هم کودکان و هم بزرگسالانی که ایواکافتور دریافت کردند، بهبود عملکرد ریه را نشان دادند، اما فقط بزرگسالان نمرات بالاتر کیفیت زندگی را گزارش کردند. افراد دریافت کننده دارونما سرفه بیش‌تری را گزارش کردند و دچار اپیزودهای بیش‌تری از کاهش عملکرد ریه شدند؛ بیشتر بزرگسالان دریافت کننده ایواکافتور اپیزودهایی را از سرگیجه گزارش کردند. تعداد مشابهی از افراد دریافت کننده ایواکافتور و دارونما، دوره درمان را به تاخیر انداختند، یا به دلیل عوارض جانبی (از جمله مسائل روان‌شناختی، بیماری کبد، مشکلات شدید تنفسی) به‌طور کامل از کارآزمایی خارج شدند. تشدیدهای جدی‌تر حملات ریوی با مصرف دارونما در مقایسه با ایواکافتور بیش‌تر بود. بزرگسالان دریافت کننده ایواکافتور اغلب کمتر در بیمارستان بستری شدند و دوره‌های مصرف آنتی‌بیوتیک داخل وریدی کمتری برای تشدیدهای حملات ریوی داشتند. وزن کودکان و بزرگسالان با ایواکافتور افزایش یافت. غلظت کلراید عرق با ایواکافتور کاهش داشت.</p> <p>جهش R117H</p> <p>هیچ موردی از مرگ‌ومیر در این کارآزمایی رخ نداد. در حالی که نمرات کیفیت زندگی با ایواکافتور بهبود یافت، بهبودی در نمرات عملکرد ریه وجود نداشت. سرفه و تشدید حملات ریوی (شعله‌ور شدن (flare up) بیماری ریوی) بیشترین حوادث جانبی گزارش شده هنگام مصرف ایواکافتور و دارونما بودند؛ تعداد مشابهی از موارد شعله‌ور شدن بیماری برای هر دو گروه وجود داشت. هیچ تفاوتی از نظر وزن وجود نداشت؛ اما همانند جهش‌های دیگر کاهش غلظت کلراید عرق با ایواکافتور وجود داشت. شواهد نشان می‌دهد که ایواکافتور درمان موثری برای افراد (بالای شش سال) مبتلا به فیبروز سیستیک و جهش G551D است، اما نه برای افراد دارای جهش F508del یا R117H.</p> <p><B>کیفیت شواهد</B></p> <p>در اکثر کارآزمایی‌ها، افراد به‌طور تصادفی با شانس مساوی برای قرار گرفتن در گروه دارونما یا ایواکافتور، در گروه‌های مختلف درمان قرار داده شدند؛ هیچ کس نمی‌دانست که فرد بعدی چه درمانی دریافت می‌کند، بنابراین افراد سالم‌تر ایواکافتور دریافت نکردند و باعث می‌شود نتایج بهتر به نظر برسند. ما مطمئن نبودیم افرادی که در کارآزمایی حضور داشتند، می‌دانستند چه کسی چه درمانی را دریافت کرده یا خیر و این امر چگونه ممکن است نتایج را تحت تاثیر قرار دهد. هیچ یک از کارآزمایی‌ها تمام نتایج را به وضوح گزارش نکردند؛ گاهی کارآزمایی‌ها نتایج را به نحوی گزارش نکردند که ما بتوانیم از آنها در این مرور استفاده کنیم و گاهی نیز هیچ داده‌ای را گزارش نکردند. این موضوع اطمینان ما را به نتایج کلی تحت تاثیر قرار داد. اطلاعات در مورد برخی از عوارض جانبی محدود شد زیرا افراد زیادی دچار آنها نشدند، بنابراین، قضاوت در مورد اینکه تفاوتی بین گروه‌های درمان وجود داشت یا خیر، دشوار است.</p> <p>ما کیفیت شواهد این مرور را متوسط تا پائین قضاوت کردیم.</p> <p><B>منابع تامین مالی کارآزمایی</B></p> <p>تمام کارآزمایی‌ها از Vertex Pharmaceuticals Incorporated حمایت مالی دریافت کردند. موسسه ملی سلامت (National Institute of Health; NIH)، بنیاد فیبروز سیستیک (Cystic Fibrosis Foundation; CFF) و دیگر نهادهای مالی غیر‐فارماکولوژیک نیز از این کارآزمایی‌ها حمایت کردند.