فیبروز کیستیک یک اختلال ژنتیکی شایع و کوتاهکننده عمر بیمار در جمعیت سفیدپوست است (شیوع کمتر در سایر گروههای قومی) که ناشی از جهش یک ژن تکی است که برای تولید پروتئین تنظیمکننده هدایت غشایی فیبروز کیستیک کد میکند. این پروتئین حمل و نقل نمک (و بیکربنات) را در سطوح سلولی هماهنگ میکند و جهش بهطور عمده بر راههای هوایی تاثیر میگذارد. در ریههای افراد مبتلا به فیبروز کیستیک، پروتئین معیوب موجب ایجاد دهیدراتاسیون در سطح مایع شده مو پاکشدگی موکوسیلیاری را مختل میکند. نتیجه این امر آن است موکوس ضخیم راه هوایی را مستعد عفونت مزمن و التهاب میکند، که در نتیجه ساختار راههای هوایی را صدمه میزند و در نهایت منجر به نارسایی تنفسی میشود. علاوه بر این، اختلالات در پروتئین تنظیمکننده هدایت غشاء فیبروز کیستیک منجر به عوارض سیستمیک دیگر شامل سوءتغذیه، دیابت و نازایی میشود.
5 کلاس موتاسیون توصیف شده که بستگی به تاثیر موتاسیون بر پردازش پروتئین تنظیمکننده هدایت غشاء فیبروز کیستیک در سلول دارد. در جهشهای کلاس I، حضور کدونهای انتهایی زودرس مانع تولید هر نوع پروتئین عملکردی میشود که منجر به فنوتیپ شدید فیبروز کیستیک میشود. پیشرفت در درک ژنتیک مولکولی فیبروز کیستیک منجر به توسعه درمانهای جدید اختصاصی موتاسیون شده است. درمانهایی که جهشهای کلاس I را هدف قرار میدهند (کدون های انتهایی زودرس) به دنبال ماسکه کردن توالی غیرطبیعی ژن و فعال کردن مکانیسم طبیعی سلولی برای خواندن از طریق جهش، به طور بالقوه بازگرداندن تولید پروتئین تنظیم کننده هدایت غشاء فیبروز کیستیک است. این امر به نوبه خود میتواند حمل ونقل نمک را در سلولها به طور معمول انجام دهد و ممکن است عفونت و التهاب مزمن را که ویژگی بیماری ریوی در افراد بیمار مبتلا به فیبروز کیستیک هستند، کاهش دهد.
ارزیابی مزایا و عوارض آتالورن (ataluren) و ترکیبات مشابه در نتایج بالینی مهم در افراد مبتلا به فیبروز کیستیک با جهشهای کلاس I (کدونهای انتهایی زودرس).
ما پایگاه ثبت کارآزماییهای گروه فیبروز کیستیک و اختلالات ژنتیکی را در کاکرین که از جستوجو در پایگاه اطلاعاتی الکترونیکی و جستوجوی دستی مجلات و کتابهای خلاصهمقالات کنفرانسها گرفته شده، جستوجو کردیم ما همچنین فهرست منابع مقالات مرتبط را جستوجو کردیم. آخرین جستوجو در پایگاه ثبت گروه: 24 اکتبر 2016.
ما پایگاههای ثبت کارآزماییهای بالینی متعلق به آژانس دارویی اروپا، موسسات ملی سلامت ایالات متحده و WHO را جستوجو کردیم. آخرین جستوجوها در پایگاههای ثبت کارآزماییهای بالینی: 28 نوامبر 2016.
کارآزماییهای کنترلشده و تصادفیسازی شده با طراحی موازی که به مقایسه آتالورن و ترکیبات مشابه (درمانهای اختصاصی برای موتاسیونهای کلاس I) با دارونما در افراد مبتلا به فیبروز کیستیک پرداختند که حداقل یک موتاسیون کلاس I داشتند. کارآزماییهای متقاطع به طور جداگانه برای بررسی اینکه آیا دادهها از نخستین بازوی درمانی میتواند به دست آید، جستوجو شدند. ما کارآزماییهایی را خارج کردیم که درمانها را برای موتاسیونهای کلاس I کدون انتهایی زودرس با دیگر درمانهای خاص موتاسیون ترکیب کرده بودند.
