وقوع جهشهای زیانآور در ژن 1 سرطان پستان (BRCA1 ؛breast cancer 1 gene) یا ژن 2 سرطان پستان (BRCA2 ؛breast cancer 2 gene) خطر پیشرفت برخی از سرطانها را، مانند سرطان پستان و سروزی درجه بالا (HGSC ؛high‐grade serous cancer) بهطور قابل توجهی افزایش میدهد. سالپنگو - اوفورکتومی دوطرفه کاهنده خطر (RRSO ؛Risk‐reducing salpingo‐oophorectomy) معمولا پس از اتمام دوره فرزندآوری به حاملین BRCA1 یا BRCA2 توصیه میشود. علیرغم مرورهای سیستماتیک و متاآنالیزهای قبلی در مورد نقش RRSO در کاهش مرگومیر و بروز سرطانهای پستان، HGSC و سایر سرطانها، RRSO همچنان یک مسأله قابل بحث است و مشخص نیست که آیا RRSO بر اساس نوع جهش صورت گرفته، از نظر اثربخشی متفاوت است یا خیر.
ارزیابی منافع و آسیبهای RRSO در زنان مبتلا به جهشهای BRCA1 یا BRCA2.
ما در پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترل شده کاکرین (CENTRAL ؛Cochrane Central Register of Controlled Trials؛ شماره 7، 2017) در کتابخانه کاکرین (The Cochrane Library)؛ MEDLINE Ovid؛ Embase Ovid و ثبت کارآزماییها؛ بدون محدودیت زبانی تا جولای 2017 به جستوجو پرداختیم. ما خلاصه مقالات جلسات علمی و سایر نشریات مرتبط را به صورت دستی جستوجو کردیم.
ما کارآزماییهای غیرتصادفیسازی شده (NRS)، مطالعات کوهورت آیندهنگر و گذشتهنگر، و سریهای موردی (case series) را انتخاب کردیم که از تعدیل آماری برای آمیختگی مورد خط پایه با استفاده از تجزیهوتحلیل چند متغیره استفاده کردند و به مقایسه RRSO در مقابل عدم استفاده از RRSO در زنان بدون سابقه قبلی یا وجود همزمان سرطان، پستان، تخمدان یا لوله فالوپ (fallopian tube)، در زنان با یا بدون هیسترکتومی (hysterectomy) و در زنان قبل از دریافت ماستکتومی کاهنده خطر (RRM ؛Risk‐Reducing Mastectomy)، با یا بعد از RRSO پرداختند.
ما دادهها را استخراج و متاآنالیز (Meta‐analyses) نسبتهای خطر (HR) را برای متغیرهای زمان عارضه و خطرات نسبی (RR) را برای پیامدهای دوتایی با 95% فاصله اطمینان (CI) انجام دادیم. برای ارزیابی سوگیری (bias) در مطالعات، ما از ابزار ارزیابی «خطر سوگیری» ROBINS‐I استفاده کردیم. ما تناقض بین مطالعات را با برآورد آماره I2 تعیین کردیم. ما برای محاسبه برآورد اثر تلفیقی از مدلهای اثرات تصادفی استفاده کردیم.
ما 10 مطالعه کوهورت را انتخاب کردیم، شامل 8087 شرکتکننده (2936 (36%) شرکتکننده در گروه جراحی و 5151 (64%) شرکتکننده در گروه کنترل) که حامل جهش BRCA1 یا BRCA2 بودند. تمام مطالعات RRSO را با یا بدون RRM در مقابل عدم استفاده از RRSO (نظارت) مقایسه کردند. قطعیت شواهد براساس ارزیابی سیستم GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) به دلیل خطر جدی سوگیری بسیار پایین بود. 9 مطالعه، از جمله 7927 زن، در متاآنالیز گنجانده شدند. میانه دوره پیگیری، از 0.5 تا 27.4 سال متغیر بود.
پیامدهای اصلی: بقای کلی با RRSO در مقایسه با عدم استفاده از RRSO طولانیتر بود (HR: 0.32؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.19 تا 0.54؛ 0.001 > P؛ 3 مطالعه؛ 2548 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین). مرگومیر سرطان HGSC (HR: 0.06؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.02 تا 0.17؛ 69% = I2؛ 0.0001 > P؛ 3 مطالعه؛ 2534 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین) و مرگومیر سرطان پستان (HR: 0.58؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.39 تا 0.88؛ 65% = I2؛ 0.009 = P؛ 7 مطالعه؛ 7198 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین) با RRSO کمتر از عدم استفاده از RRSO بود. هیچکدام از مطالعات بروز شکستگی استخوان را گزارش نکردند. تفاوتی به نفع RRSO در مقایسه با عدم استفاده از RRSO از لحاظ ریسکپذیری کیفیت زندگی در سرطان تخمدان وجود نداشت (MD: 15.40؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 8.76 تا 22.04؛ 0.00001 > P؛ 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین). هیچیک از مطالعات، عوارض جانبی را گزارش نکرد.