</p></P> </SUMMARY_BODY> </SUMMARY> <ABSTRACT> <ABS_BACKGROUND LABEL="Abstract Background"> <P><p>فیبروز سیستیک (cystic fibrosis; CF) شایع‌ترین بیماری ارثی کوتاه کننده زندگی در جمعیت سفید پوست است، که به دلیل جهش در ژنی ایجاد می‌شود که پروتئین تنظیم کننده ترانس‌ممبران فیبروز سیستیک (cystic fibrosis transmembrane regulator; CFTR) را که به عنوان منتقل کننده نمک عمل می‌کند، کد می‌کند. این جهش عمدتا راه‌های هوایی را تحت تاثیر قرار می‌دهد که در آنها جذب بیش از حد نمک باعث کم آبی لایه داخلی راه‌های هوایی شده و خود منجر به اختلال در پاکسازی موکوسیلاری می‌شود. متعاقب آن، انباشته شدن مخاطی ضخیم و چسبنده راه‌های هوایی را در معرض عفونت مزمن و التهاب پیشرونده قرار داده؛ و پس از آن، نارسایی تنفسی بیش‌تر می‌شود. عوارض دیگر عبارتند از سوء‌تغذیه، دیابت و قدرت پائین باروری.</p> <p>درک بیش‌تر این وضعیت، شرکت‌های داروسازی را قادر به طراحی درمان‌های اختصاصی موتاسیون با هدف‌گیری نقص مولکولار زمینه‌ای ساخته است. تقویت کننده‌های CFTR جهش کلاس‌های III و IV را مد نظر قرار داده و هدف آنها طبیعی کردن مایع سطح راه هوایی و پاکسازی موکوسیلاری است، که به نوبه‌خود بر عفونت مزمن و التهاب اثر می‌گذارد. این یک نسخه به‌روز شده از مرور منتشر شده قبلی است.</p></P> </ABS_BACKGROUND> <ABS_OBJECTIVES LABEL="Abstract Objectives"> <P>ارزیابی تاثیرات تقویت کننده‌های CFTR بر پیامدهای مهم بالینی در کودکان و بزرگسالان مبتلا به CF.</P> </ABS_OBJECTIVES> <ABS_SEARCH_STRATEGY LABEL="Abstract Search Strategy"> <P>ما به جست‌وجو در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز سیستیک در کاکرین پرداختیم که از جست‌وجو در بانک اطلاعاتی الکترونیکی و جست‌وجوی دستی مجلات و کتاب‌های خلاصه کنفرانس گردآوری شده بود. هم‌چنین فهرست منابع مقالات مرتبط، مرورها و پایگاه کارآزمایی بالینی ثبت شده را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجو: 21 نوامبر 2018.</P> </ABS_SEARCH_STRATEGY> <ABS_SELECTION_CRITERIA LABEL="Abstract Selection Criteria"> <P>کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) با طرح موازی که به مقایسه تقویت کننده‌های CFTR با دارونما (placebo) در افراد مبتلا به CF پرداختند. یک مرور جداگانه کارآزمایی‌هایی را بررسی می‌کند که به ترکیب تقویت کننده‌های CFTR با سایر درمان‌های اختصاصی موتاسیون پرداختند.</P> </ABS_SELECTION_CRITERIA> <ABS_DATA_COLLECTION LABEL="Abstract Data Collection"> <P>نویسندگان به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند، به ارزیابی خطر سوگیری (bias) در کارآزمایی‌های وارد شده پرداختند و از سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد استفاده کردند. برای یافتن داده‌های بیش‌تر با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفته شد.