آنسفالوپاتی کبدی (hepatic encephalopathy) عارضه شایع سیروز است و با مرگومیر و موربیدیتی بالایی همراه است. این وضعیت اگر بالینی باشد، به نام آشکار (overt) و اگر فقط بر اساس تست روانسنجی باشد به نام مینیمال (minimal) طبقهبندی میشود. پاتوژنز دقیق این سندرم ناشناخته است، هر چند آمونیاک نقش کلیدی ایفا میکند. ال-اورنیتین ال-آسپارتات (L-ornithine L-aspartate) دارای خواص کاهش دهنده آمونیاک است و بنابراین، ممکن است برای افراد مبتلا به سیروز و آنسفالوپاتی کبدی سودمند باشد.
ارزیابی اثرات مفید و مضر ال-اورنیتین ال-آسپارتات در مقابل دارونما، عدم مداخله، یا سایر مداخلات فعال برای افراد مبتلا به سیروز و آنسفالوپاتی کبدی.
ما جستوجوهای الکترونیکی را در پایگاه ثبت کارآزماییهای کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین (Cochrane Hepato-Biliary Group)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS و Science Citation Index Expanded تا دسامبر 2017 و جستوجوهای دستی را در مجموعه مقالات کنفرانسها؛ کنترلهای کتابشناختی انجام دادیم؛ و با محققین و شرکتهای دارویی مکاتبه کردیم.
ما کارآزماییهای بالینی تصادفیسازی شده را، بدون در نظر گرفتن وضعیت انتشار، زبان، یا کورسازی انتخاب کردیم. ما شرکتکنندگان مبتلا به سیروزی را انتخاب کردیم که آنسفالوپاتی کبدی مینیمال یا آشکار داشته یا در معرض خطر پیشرفت آنسفالوپاتی کبدی قرار داشتند. ما ال-اورنیتین ال-آسپارتات را در مقابل دارونما یا عدم مداخله؛ و ال-اورنیتین ال-آسپارتات را در مقابل سایر عوامل فعال مانند دیساکاریدهای غیرقابل جذب (non‐absorbable disaccharides)، آنتیبیوتیکها، پروبیوتیکها یا آمینواسیدهای زنجیرهای منشعب شده (branched‐chain amino acids) مقایسه کردیم.
2 نویسنده مرور، که بهطور مستقل از هم کار کردند، دادههای به دست آمده را از گزارشهای منتشر شده و مکاتبه با محققان و شرکتهای داروسازی بازبینی کردند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از مورتالیتی، آنسفالوپاتی و عوارض جانبی جدی. ما متاآنالیز (Meta‐analyses) را انجام داده و نتایج را بر اساس خطر نسبی (RR) و میانگین تفاوت (MD) با 95% فاصله اطمینان (CI) ارائه کردیم. ما کنترل سوگیری(bias) را با استفاده از حوزههای گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین بررسی کردیم؛ ما خطر سوگیری انتشار (publication) و سایر اثرات کارآزماییهای کوچک را در تجزیهوتحلیلهای رگرسیون بررسی کردیم؛ تجزیهوتحلیل زیرگروه و حساسیت؛ و تجزیهوتحلیل دنبالهای کارآزمایی را انجام دادیم. ما کیفیت شواهد را با استفاده از سیستم GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) تعیین کردیم.
ما 36 کارآزمایی بالینی تصادفیسازی شده را با حداقل 2377 شرکتکننده ثبتشده شناسایی کردیم که معیارهای ورود ما را داشته و شامل 10 کارآزمایی بالینی تصادفیسازیشده منتشر نشده نیز بودند. با این حال، ما فقط قادر به دسترسی به دادههای پیامد مربوط به 29 کارآزمایی شامل 1891 شرکتکننده بودیم. پنج مورد از این کارآزماییهای انتخاب شده، پیشگیری را ارزیابی کردند، در حالیکه 31 کارآزمایی، درمان را مورد ارزیابی قرار دادند. پنج کارآزمایی مربوط به ارزیابی کلی مرگومیر در معرض خطر پایین سوگیری قرار داشتند؛ یک کارآزمایی مربوط به ارزیابی پیامدهای باقیمانده در معرض خطر پایین سوگیری قرار داشتند.
هنگامی که تمام کارآزماییها انتخاب شدند، ال-اورنیتین ال-آسپارتات در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله، اثر مثبتی بر مرگومیر داشتند (RR: 0.42؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.24 تا 0.72؛ 0% = I2؛ 19 کارآزمایی؛ 1489 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین) اما زمانی که تجزیهوتحلیلها محدود به کارآزماییهایی با خطر پایین سوگیری شد، تاثیری نداشت (RR: 0.47؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.06 تا 3.58؛ 4 کارآزمایی؛ 244 شرکتکننده). هنگامیکه تمام کارآزماییها انتخاب شدند، این دارو در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله تاثیر سودمندی بر آنسفالوپاتی کبدی داشت (RR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.59 تا 0.83؛ 22 کارآزمایی؛ 1375 شرکتکننده؛ 62% = I2؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین)، اما در یک کارآزمایی که در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشت، این تاثیر وجود نداشت (RR: 0.96؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 1.07؛ 63 شرکتکننده).
