هیپرتانسیون ریوی (PH ؛pulmonary hypertension) شامل شرایط پیچیده و ناهمگونی است، که با افزایش فشار شریان ریوی مشخص میشود، و در صورتی که درمان نشود منجر به نارسایی قلب راست و مرگ میشود. PH شامل هیپرتانسیون شریان ریوی (PAH) گروه 1 سازمان جهانی بهداشت (WHO)؛ گروه 2 شامل PH ناشی از بیماری قلب چپ (PH‐LHD)؛ گروه 3 شامل PH ناشی از بیماریهای ریوی یا هیپوکسی، یا هر دو؛ گروه 4 شامل PH ناشی از انسداد مزمن ترومبوآمبولیک عروق ریوی (CTEPH) و گروه 5 شامل مواردی از PH ناشی از مکانیسمهای نامشخص و/یا چند عاملی از جمله اختلالات هماتولوژیک، سیستمیک، یا متابولیک است. مهارکنندههای فسفودیاستراز نوع 5 (PDE5 ؛phosphodiesterase type 5) باعث افزایش وازودیلاسیون (vasodilation) و مهار تکثیر (پرولیفراسیون) میشوند.
تعیین اثربخشی مهارکنندههای PDE5 برای هیپرتانسیون ریوی در بزرگسالان و کودکان.
ما جستوجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ (CINAHL) Cumulative Index to Nursing and Allied Health Litreture و Web of Science را تا 26 سپتامبر 2018 انجام دادیم. ما مقالات مروری، پایگاه ثبت کارآزماییهای بالینی و فهرست منابع مقالات بازیابی شده را به صورت دستی جستوجو کردیم.
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شدهای را انتخاب کردیم که به مقایسه هر نوع مهارکننده PDE5 در مقابل دارونما، یا سایر انواع درمانهای خاص بیماری PAH، به مدت حداقل 12 هفته پرداختند. ما تجزیهوتحلیل جداگانهای را برای هر گروه PH انتخاب کردیم.
ما مطالعات شناسایی شده را توسط جستوجو در پایگاه اطلاعاتی مدیریت مرجع با موفقیت به دست آوردیم. ما نسخههای متن کامل مطالعات مربوطه را بازیابی کردیم و دو نویسنده مرور بهطور مستقل از هم دادهها را استخراج کردند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از: تغییر در کلاس عملکردی WHO، فاصله راه رفتن در 6 دقیقه (6MWD) و مورتالیتی. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از پارامترهای همودینامیک، کیفیت زندگی / وضعیت سلامت، دیسفونی (dyspnoea)، بدتر شدن بالینی (بستری شدن / مداخله)، و عوارض جانبی. در صورت لزوم، ما با استفاده از شدت عملکرد ریه، تشخیص بیماری بافت همبند، و الگوی رادیولوژیکی فیبروز، متاآنالیز (meta‐analyses) و تجزیهوتحلیل زیرگروه را انجام دادیم. ما شواهد را با استفاده از رویکرد GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) ارزیابی و «جداول خلاصهای از یافتهها» را ایجاد کردیم.
ما 36 مطالعه را با 2999 شرکتکننده (مبتلا به هیپرتانسیون ریوی به هر علت) در مرور نهایی انتخاب کردیم. کارآزماییها بهطور میانگین به مدت 14 هفته انجام شدند، برخی از کارآزماییها 12 ماه طول کشیدند. دو کارآزمایی بهطور خاص کودکان را انتخاب کردند.
19 کارآزمایی شامل شرکتکنندگان گروه یک PAH بودند. شرکتکنندگان مبتلا به PAH که با مهارکنندههای PDE5 درمان شدند در مقایسه با دارونما، بیشتر احتمال داشت که طبقه عملکردی WHO (نسبت شانس (OR): 8.59؛ RR: 0.91؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.95 تا 18.72؛ 4 کارآزمایی؛ 282 شرکتکننده)، میزان راه رفتن به مسافت 48 متر بیشتر در 6MWD (95% فاصله اطمینان (CI): 40 تا 56؛ 8 کارآزمایی؛ 880 شرکتکننده) در آنها بهبود یابد، و 22% کمتر احتمال داشت که طی یک دوره متوسط 14 هفتهای فوت کنند (95% فاصله اطمینان (CI): 0.07 تا 0.68؛ 8 کارآزمایی؛ 1119 شرکتکننده) (شواهد با قطعیت بالا). تعداد مورد نیاز درمان برای جلوگیری از یک مرگ اضافی 32 شرکتکننده بود. خطر عوارض جانبی با مهارکنندههای PDE5، به خصوص سردرد (OR: 1.97؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.33 تا 2.92؛ 5 کارآزمایی؛ 848 شرکتکننده)، ناراحتی گوارشی (OR: 1.63؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07 تا 2.48؛ 5 کارآزمایی؛ 848 شرکتکننده)، سوزش (OR: 4.12؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.83 تا 9.26؛ 3 کارآزمایی؛ 748 شرکتکننده)، درد عضلانی و درد مفصلی (OR: 2.52؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.59 تا 3.99؛ 4 کارآزمایی؛ 792 شرکتکننده) افزایش یافت.
