بیماری کرون (CD ؛Crohn's disease) یک بیماری مزمن، عودکننده (relapsing) و بهبودیابنده (remitting) به صورت موقت در دستگاه گوارش است که میتواند موربیدیتی و ناتوانی قابلتوجهی به دنبال داشته باشد. گایدلاینهای درمانی اخیر توصیه میکنند که در بیماران پرخطر با فنوتیپ شدید بیماری از مداخله زودهنگام با استفاده از ایمنوساپرسانت (immunosuppressant) یا درمان بیولوژیک (biological therapy) استفاده شود. امکانپذیری عدم تشدید بیماری ناشی از درمان (therapeutic de‐escalation) در زمان بهبودی، سوالی شایع در عرصه بالینی است که توسط بیمار و پزشکی که در ارتباط با ایمنی، رویدادهای جانبی، هزینه و مقررات ملی دغدغهمند هستد، مطرح میشود. توقف استفاده از داروهای ایمنوساپرسانت و بیولوژیک در بیماران مبتلا به CD خاموش (quiescent) ممکن است عوارض جانبی را محدود کرده و هزینههای مراقبتهای سلامت را کاهش دهد. از سوی دیگر، توقف درمان با این داروها، ممکن است منجر به بروز پیامدهای منفی از جمله عود بیماری (disease relapse)، کاهش حساسیت به دارو (drug desensitization)، آسیب روده و نیاز به جراحی شود.
ارزیابی امکانپذیری و ایمنی توقف مصرف داروهای ایمنوساپرسانت یا بیولوژیک به تنهایی یا به صورت ترکیبی، در بیماران مبتلا به CD خاموش.
ما در Embase؛ CENTRAL؛ MEDLINE و پایگاه ثبت تخصصی گروه IBD کاکرین از زمان شروع به کار تا 19 سپتامبر 2017 جستوجو کردیم. ما همچنین برای شناسایی مطالعات اضافی، فهرست منابع استنادهای به طور بالقوه مرتبط و مجموعه مقالات کنفرانسها را جستوجو کردیم.
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCTs ؛randomised controlled trails) و مطالعات کوهورت آیندهنگر برای ورود به مرور بررسی شدند که بیماران را برای یک دوره حداقل 6 ماهه بعد از توقف مصرف دارو پیگیری کرده بودند. جمعیت بیماران موردنظر، بزرگسالان (> 18 سال) مبتلا به CD (مطابق تعاریف ارائه شده بر اساس معیارهای بالینی معمول، اندوسکوپیک (endoscopic) یا هیستولوژیک (histologic)) بودند که بهبود یافته بودند در حالی که داروهای ایمنوساپرسانت و بیولوژیک به تنهایی یا به صورت ترکیبی دریافت میکردند. سپس رژیم دارویی را بعد از یک دوره درمان نگهدارنده (maintenance therapy) به مدت حداقل 6 ماه، متوقف کرده بودند. مبنای مقایسه درمان معمول بود (برای مثال ادامه رژیم دارویی).
مقیاس پیامد اولیه، نسبتی از بیمارانی بود که به دنبال توقف استفاده از داروهای ایمنوساپرسانت یا بیولوژیک به تنهایی یا به صورت ترکیبی، دچار عود شده بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: نسبتی از بیمارانی که به مصرف دوباره (reintroduction) داروهای ایمنوساپرسانت یا بیولوژیک به تنهایی یا به صورت ترکیبی پاسخ داده بودند؛ نسبتی از بیمارانی که به دنبال عود بیماری به جراحی نیاز پیدا کرده بودند؛ نسبتی از بیمارانی که به دنبال عود بیماری CD به بستری در بیمارستان نیاز پیدا کرده بودند؛ نسبتی از بیمارانی که بعد از عود بیماری، مبتلا به عوارض جدیدی شده بودند که مرتبط با CD بود (برای مثال فیستول، آبسه، انسداد)؛ نسبتی از بیماران با بیومارکرهای افزایشیافته التهابی (پروتئین واکنشی C (CRP)، کالپروتکتین مدفوع (fecal calprotectin)) در افرادی که رژیم درمانی را متوقف کرده و آنهایی که رژیم درمانی را ادامه داده بودند؛ نسبتی از بیماران با آنتیبادیهای ضددارو (anti‐drug antibodies) و سطوح پایین سرمی دارو (low serum trough drug levels)؛ زمان صرف شده تا عود بیماری؛ و نسبتی از بیماران که دچار عوارض جانبی یا عوارض جانبی جدی شده بودند و به دلیل بروز عوارض جانبی از ادامه درمان انصراف داده بودند. ما برای پیامدهای دوتایی، خطر نسبی (RR ؛risk ratio) و 95% فاصله اطمینان (CI ؛confidence interval) را محاسبه کردیم. دادهها بر اساس تمایل به درمان (intention‐to‐treat) تجزیهوتحلیل شدند، جایی که فرض شد بیماران با دادههای پیامدی گمشده، در واقع دچار عود بیماری شده بودند. کیفیت کلی شواهد پشتیبانی کننده از پیامدهای اولیه و ثانویه با استفاده از سیستم درجهبندی توصیهها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) ارزیابی شدند.
