فیبروز کیستیک (CF) شایعترین بیماری ارثی کوتاه کننده زندگی در جمعیت سفیدپوست است، که به دلیل جهش در ژنی ایجاد میشود که پروتئین تنظیمکننده ترانسممبران فیبروز کیستیک (CFTR) را که به عنوان منتقل کننده نمک عمل میکند، کد میکند. این جهش عمدتا راههای هوایی را تحت تاثیر قرار میدهد که در آنها جذب بیش از حد نمک باعث کم آبی لایه داخلی راههای هوایی شده و خود منجر به اختلال در پاکسازی موکوسیلاری میشود. متعاقب آن، انباشته شدن مخاطی ضخیم و چسبنده راههای هوایی را در معرض عفونت مزمن و التهاب پیشرونده قرار داده؛ و پس از آن، نارسایی تنفسی بیشتر میشود. عوارض دیگر عبارتند از سوءتغذیه، دیابت و ناباروری.
درک بیشتر این وضعیت، شرکتهای داروسازی را قادر به طراحی درمانهای خاص موتاسیون با هدفگیری نقص مولکولار زمینهای ساخته است. تقویت کنندههای CFTR جهش کلاسهای III و IV را مد نظر قرار داده و هدف آنها طبیعی کردن مایع سطح راه هوایی و پاکسازی موکوسیلاری است، که بهنوبهخود بر عفونت مزمن و التهاب اثر میگذارد. این یک بهروزرسانی از مرور منتشر شده قبلی است.
ارزیابی اثرات تقویت کنندههای CFTR بر پیامدهای مهم بالینی در کودکان و بزرگسالان مبتلا به CF.
ما به جستوجو در پایگاه ثبت کارآزماییهای گروه فیبروز کیستیک در کاکرین پرداختیم که از جستوجو در پایگاههای اطلاعاتی الکترونیکی و جستوجوی دستی مجلات و کتابهای خلاصه کنفرانس گردآوری شده بود. ما همچنین فهرست منابع مقالات مرتبط، مرورها و پایگاه کارآزمایی بالینی ثبتشده را جستوجو کردیم. آخرین جستوجو: 21 نوامبر 2018.
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCTs ؛randomised controlled trails) با طرح موازی که به مقایسه تقویتکنندههای CFTR با دارونما در افراد مبتلا به CF پرداختند. یک مرور جداگانه کارآزماییهایی را بررسی میکند که به ترکیب تقویتکنندههای CFTR با سایر درمانهای خاص موتاسیون پرداختند.
نویسندگان بهطور مستقل از هم دادهها را استخراج کردند، به ارزیابی خطر سوگیری (bias) در کارآزماییهای وارد شده پرداختند و از سیستم GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) برای ارزیابی کیفیت شواهد استفاده کردند. برای یافتن دادههای بیشتر با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفته شد.
ما پنج RCT (447 شرکتکننده با جهشهای مختلف) را انتخاب کردیم که از 28 روز تا 48 هفته طول کشیدند، و همه آنها به ارزیابی تقویت کننده CFTR ایواکافتور (ivacaftor) پرداختند. کیفیت شواهد عمدتا به دلیل خطر سوگیری (دادههای ناقص پیامد و گزارشدهی انتخابی) و عدم دقت نتایج، به ویژه در جایی که افراد اندکی دچار عوارض جانبی شدند، متوسط تا پایین بود. بهطور کلی طراحی کارآزمایی به خوبی مستند شد. تمام کارآزماییها تحت حمایت صنعت بوده و توسط سایر نهادهای مالی غیردارویی پشتیبانی شدند.
F508del (کلاس II) (140 شرکتکننده)
یک کارآزمایی 16 هفتهای هیچ موردی را از مرگومیر یا تغییرات کیفیت زندگی (QoL) یا عملکرد ریه (تغییر نسبی یا مطلق در حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV1)) گزارش نکرد (شواهد با کیفیت متوسط). تشدید حملات ریوی و سرفه جزو بیشترین عوارض جانبی گزارش شده در گروههای ایواکافتور و دارونما بود، اما تفاوتی بین گروهها وجود نداشت (شواهد با کیفیت پایین)؛ همچنین تفاوتی بین گروهها از نظر قطع یا توقف درمان شرکتکنندهها وجود نداشت (شواهد با کیفیت پایین). تعداد روزها تا نخستین تشدید حملات ریوی گزارش نشد، اما تفاوتی بین گروهها در تعداد شرکتکنندگانی که دچار تشدید پیشرفته حملات ریوی شدند، وجود نداشت. تفاوتی از نظر وزن نیز وجود نداشت. غلظت کلرید عرق کاهش یافت، میانگین تفاوت (MD): mmol/L - 2.90؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 5.60- تا 0.20-).