دادههای مربوط به مقایسه مهارکنندههای PDE5 با دارونما در حالی که در سایر درمانهای خاص PAH بود، با تعداد کم کارآزماییهای انتخاب شده محدود شد. شرکتکنندگان مبتلا به PAH در مهار کنندههای PDE5 همراه با درمان ترکیبی در مقایسه با دارونما در عرض شش دقیقه 19.66 متر بیشتر راه رفتند (95% فاصله اطمینان (CI): 9 تا 30؛ 4 کارآزمایی؛ 509 شرکتکننده) (شواهد با قطعیت متوسط). کارآزماییهای محدودی به مقایسه مستقیم مهارکنندههای PDE5 با سایر درمانهای خاص PAH پرداختند (آنتاگونیستهای گیرنده اندوتلین (ERAs)). افراد دریافت کننده مهارکنندههای PDE5، معادل 49 متر بیشتر از افراد دریافت کننده ERAها راه رفتند (95% فاصله اطمینان (CI): 4 تا 95؛ 2 کارآزمایی؛ 36 شرکتکننده) (شواهد با قطعیت پایین). شواهدی مربوط به تفاوت در کلاس عملکردی WHO یا مرگومیر در هر دو درمان وجود نداشت.
پنج کارآزمایی مهارکنندههای PDE5 را با دارونما در PH ثانویه بیماری قلب چپ (PH-LHD) مقایسه کردند. کیفیت دادهها به علت عدم دقت و تناقض بین کارآزماییها پایین بود. در افراد مبتلا به PH-LHD، شانس بهبود طبقه عملکرد WHO با استفاده از مهارکنندههای PDE5 در مقایسه با دارونما پایین بود (OR: 0.53؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.32 تا 0.87؛ 3 کارآزمایی؛ 285 شرکتکننده)، و افرادی که از مهارکنندههای PDE5 استفاده کردند در مقایسه با دارونما، 34 متر بیشتر راه رفتند (95% فاصله اطمینان (CI): 23 تا 46؛ 3 کارآزمایی 284 شرکتکننده). در رابطه با تفاوت در مرگومیر شواهدی وجود نداشت. پنج کارآزمایی مهار کنندههای PDE5 را با دارونما در PH ثانویه به بیماری ریوی / هیپوکسی، اغلب در COPD، مقایسه کردند.
کیفیت دادهها به علت عدم دقت اثر و تناقض در بین کارآزماییها پایین بود. بهبودی اندکی به میزان 27 متر در 6MWD با استفاده از مهارکنندههای PDE5 در مقایسه با دارونما در افراد مبتلا به PH ناشی از بیماری ریوی وجود داشت. هیچ نشانهای از بدتر شدن هیپوکسی با استفاده از مهار کنندههای PDE5 وجود نداشت، گرچه دادهها محدود بودند. سه مطالعه مهارکنندههای PDE5 را با دارونما یا سایر درمانهای PAH خاص در بیماری مزمن ترومبوآمبولی مقایسه کردند. در هیچیک از پیامدها تفاوت معناداری وجود نداشت. کیفیت دادهها با توجه به عدم دقت اثر و ناهمگونی در سراسر کارآزماییها پایین بود.
مهارکنندههای PDE5 به نظر میرسد اثرات مفید بارزی در گروه یک PAH دارند. سیلدنافیل (sildenafil)، تادالافیل (tadalafil) و واردنافیل (vardenafil) همگی در این شرایط بالینی موثر هستند، و پزشکان باید در صورت انتخاب مهارکننده PDE5 برای تجویز، نمایه اثرات جانبی را برای هر فرد در نظر بگیرند.
در حالی که به نظر میرسد استفاده از مهارکنندههای PDE5 در بیماریهای PH قلب چپ منافع اندکی دارد، بر اساس مطالعات عمدتا کوچک و کوتاهمدت، مشخص نیست که برای کدام نوع از بیماری قلب چپ مفید است. این دادهها نشان دهنده احتمال آسیب در بیماری دریچه قلب است. هیچ منفعت واضحی برای مهارکنندههای PDE5 در هیپرتانسیون ریوی ثانویه به بیماری ریوی یا بیماری مزمن ترومبو آمبولی وجود ندارد. تحقیقات بیشتری درباره مکانیزمهای هیپرتانسیون ریوی ثانویه به دنبال بیماری قلب چپ و توجه محتاطانه به این که کدام بخش از این بیماران ممکن است از مهار کنندههای PDE5 بهرهمند شوند، ضروری است. کارآزماییهای آینده در PH-LHD باید دارای توان آزمون کافی، و پیگیری طولانیمدت بوده، و شامل دادههای مربوط به همودینامیک تهاجمی (invasive haemodynamic)، کلاس عملکردی WHO، فاصله 6 دقیقهای راه رفتن، و ضعف/بدتر شدن بالینی باشند.