</P> </ABS_DATA_COLLECTION> <ABS_RESULTS LABEL="Abstract Results"> <P><p>پنج مورد RCT (447 شرکت‌کننده با جهش‌های مختلف) را وارد کردیم که از 28 روز تا 48 هفته طول کشیدند، و همه آنها به ارزیابی تقویت کننده CFTR ایواکافتور (ivacaftor) پرداختند. کیفیت شواهد عمدتا به دلیل خطر سوگیری (داده‌های ناقص پیامد و گزارش‌دهی انتخابی) و عدم دقت نتایج، به ویژه در جایی که افراد اندکی دچار حوادث جانبی شدند، متوسط تا پائین بود. به‌طور کلی طراحی کارآزمایی به خوبی مستند شد. تمام کارآزمایی‌ها تحت حمایت صنعت بوده و توسط سایر نهاد‌های مالی غیر‐فارماکولوژیک پشتیبانی شدند.</p> <p>F508del (کلاس II) (140 شرکت‌کننده)</p> <p>یک کارآزمایی 16 هفته‌ای هیچ موردی را از مرگ‌و‌میر یا تغییرات کیفیت زندگی (QoL) یا عملکرد ریه (تغییر نسبی یا مطلق در حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (forced expiratory volume in one second; FEV1)) گزارش نکرد (شواهد با کیفیت متوسط). تشدید حملات ریوی و سرفه جزو بیشترین حوادث جانبی گزارش شده در گروه‌های ایواکافتور و دارونما بود، اما تفاوتی بین گروه‌ها وجود نداشت (شواهد با کیفیت پائین)؛ هم‌چنین تفاوتی بین گروه‌ها از نظر قطع یا توقف درمان شرکت‌کنندگان وجود نداشت (شواهد با کیفیت پائین). تعداد روزها تا نخستین تشدید حملات ریوی گزارش نشد، اما تفاوتی بین گروه‌ها در تعداد شرکت‌کنندگانی که دچار تشدید پیشرفته حملات ریوی شدند، وجود نداشت. تفاوتی از نظر وزن نیز وجود نداشت. غلظت کلرید عرق کاهش یافت، تفاوت میانگین (MD): 2.90‐ میلی‌مول/لیتر (95% فاصله اطمینان (CI): 5.60‐ تا 0.20‐).</p> <p>G551D (کلاس III) (238 شرکت‌کننده)</p> <p>کارآزمایی فاز 2 که 28 روز طول کشید (19 شرکت‌کننده) و دو کارآزمایی فاز 3 که 48 هفته‌ به‌طول کشید (کارآزمایی بزرگسالان (167 بزرگسال)، کارآزمایی کودکان (52 کودک)) هیچ موردی را از مرگ‌و‌میر گزارش نکردند. نمرات QoL (دامنه تنفسی) با ایواکافتور در کارآزمایی بزرگسالان در 24 هفته، MD: 8.10؛ (95% CI؛ 4.77 تا 11.43) و 48 هفته، MD: 8.60؛ (95% CI؛ 5.27 تا 11.93) (شواهد با کیفیت متوسط) بالاتر بود. کارآزمایی مربوط به بزرگسالان تغییرات نسبی بالاتری را در FEV1 با ایواکافتور در 24 هفته، MD: %16.90؛ (95% CI؛ 13.60 تا 20.20) و 48 هفته، MD: %16.80؛ (95% CI؛ 13.50 تا 20.10) گزارش کرد؛ کارآزمایی کودکان این موضوع را در 24 هفته گزارش کرد: MD: %17.4؛ (0.0001 > P)) (شواهد با کیفیت متوسط). این کارآزمایی‌ها بهبودی مطلقی را در FEV1 (% پیش‌بینی شده) در 24 هفته، MD: %10.80؛ (95% CI؛ 8.91 تا 12.69) و 48 هفته، MD: %10.44؛ (95% CI؛ 8.56 تا 12.32) نشان دادند. کارآزمایی‌های فاز 3 افزایش سرفه، نسبت شانس (OR): 0.57؛ (95% CI؛ 0.33 تا 1.00) و اپیزودهایی را از کاهش عملکرد ریوی (OR: 0.29؛ (95% CI؛ 0.10 تا 0.82) در گروه دارونما گزارش کردند؛ ایواکافتور منجر به افزایش سرگیجه در بزرگسالان شد، OR: 10.55؛ (95% CI؛ 1.32 تا 84.47). تفاوتی بین گروه‌ها از لحاظ شرکت‌کنندگانی که درمان را دچار وقفه یا متوقف کردند، وجود نداشت (شواهد با کیفیت پائین). شرکت‌کنندگان اندکی با مصرف ایواکافتور دچار تشدید جدی حملات ریوی شدند؛ بزرگسالان مصرف کننده ایواکافتور دچار تشدید‌های جدی حملات ریوی کم‌تری شدند (جدی یا غیر‐جدی)، OR: 0.54؛ (95% CI؛ 0.29 تا 1.01). نسبت بیش‌تری از شرکت‌کنندگان در 24 هفته با ایواکافتور تشدید حملات ریوی نداشتند (شواهد با کیفیت متوسط). ایواکافتور منجر به تغییر مطلق بیشتری از خط پایه در FEV1 (% پیش‌بینی شده) در 24 هفته، MD: %10.80؛ (95% CI؛ 8.91 تا 12.69) و 48 هفته، MD: %10.44؛ (95% CI؛ 8.56 تا 12.32) می‌شود؛ وزن نیز در 24 هفته افزایش یافت، MD: 2.37 کیلوگرم (95% CI؛ 1.68 تا 3.06) و 48 هفته، MD: 2.75 کیلوگرم (95% CI؛ 1.74 تا 3.75). غلظت کلرید عرق در 24 هفته، MD: ‐48.98 میلی‌مول/لیتر (95% CI؛ 52.07‐ تا 45.89‐) و در 48 هفته، MD: ‐49.03 میلی‌مول/لیتر (95% CI؛ 52.11‐ تا 45.94‐) کاهش یافت.</p> <p>R117H (کلاس IV) (69 شرکت‌کننده)</p> <p>یک کارآزمایی 24 هفته‌ای موردی را از مرگ‌و‌میر گزارش نکرد. نمرات QoL (دامنه تنفسی) با ایواکافتور در 24 هفته بالاتر بود، MD: 8.40؛ (95% CI؛ 2.17 تا 14.63)، اما تغییرات نسبی در عملکرد ریه گزارش نشد (شواهد با کیفیت متوسط). تشدید حملات ریوی و سرفه بیش‌ترین حادثه جانبی گزارش شده در هر دو گروه بود، اما تفاوتی بین گروه‌ها وجود نداشت؛ تفاوتی بین گروه‌های از نظر شرکت‌کنندگانی که درمان را دچار وقفه یا متوقف کردند، وجود نداشت (شواهد با کیفیت پائین). تعداد روزها تا نخستین تشدید حملات ریوی گزارش نشد، اما تفاوتی بین گروه‌ها در تعداد شرکت‌کنندگانی که دچار تشدید پیشرفته حملات ریوی شدند، وجود نداشت. هیچ تغییری در تغییر مطلق FEV1 یا در وزن گزارش نشد. غلظت کلرید عرق کاهش یافت، MD: ‐24.00 میلی‌مول/لیتر (95% CI؛ 24.69‐ تا 23.31‐).</p></P> </ABS_RESULTS> <ABS_CONCLUSIONS LABEL="Abstract Conclusions"> <P><p>هیچ شواهدی وجود ندارد که از استفاده از ایواکافتور در افراد مبتلا به جهش F508del حمایت کند. هر دو کارآزمایی فاز 3 مربوط به G551D تاثیرات مرتبط بالینی را با ایواکافتور بر پیامدها در 24 و 48 هفته در بزرگسالان و کودکان (بالای شش سال) مبتلا به CF نشان دادند. کارآزمایی مربوط به R117H نشان دهنده بهبود نمره تنفسی QoL بود، اما بهبود عملکرد تنفسی را نشان نداد.</p> <p>از آن‌جایی که در درمان‌های اختصاصی جدید جهش‌ به وجود آمده، مهم است که کارآزمایی‌ها به بررسی پیامدهای مربوط به افراد مبتلا به CF و خانواده‌های آنها پرداخته و حوادث جانبی را به‌طور قطعی و هم‌سو و سازگار گزارش کنند. نظارت پس از عرضه به بازار ضروری است و ارزیابی‌های در حال انجام اقتصاد سلامت مورد نیاز هستند.</p></P> </ABS_CONCLUSIONS> </ABSTRACT> <TRANSLATION_NOTES LABEL="Translation Notes"> <P>ترجمه شده توسط مرکز همکار کاکرین ایران</P> </TRANSLATION_NOTES> </COCHRANE_REVIEW_TRANSLATION>