نویسندگان بهطور مستقل خطر سوگیری را ارزیابی و دادهها را از کارآزماییهای وارد شده استخراج کردند؛ آنها برای دادههای اضافی با نویسندگان کارآزماییها تماس گرفتند.
جستوجوهای ما 28 منبع متعلق به هشت کارآزمایی را یافت. پنج کارآزمایی حذف شدند (سه مورد متقاطع و یک مورد تصادفیسازی شده نبودند و یکی هم نتایج مربوطه را گزارش نکرده بودند)، یک کارآزمایی متقاطع در انتظار طبقهبندی بسته به تهیه دادهها و یک کارآزمایی در حال انجام است. کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده موازی وارد شده به این مرور به مدت 48 هفته در 238 شرکتکننده (طیف سنی 6 تا 53 سال) مبتلا به فیبروز کیستیک که دارای حداقل یک جهش بیربط بودند (نوعی از جهش کلاس I)، آنالورن را با دارونما مقایسه کردند.
ارزیابیهای کیفیت شواهد و خطر سوگیری برای کارآزمایی به طور کلی در حد متوسط بود. تولید تصادفی سریالی، پنهانسازی تخصیص و کورشدگی پرستل کارآزمایی به خوبی مستند شده است؛ کورشدگی شرکتکننده کمتر مشخص بود. برخی از دادههای شرکتکننده از تجزیهوتحلیل حذف شدند. این کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری برای گزارشدهی انتخابی پیامدها قرار داشت، بهویژه هنگامی که در مورد زیرگروههای post hoc از شرکتکنندگان با استفاده از آنتی بیوتیکهای استنشاقی مزمن در کارآزمایی گزارش شود.کارآزمایی توسط PTC Therapeutics Incorporated با حمایت مالی بنیاد فیبروز کیستیک، بخش توسعه محصولات اورفان سازمان غذا و دارو و موسسات ملی سلامت (NIH) حمایت شد.
این کارآزمایی هیچ اختلاف معنیداری را بین گروههای درمانی در کیفیت زندگی، ارزیابی شده توسط نمره بخش تنفسی بازبینی شده پرسشنامه فیبروز کیستیک، نیافت و هیچ پیشرفتی در مقادیر عملکرد تنفسی نیافت (میانگین تفاوت تغییرات نسبی در حجم تنفسی فشاری در یک ثانیه: 2.97% (95% فاصله اطمینان (CI): 0.58- تا 6.52). آتالورن بهطور قابل توجهی با بالاتربودن اپیزودهای نارسایی کلیوی، خطر نسبی: 17.70 (99% فاصله اطمینان (CI): 1.28 تا 244.40) همراه بود. این کارآزمایی هیچ اثر درمانی قابلتوجهی را برای آتالورن برای مرور پیامدهای ثانویه گزارش نکرد: بدتر شدن حملات ریوی، نمرات توموگرافی کامپیوتری، وزن، شاخص توده بدنی و کلراید عرق. هیچ موردی از مرگ در کارآزمایی گزارش نشد.
آنالیز post hoc زیرگروهی از شرکتکنندگانی که مصرف طولانیمدت توبرامایسین استنشاقی نداشتند (n = 146) نتایج را به نفع آتالورن (n = 72) برای تغییرات نسبی در درصد حجم تنفسی فشاری پیشبینی شده در یک ثانبه و میزان بدترشدن وضعیت ریوی نشان داد. افراد دریافتکننده توبرامایسین استنشاقی طولانیمدت به نظر میرسید با میزان کمتر حملات بدترشوند ریوی در مقایسه با افرادی که توبرامایسین استنشاقی طولانیمدت دریافت نکردند، روبهرو بودند. تداخل دارویی آتالورن پیشبینی نشده و ممکن است تفسیر نتایج آزمایش را تحت تأثیر قرار دهد.
در حال حاضر شواهد کافی برای تعیین تأثیر آتالورن به عنوان درمان برای افراد مبتلا به فیبروز کیستیک با جهشهای کلاس I وجود ندارد. کارآزماییهای آینده باید به دقت در مورد عوارض جانبی، بهویژه نارسایی کلیوی و در نظر گرفتن امکان تداخلات دارویی، مورد توجه قرار گیرد. با توجه به پتانسیل درمان برای تغییر تاریخچه طبیعی فیبروز کیستیک، باید از انجام آزمایشات متقاطع جلوگیری شود.