لنفوم هوچکین (HL ؛Hodgkin's Lymphoma) یک سرطان سیستم لنفاوی است و بسته به مرحله تومور، گرههای لنفاوی، طحال و دیگر ارگانها را مانند کبد، ریه، استخوان یا مغز استخوان درگیر میکند. با میزانهای درمان کامل تا 90%، HL یکی از قابل درمانترین سرطانها در سراسر جهان بهشمار میآید. تقریبا 10% از افراد مبتلا به HL به درمان اولیه پاسخ نخواهند داد یا دوباره عود خواهد کرد؛ این عارضه در افراد مبتلا به مرحله پیشرفته یا بیماری وخیم شایعتر است. استاندارد مراقبت از این افراد دوز بالای شیمیدرمانی و پیوند سلولهای بنیادی اتولوگ (autologous) (ASCT) است اما فقط 55% از شرکتکنندگان در درمان با دوز بالای شیمیدرمانی و ASCT در مدت 3 سال درمانشان بدون شکست بوده و میزان بقای کلی در طی 3 سال حدود 80% است.
مهارکنندههای چکپوینت که تاثیر متقابل مرگ برنامهریزی شده - 1 (PD) گیرنده چکپوینت ایمنی و لیگاندهای آن PD-L1 و PD-L2 را هدف قرار میدهند، فعالیتهای قابلتوجهی را در طیف گستردهای از بدخیمیها نشان دادهاند. نیوولوماب (nivolumab) یک آنتیبادی منوکلونال anti‐(PD)‐1 است و در حال حاضر توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان ملانوما (melanoma)، سرطان ریه سلول غیرکوچک (non-small cell lung cancer)، سرطان سلول کلیوی (renal cell carcinoma) و از سال 2016، برای لنفوم هوچکین کلاسیک (CHL) پس از درمان با ASCT و برنتوکسیماب ودوتین (brentuximab vedotin) به تصویب رسیده است.
تعیین منافع و مضرات نیوولوماب، در بزرگسالان مبتلا به HL (بدون در نظر گرفتن مرحله بیماری).
ما از ژانویه 2000 تا می 2018 برای کارآزماییهای برنامهریزیشده آیندهنگر که به ارزیابی نیوولوماب پرداخته بودند، پایگاههای CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ خلاصه مقالات بینالمللی دارویی (International Pharmaceutical Abstract)، مجموعه مقالات کنفرانسها و شش پایگاه ثبت مطالعاتی را جستوجو کردیم.
ما کارآزماییهای برنامهریزیشده آیندهنگر را انتخاب کردیم که نیوولوماب را در بزرگسالان مبتلا به HL ارزیابی کرده بودند. ما کارآزماییهایی را که در آنها کمتر از 80 درصد از شرکتکنندگان مبتلا به HL بودند، جدا کردیم، مگر در صورتی که نویسندگان کارآزماییها، دادههای زیرگروه را برای این دسته از شرکتکنندگان در انتشار مقاله یا پس از اینکه ما با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم، فراهم کردند.
دو نویسنده مروری به طور مستقل دادهها را استخراج و خطر سوگیری (bias) بالقوه را ارزیابی کردند. ما از نرمافزار Robot Reviewer برای استخراج دادهها استفاده کردیم و نتایج را با یافتههایمان مقایسه کردیم. از آنجائیکه که ما هیچ یک از کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCTs ؛randomised controlled trails) یا غیرRCTها را شناسایی نکردیم، ما دادههای متاآنالیز انجام ندادیم.
جستوجوی ما 782 منبع مرتبط را به طور بالقوه پیدا کرد. از این تعداد، ما سه کارآزمایی را بدون یک گروه کنترل، با 283 شرکتکننده انتخاب کردیم. علاوهبرآن، ما 14 کارآزمایی در حال انجام را که به ارزیابی نیوولوماب پرداخت شناسایی کردیم، که از بین آنها دو مورد تصادفیسازیشده بودند. خطر سوگیری در سه مطالعه انتخاب شده متوسط تا بالا بود. همه شرکتکنندگان در مرحله بازگشت بودند، اغلب آنها از قبل تحتدرمان شدید قرار داشتند و حداقل دو درمان قبلی را دریافت کرده بودند، بیشتر آنها نیز تحت ASCT قرار گرفته بودند. از آنجائیکه ما هیچ RCTs را شناسایی نکردیم، ما نمیتوانیم از نرمافزار Robot Reviewer برای تعیین خطر سوگیری استفاده کنیم. این نرم افزار به درستی شناسایی کرد که یک مطالعه RCT نبوده و هیچ داده کارآزمایی را استخراج نکرد اما ویژگیهای دو مطالعه دیگر (اگرچه باز هم RCTs نبودند) را به روشی مناسب استخراج کرد.