هنگامیکه تمام کارآزماییها انتخاب شدند، تجزیهوتحلیل عوارض جانبی جدی، منفعت بالقوه ال-اورنیتین ال-آسپارتات را نشان داد (RR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.59 تا 0.83؛ 22 کارآزمایی؛ 1375 شرکتکننده؛ 62% = I2؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین) اما در یک کارآزمایی مربوط به این پیامد، که در معرض خطر پایین سوگیری قرار داشت این منفعت مشاهده نشد (RR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.59 تا 0.83؛ 22 کارآزمایی؛ 1375 شرکتکننده؛ 62% = I2؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین). تجزیهوتحلیلهای دنبالهای کارآزمایی در مورد مرگومیر، آنسفالوپاتی کبدی و عوارض جانبی جدی، شواهد کافی را برای حمایت یا رد اثرات سودمند نیافتند. تجزیهوتحلیلهای زیر گروه تفاوتی را در پیامدهای حاصل از کارآزماییهای ارزیابی کننده پیشگیری یا درمان آنسفالوپاتی کبدی آشکار یا مینیمال یا کارآزماییهای ارزیابی کننده تجویز خوراکی در مقابل داخل وریدی نشان نداد. ما قادر به انجام متاآنالیز این سه کارآزمایی با 288 شرکتکننده در ارزیابی کیفیت زندگی مرتبط با سلامت نبودیم.
در مجموع، ما تفاوتی را بین ال-اورنیتین ال-آسپارتات و دارونما و عدم مداخله از نظر عوارض جانبی غیرجدی نیافتیم (RR: 1.15؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 1.77؛ 14 کارآزمایی؛ 1076 شرکتکننده؛ 40% = I2). در مقایسه با لاکتولوز (Lactulose)، ال-اورنیتین ال-آسپارتات تاثیری بر مرگومیر (RR: 0.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.11 تا 4.17؛ 4 کارآزمایی؛ 175 شرکتکننده؛ 0% = I2)؛ آنسفالوپاتی کبدی (RR: 1.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.81 تا 1.57)؛ عوارض جانبی جدی (RR: 0.69؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.22 تا 2.11)؛ یا عوارض جانبی غیرجدی (RR: 0.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.01 تا 0.18) نداشت.
در مقایسه با پروبیوتیکها، ال-اورنیتین ال-آسپارتات تاثیری بر مرگومیر (RR: 0.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.01 تا 0.18)، عوارض جانبی جدی (RR: 0.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.01 تا 0.18)، تغییرات غلظت آمونیاک خون از خط پایه (RR: 0.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.01 تا 0.18) نداشت اما تاثیر سودمند احتمالی بر آنسفالوپاتی کبدی داشت (RR: 0.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.01 تا 0.18). در نهایت، در مقایسه با ریفاکسیمین (rifaximin)، ال-اورنیتین ال-آسپارتات هیچ تاثیری بر مرگومیر (RR: 0.33؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.04 تا 3.03؛ 2 کارآزمایی؛ 105 شرکتکننده)، آنسفالوپاتی کبدی (RR: 1.06؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.57 تا 1.96)، عوارض جانبی جدی (RR: 0.32؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.01 تا 7.42)، عوارض جانبی غیرجدی (RR: 0.32؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.01 تا 7.42) نداشت.
نتایج این مرور اثر سودمند احتمالی ال-اورنیتین ال-آسپارتات را بر مرگومیر، آنسفالوپاتی کبدی و عوارض جانبی جدی در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله نشان میدهد، اما، به دلیل اینکه کیفیت شواهد بسیار پایین است، ما در مورد این یافتهها بسیار مطمئن نیستیم. در مورد اثر سودمند احتمالی ال-اورنیتین ال-آسپارتات در مقایسه با پروبیوتیکها بر آنسفالوپاتی کبدی شواهد با کیفیت بسیار پایین وجود داشت، اما در مقایسه با سایر عوامل فعال، منافع دیگری به اثبات نرسید. دسترسی اضافی به دادههای به دست آمده از کارآزماییهای تکمیل شده، اما منتشر نشده و کارآزماییهای جدید تصادفیسازی و کنترل شده با دارونما، کارآزماییهای دوسو کور بالینی مورد نیاز هستند.