در مجموع 6 RCT (326 بیمار) که به ارزیابی توقف رویه درمان در بیماران مبتلا به CD خاموش پرداخته بودند، برای ورود به مرور حائز شرایط لازم بودند. در 4 RCT، مونوتراپی با آزاتیوپرین (azathioprine) متوقف شده بود و در 2 کارآزمایی آزاتیوپرین از یک رژیم درمانی ترکیبی شامل آزاتیوپرین با اینفلیکسیماب (infliximab) متوقف شده بود. هیچ یک از مطالعات انجام شده روی توقف مونوتراپی با داروهای بیولوژیک برای ورود به مرور واجد شرایط لازم نبودند. اکثر مطالعات دارای خطر سوگیری پایین یا غیرشفاف بودند، به استثنای 3 RCT برچسب باز (open-label) که از نظر کورسازی در سطح بالایی از خطر ارزیابی شدند. 4 کارآزمایی (215 شرکتکننده) توقف مونوتراپی را با آزاتیوپرین با ادامه درمان با آزاتیوپرین مقایسه کرده بودند، در حالی که 2 مطالعه (125 شرکتکننده) توقف درمان با آزاتیوپرین را از یک رژیم درمانی ترکیبی با ادامه روند درمان ترکیبی مقایسه کرده بودند. ادامه مونوتراپی با آزاتیوپرین در مقایسه با توقف درمان از نظر خطر بروز عود بالینی ارجحیت داشت. 32% (36/111) از شرکتکنندگانی که درمان با آزاتیوپرین را متوقف کرده بودند، در مقایسه با 14% (14/104) از شرکتکنندگانی که درمان با آزاتیوپرین را ادامه داده بودند، دچار عود شده بودند (RR: 0.42؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.24 تا 0.72؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE). با وجود این، وجود هر نوع اختلاف بینگروهی از نظر بروز عواض جدید مرتبط با CD (RR: 0.34؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.06 تا 2.08؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE)، عوارض جانبی (RR: 0.88؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 1.17؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE)، عوارض جانبی جدی (RR: 3.29؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.35 تا 30.80؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE)، یا انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز عوارض جانبی (RR: 2.59؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.35 تا 19.04؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE) با عدم قطعیت همراه بود. عوارض جانبی شایع عبارت بودند از عفونتها، لوکوپنی خفیف، علائم شکمی، آرترالژی، سردرد و افزایش آنزیمهای کبدی. هیچ اختلافی بین توقف مصرف آزاتیوپرین از درمان ترکیبی در مقابل ادامه درمان ترکیبی به لحاظ بروز عود بالینی مشاهده نشد. 48% (27/56) از بیمارانی که درمان ترکیبی را با آزاتیوپرین و اینفلیکسیماب ادامه داده بودند، در مقایسه با 49% (27/55) از بیمارانی که ادامه درمان با آزاتیوپرین را متوقف کرده ولی همچنان درمان با اینفلیکسیماب را ادامه داده بودند، دچار عود بالینی شده بودند (RR: 1.02؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.68 تا 1.52؛ P=0.32؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE). اثرات روی عوارض جانبی (RR: 1.11؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.44 تا 2.81؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE) یا عوارض جانبی جدی با عدم قطعیت همراه هستند (RR: 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.21 تا 4.66؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین بر اساس GRADE). عوارض جانبی شایع در مطالعات انجام شده روی درمانهای ترکیبی عبارت بودند از: عفونتها، افزایش در تست کبد، آرترالژی و واکنشهای تزریق.
اثرات توقف درمان با ایمنوساپرسانت در افراد مبتلا به بیماری کرون خاموش با عدم قطعیت همراه هستند. شواهد با کیفیت پایین پیشنهاد میکنند که ادامه مونوتراپی با آزاتیوپرین ممکن است نسبت به توقف درمان با این دارو برای اجتناب از بروز عود بالینی ارجحتر باشد، در حالی که شواهد با کیفیت بسیار پایین پیشنهاد میکند که ممکن است هیچ اختلافی در نرخهای عود بالینی بین توقف درمان با آزاتیوپرین از رژیم درمان ترکیبی، در مقایسه با ادامه درمان ترکیبی وجود نداشته باشد. اینکه آیا توقف درمان با آزاتیوپرین به تنهایی یا به صورت ترکیبی، روی ایجاد عوارض مرتبط با CD، رویدادهای جانبی، عوارض جانبی جدی یا انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز عوارض جانبی تاثیرگذار است یا خیر، غیرشفاف است. در این زمینه به انجام تحقیقات با کیفیت بالای بیشتری به ویژه RCT های دوسوکور که در آنها درمان بیولوژیک یا یک ایمنوساپرسانت به غیراز آزاتیوپرین متوقف شده، موردنیاز است.