G551D (کلاس III) (238 شرکتکننده)
کارآزمایی فاز 2 که 28 روز طول کشید (19 شرکتکننده) و دو کارآزمایی فاز 3 که 48 هفته بهطول کشید (کارآزمایی بزرگسالان (167 بزرگسال)، کارآزمایی کودکان (52 کودک)) هیچ موردی را از مرگومیر گزارش نکردند. نمرات QoL (دامنه تنفسی) با ایواکافتور در کارآزمایی بزرگسالان در 24 هفته، MD: 8.10 (95% فاصله اطمینان (CI): 4.77 تا 11.43) و 48 هفته، MD: 8.60 (95% فاصله اطمینان (CI): 5.27 تا 11.93) (شواهد با کیفیت متوسط) بالاتر بود. کارآزمایی مربوط به بزرگسالان تغییرات نسبی بالاتری را در FEV1 با ایواکافتور در 24 هفته، MD: 16.90% (95% فاصله اطمینان (CI): 13.60 تا 20.20) و 48 هفته،MD: 18.80% (95% فاصله اطمینان (CI): 13.50 تا 20.10) گزارش کرد؛ کارآزمایی کودکان این موضوع را در 24 هفته گزارش کردند، MD: 17.4% (0.0001 > P)) (شواهد با کیفیت متوسط).
این کارآزماییها بهبودی مطلقی را در FEV1 (% پیشبینی شده) در 24 هفته، MD: 10.80% (95% فاصله اطمینان (CI): 8.91 تا 12.69) و 48 هفته، MD: 10.44% (95% فاصله اطمینان (CI): 8.56 تا 12.32) نشان دادند. کارآزماییهای فاز 3 افزایش سرفه، نسبت شانس (OR): 0.57 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.33 تا 1.00) و اپیزودهایی را از کاهش عملکرد ریوی (OR: 0.29 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.10 تا 0.82) در گروه دارونما گزارش کردند؛ ایواکافتور منجر به افزایش سرگیجه در بزرگسالان شد، OR: 10.55 (95% فاصله اطمینان (CI): 1.32 تا 84.47). تفاوتی بین گروهها از لحاظ شرکتکنندگانی که درمان را دچار وقفه یا متوقف کردند، وجود نداشت (شواهد با کیفیت پایین). شرکتکنندگان اندکی با مصرف ایواکافتور دچار تشدید جدی حملات ریوی شدند؛ بزرگسالان مصرف کننده ایواکافتور دچار تشدیدهای جدی حملات ریوی کمتری شدند (جدی یا غیرجدی)، OR: 0.54 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.29 تا 1.01). نسبت بیشتری از شرکتکنندگان در 24 هفته با ایواکافتور تشدید حملات ریوی نداشتند (شواهد با کیفیت متوسط). ایواکافتور منجر به تغییر مطلق بیشتری از خط پایه در FEV1 (% پیشبینی شده) در 24 هفته، MD: 18.80% (95% فاصله اطمینان (CI): 8.91 تا 12.69) و 48 هفته، MD: 10.44% (95% فاصله اطمینان (CI): 8.56 تا 12.32) میشود؛ وزن نیز در 24 هفته افزایش یافت، MD:Kg 2.37 (95% فاصله اطمینان (CI): 1.68 تا 3.06) و 48 هفته، MD:Kg 2.75 (95% فاصله اطمینان (CI): 1.74 تا 3.75). غلظت کلرید عرق در 24 هفته، MD:mmol/L 48.75 (95% فاصله اطمینان (CI): 52.07- تا 45.89-) و در 48 هفته، MD:mmol/L 49.03 (95% فاصله اطمینان (CI): 52.11- تا 45.94-) کاهش یافت.
R117H (کلاس IV) (69 شرکتکننده)
یک کارآزمایی 24 هفتهای موردی را از مرگومیر گزارش نکرد. نمرات QoL (دامنه تنفسی) با ایواکافتور در 24 هفته بالاتر بود، MD: 8.40 (95% فاصله اطمینان (CI): 2.17 تا 14.63)، اما تغییرات نسبی در عملکرد ریه گزارش نشد (شواهد با کیفیت متوسط). تشدید حملات ریوی و سرفه بیشترین عارضه جانبی گزارش شده در هر دو گروه بود، اما تفاوتی بین گروهها وجود نداشت؛ تفاوتی بین گروههای از نظر شرکتکنندگانی که درمان را دچار وقفه یا متوقف کردند، وجود نداشت (شواهد با کیفیت پایین). تعداد روزها تا زمان اولین تشدید حملات ریوی گزارش نشد، اما بین گروهها تفاوتی از نظر تعداد تشدیدهای حملات ریوی ایجاد شده وجود نداشت. هیچ تغییری در تغییر مطلق FEV1 یا در وزن گزارش نشد. غلظت کلرید عرق کاهش یافت، MD:mmol/L 24.00 (95% فاصله اطمینان (CI): 24.69- تا 23.31-).
هیچ شواهدی وجود ندارد که از استفاده از ایواکافتور در افراد مبتلا به جهش F508del حمایت کند. هر دو کارآزمایی فاز 3 مربوط به G551D اثرات مرتبط بالینی را با ایواکافتور بر پیامدها در 24 و 48 هفته در بزرگسالان و کودکان (بالای 6 سال) مبتلا به CF نشان دادند. کارآزمایی مربوط به R117H نشان دهنده بهبود نمره تنفسی QoL بود، اما بهبود عملکرد تنفسی را نشان نداد.
از آنجایی که درمانهای خاص جهش به وجود آمده، مهم است که کارآزماییها به بررسی پیامدهای مربوط به افراد مبتلا به CF و خانوادههای آنها پرداخته و عوارض جانبی را بهطور قطعی و مداوم گزارش کنند. نظارت پس از عرضه به بازار ضروری است و ارزیابیهای در حال انجام اقتصاد سلامت مورد نیاز هستند.