تجزیهوتحلیل زیرگروه برای پیامد اصلی: متاآنالیزها افزایش بقای کل را در زنان دارای RRSO در مقایسه با زنان بدون RRSO که حاملین جهش BRCA1 (HR: 0.30؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.17 تا 0.52؛ 23% = I2؛ 0.001 > P؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین) و حاملین جهش BRCA2 بودند نشان دادند (HR: 0.44؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.23 تا 0.85؛ 0% = I2؛ 0.01 = P؛ 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین). متاآنالیز کاهش مرگومیر ناشی از سرطان HGSC را در زنان دریافت کننده RRSO در مقایسه با زنان بدون RRSO که حاملین جهش BRCA1 بودند نشان داد (HR: 0.10؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.02 تا 0.41؛ 54% = I2؛ 0.001 = P؛ 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین) اما این کاهش در حاملین جهش BRCA2 به دلیل تعداد اندک مرگ سرطان HGSC در حاملین جهش BRCA2 مشخص نیست.
در مورتالیتی سرطان پستان در زنان با RRSO در مقایسه با زنان بدون RRSO که حاملین جهش BRCA1 بودند، کاهش وجود داشت (HR: 0.45؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.30 تا 0.67؛ 0% = I2؛ 0.0001 > P؛ 4 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین)، اما برای حاملین جهش BRCA2 کاهشی وجود نداشت (HR: 0.88؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.42 تا 1.87؛ 63% = I2؛ 0.75 = P؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین). 1 مطالعه تفاوتی به نفع RRSO در برابر عدم استفاده از RRSO در بهبود کیفیت زندگی از نظر خطر سرطان تخمدان در زنان حاملین جهش BRCA1 (MD: 10.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.45 تا 18.95؛ 0.01 = P؛ 98 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین) و حاملین جهش BRCA2 نشان داد (MD: 13.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.59 تا 22.41؛ 0.007 = P؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین).
دادههای حاصل از یک مطالعه تفاوتی به نفع RRSO و RRM در مقابل عدم استفاده از RRSO از نظر افزایش بقای کل نشان داد (HR: 0.14؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.02 تا 0.98؛ 0% = I2؛ 0.0001 = P؛ شواهد با قطعیت پایین) اما تفاوتی در مرگومیر سرطان پستان نشان نداد (HR: 0.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.51 تا 1.19؛ 0.25 = P؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین). برآورد خطر برای مرگومیر سرطان پستان با توجه به سن در RRSO (50 سال یا کمتر در مقابل بیش از 50 سال) محافظتشده نبود و در حاملین BRCA1 (HR: 0.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.64 تا 1.11؛ 16% = I2؛ 0.23 = P؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین) و BRCA2 (HR: 0.88؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.42 تا 1.87؛ 63% = I2؛ 0.75 = P؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین) تفاوتی وجود نداشت.
شواهد با قطعیت بسیار پایین وجود دارد که نشان میدهد RRSO ممکن است بقای کلی را افزایش داده و مرگومیر HGSC و سرطان پستان را برای حاملین BRCA1 و BRCA2 کاهش دهد. شواهد با قطعیت بسیار پایین وجود دارد که نشان میدهد RRSO مرگومیر ناشی از HGSC و سرطان پستان را در زنان مبتلا به جهشهای BRCA1 کاهش میدهد. شواهد مربوط به اثرات RRSO بر HGSC و سرطان پستان در حاملین BRCA2 به علت تعداد کم، بسیار نامطمئن بود. این نتایج با توجه به طرحهای سوالبرانگیز مطالعه، خطر پروفایلهای سوگیری و شواهد با قطعیت بسیار پایین باید با احتیاط تفسیر شوند. ما نمیتوانیم در مورد بروز شکستگی استخوان، کیفیت زندگی، یا عوارض جانبی شدید برای RRSO، یا برای اثرات RRSO بر اساس نوع و سن در جراحی کاهش خطر نتیجهگیری کنیم. انجام تحقیق بیشتری در مورد این پیامدها ضروری است تا اثرات افتراقی جهشهای BRCA1 یا BRCA2 را مورد بررسی قرار دهند.