دو مطالعه با 260 شرکتکننده، OS را ارزیابی کردند. پس از شش ماه، OS در یک مطالعه 100% بود و میانه OS (مقطع زمانی که در آن فقط 50% از شرکتکنندگان زنده ماندند) در کارآزمایی دیگری پس از یک دوره پیگیری متوسط 18 ماهه، به دست آورده نشد (دامنه میان چارکی (IQR) 15 تا 22 ماه) (اطمینان از شواهد بسیار پایین، به سبب طراحی کارآزمایی مشاهدهای، جمعیت ناهمگون بیمار از نظر پیشدرمانها و زمانهای مختلف پیگیری (کاهش تا 1 امتیاز)). در یک مطالعه، یکی از سه گروه کیفیت زندگی را گزارش کرد. مشخص نبود که آیا تأثیری بر کیفیت زندگی، به عنوان تنها یک زیرمجموعه از شرکتکنندگانی که پرسشنامه پیگیری را پر کردهاند، داشته است یا خیر (اطمینان از شواهد بسیار پایین). سه کارآزمایی (283 شرکتکننده)، بقای بدون پیشرفت (PFS) (اطمینان از شواهد بسیار پایین) را مورد ارزیابی قرار دادند. PFS شش ماه بین 60 تا 86 درصد، و میانگین PFS بین 12 تا 18 ماه متغیر بود. هر سه کارآزمایی (283 شرکتکننده) میزان پاسخ کامل را گزارش کردند، که بین 12% تا 29%، بسته به معیارهای ورود و درمانهای پیشین شرکتکنندگان (اطمینان از شواهد بسیار پایین) متغیر بود.
یک کارآزمایی (243 شرکتکننده) فقط پس از پیگیری متوسط 18 ماه (IQR: 15 تا 22 ماه) عوارض جانبی درجه 3 و 4 مرتبط با دارو (AEs) را گزارش کردند؛ که شامل خستگی (23%)، اسهال (15%)، واکنشهای تزریق (14%) و راش (12%) بودند. دو کارآزمایی دیگر (40 شرکتکننده) پس از شش ماه پیگیری، 23% تا 52% عوارض جانبی درجه 3 و 4 AEs را گزارش کردند (اطمینان از شواهد بسیار پایین). فقط یک کارآزمایی (243 شرکتکننده) AEs جدی مرتبط با دارو را گزارش داد؛ 2% از شرکتکنندگان واکنشهای تزریق و 1% پنومونیت (pneumonitis) را نشان دادند (اطمینان از شواهد بسیار پایین).
هیچ یک از مطالعات، مرگومیر مربوط به درمان را گزارش نکردند.
تا بهامروز، دادههای مربوط به OS، کیفیت زندگی، PFS، میزان پاسخ، یا AEهای کوتاهمدت و بلندمدت فقط از کارآزماییهای کنترلنشده کوچک در دسترس هستند. سه کارآزمایی شرکتکنندگانی را انتخاب کرد که از قبل تحت درمان شدید بودند، و قبلا رژیمهای BV یا ASCT را دریافت کرده بودند. برای این شرکتکنندگان، میانه OS پس از زمانهای پیگیری که حداقل 16 ماه بودند (بیش از 50% از شرکتکنندگان با امید به زندگی محدود در این مقطع زمانی زنده ماندند) به دست آورده نشد. فقط یک مطالعه کوهورت از بین سه مطالعه دیگر، فقط کیفیت زندگی را با دادههای پیگیری محدود گزارش داد، بهطوری که نتایج معنیداری به دست آورده نشد. عوارض جانبی جدی به ندرت اتفاق افتاد. در حال حاضر، دادهها آنقدر کم است که نمیتوان ادعای شفافی در مورد نیوولوماب برای افراد مبتلا به HL عودکننده یا مقاوم، به جز در مورد افرادی که از قبل تحت درمان شدید بوده، و قبلا رژیمهای BV یا ASCT را تجربه کرده بودند، مطرح کرد. هنگام تفسیر این نتایج، مهم است که در نظر داشته باشیم که RCT های مناسب باید این یافتهها را تایید کنند.
از آنجایی که 14 کارآزمایی در حال انجام برای ارزیابی نیوولوماب وجود دارد، که دو مورد از آنها RCT هستند، احتمال دارد که یک بهروزرسانی از این مطالعه مروری در آینده نزدیک منتشر شود و اینکه این بهروزرسانی نتایج متفاوتی را در مورد گزارشها در اینجا نشان خواهد داد.